Transcript La terapia è tollerabilità
La terapia è tollerabilità: il segreto del trattamento a lungo termine
Marco Borderi U.O. Malattie Infettive Bologna 20 Aprile 2012 1
Efficacia->Adesione >Tollerabilità
1.
Il primo requisito dell’HAART è che sia efficace 2.
Per l’efficacia è fondamentale l’adesione alla terapia 3.
Per l’adesione alla terapia è fondamentale la sua tollerabilità 2
La pressione selettiva farmacologica: un dilemma tra resistenza e tossicità
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Il farmaco come meccanismo di sostituzione aminoacidica: timidina vs. azidotimidina (AZT)
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La lotta tra farmaco e virus
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Studio SMART: rischio di eventi seri con l’interruzione della terapia
Hazard Ratio = 4.19 (95% CI: 1.69–10.4) P=0.002
Deferred episodic treatment Continuous treatment No. at Risk DC: VS: 228 249 188 209 157 178 125 144
Months
91 124 Adapted from SMART Study Group. J Infect Dis 2008;197:1133–1144.
70 104 56 79 33 57 24 43 20 35 6
Sintomatico vs. asintomatico: il problema dell’alfa-privativo
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Efficacia->Adesione >Tollerabilità
• La tollerabilità è il vero segreto del trattamento a lungo termine, perché consente il mantenimento dell’adesione, e quindi dell’efficacia • Se vogliamo un trattamento che sia efficace a lungo termine, dobbiamo inseguire la tollerabilità 8
Predizione, monitoraggio e gestione della tossicità
• Esistono strumenti per predire chi può essere a rischio di minore tollerabilità • E’ oggi possibile stimare, monitorare e gestire il fenomeno della tossicità 9
Predizione, monitoraggio e gestione della tossicità: le tre domande fondamentali
1.
Ho dei fattori di rischio per una determinata tossicità?
2.
Come posso stimare il mio rischio per una determinata tossicità?
3.
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio per una determinata tossicità?
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Linee Guida Italiane 2011: i fattori di rischio per danno d’organo
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Linee Guida Italiane 2011: il rischio di tossicità da antiretrovirali
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Lipodistrofia
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Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una lipodistrofia?
• Sesso maschile • Basso nadir dei CD4+ • Scarso recupero immunologico • Esposizione cumulativa agli antiretrovirali • La lipoatrofia si associa all’uso degli NRTI, in particolare agli analoghi timidinici • La lipoipertrofia si associa ad alto BMI, o ad incremento del BMI 14
Come posso stimare il mio rischio di lipodistrofia?
• Calcolo del BMI (18.5 - 24.9) http://webtools.multimodo.com/bmi/search.asp?id=Amici_del_Fegato • Misura della circonferenza della vita (80 cm F, 94 cm M) • Valutazione obiettiva della ridistribuzione del tessuto adiposo, possibilmente con questionari • DXA per valutare la percentuale di tessuto adiposo delle gambe • TC addome per la misurazione della quantità di grasso sottocutaneo • Ecografia guance e arti per la misurazione della quantità di grasso sottocutaneo 15
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di lipoipertrofia?
• Interventi di tipo nutrizionale per la correzione del sovrappeso • Attività fisica aerobica • Farmaci: GH, tesamorelin, metformina 16
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di lipoatrofia?
• Switch da d4T o AZT ad ABC o TDF • Valutare regimi NRTI-sparing 17
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Tossicità cardiovascolare
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Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità cardiovascolare?
• Età>50 • Sesso maschile • Familiarità (<55 se M, <65 se F) • Colesterolo totale e HDL • Pressione sanguigna • Fumo • Diabete • Lipodistrofia (soprattutto lipoipertrofia) 20
Come posso stimare il mio rischio di tossicità cardiovascolare?
• Framingham: M>50, F>40 http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/CALCULATOR.asp?usertype=prof • D:A:D: www.cphiv.dk/tools.aspx
• PROCAM: http://www.chd-taskforce.com/procam_interactive.html
• Reynolds: http://www.reynoldsriskscore.org
• SHAPE: http://www.shapesociety.org/your_levels_of_risk/ • Biomarkers: ipertrigliceridemia, markers di infiammazione (IL-6, proteina C reattiva ad alta sensibilità, VICAM), di coagulazione (D-dimero), omocisteina • Test diagnostici di danno funzionale (velocità di polso, test endoteliale flusso mediato, indice pressorio caviglia braccio) • Test diagnostici di danno strutturale (spessore medio intimale, calcio coronarico • ECG 21
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità cardiovascolare?
• Smettere di fumare • Attività aerobica: 30 min x 3 volte/settimana • Sostituzione di PI/r con NNRTI o con PI a minor impatto metabolico (ATV, DRV) o RAL • Sostituzione di d4T o AZT o ABC con TDF • Usare NVP per aumentare l’HDL • Utilizzare terapia anti-ipertensiva, anticoagulante, antidiabetica o ipolipemizzante 22
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Studio SPIRAL: variazione media percentuale RAL vs. PI/r (95% CI)
20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 hsC R P MC P-1 O PG IL -6 IL -1 0 TN F-a lp ha IC AM-1 VC AM-1 E-se le ct in P-se le ct Ad in ip on ect in In su lin D -d ime r 24
Tossicità renale
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Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità renale?
• Ipertensione • Diabete • Patologia cardiovascolare • Familiarità • Coinfezione epatitica • Utilizzo di farmaci nefrotossici • Etnia africana • Età avanzata • Pregressa infezione opportunistica • Basso nadir di CD4+ • Alti livelli di HIV-RNA 26
Come posso stimare il mio rischio di tossicità renale?
• Raccolta delle urine delle 24 ore • Stimare l’eGFR con CG, MDRD, EPI-CKD: www.nephron.org
• Esame del sangue: creatinina, fosforo • Esame delle urine: microalbuminuria, proteinuria, rapporto proteine/creatinina, microematuria 27
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità renale?
• Controllare la pressione sanguigna • Valutare uno switch se sono in terapia con TDF+ATV/r o LPV/r e il GFR si riduce costantemente o è <60 mL/min • Eseguire una ecografia renale 28
1 0 3 2 6 5 4 Studio D:A:D: rischio di eGFR<70 e sua reversione
TDF LPV/r ATV/r ATV Other PIs ABC
Exposure * Adjusted for gender, race, HIV risk group, enrolment cohort, Prior AIDS, HBV/HCV status, smoking status, hypertension, diabetes, prior CV event, baseline eGFR, age (per 10 yrs), CD4 per doubling/nadir, VL and exposure to tdf, ind, lpv/r, atv, atv/r, abc and other PI/r 29
Tossicità da ipovitaminosi D
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Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità da ipovitaminosi D?
• Colore scuro della pelle • Basso introito di vitamina D con la dieta • Mancanza di esposizione al sole • Malassorbimento intestinale • Obesità • Insufficienza renale cronica • Esposizione ad alcuni antiretrovirali 31
Come posso stimare il mio rischio di tossicità da ipovitaminosi D?
• Dosare i livelli plasmatici di vitamina D in inverno o in primavera • Esame del sangue: paratormone, calcio, fosforo, fosfatasi alcalina 32
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità da ipovitaminosi D?
• Assicurare l’apporto alimentare di calcio • Supplementazione con Dibase • Valutare uno switch se c’è ipofosfatemia in corso di terapia con TDF 33
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Tossicità ossea
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Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità ossea?
• Ipogonadismo • Familiarità per fratture • BMI <19 kg/m2 • Ipovitaminosi D • Fumo • Sedentarietà • Pregresse fratture da trauma minimo • Età avanzata • Razza bianca • Sesso femminile • Menopausa e/o amenorrea • Assunzione abitudinaria di > 3 bicchieri/die di alcol • Utilizzo di steroidi per via sistemica per > 3 mesi 36
Come posso stimare il mio rischio di tossicità ossea?
• FRAX® (>40 anni) www.shef.ac.uk/FRAX • Misurare l’altezza • Esami del sangue: vitamina D, fosfatasi alcalina, cross-laps • Rx del rachide • DXA 37
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità ossea?
• Attività fisica • Assumere calcio e vitamina D • Prevenire il dimagrimento e il malassorbimento • Non fumare • Ridurre l’introito di alcol • Valutare lo switch da TDF, specie quando usato insieme a PI/r in soggetti pluritrattati 38
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Tossicità epatica
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Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità epatica?
• Transaminasi alterate • Coinfezioni HBV/HCV/HDV • Uso di alcol • Uso di farmaci epatotossici • Epatosteatosi (NAFLD), steatosi associata a HCV (soprattutto genotipo 3), steatoepatite (NASH) • Cause non epatiche di rialzo delle transaminasi (malattia celiaca, miopatia, ipertensione portale) 41
Come posso stimare il mio rischio di tossicità epatica?
• Ecografia epatica • Esami del sangue: transaminasi, gamma-GT 42
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità epatica?
• Modificare i fattori predisponenti di NAFLD: iperglicemia, dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità addominale • Ridurre l’introito di alcool • Valutare la terapia per HCV (soprattutto genotipo 3) • Valutare lo switch da d4T, ddI, NNRTI, specie da nevirapina 43
La tollerabilità nelle nuove strategie
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Studio PROGRESS: CrCl a 96 settimane
•LPV/r + RAL
: (BL = 121.3, W96 = 120.0) Mean Change = -1.43
•LPV/r + TDF/FTC: (BL = 119.4, W96 = 112.0) Mean Change = -7.33
P= 0.035
Soto-Malave R. XV Congreso Panamericano De Infectología • Punta del Este,Uruguay 7 11 April 2011 45
Studio PROGRESS: BMD a 96 settimane
TULBPE021 - Bone mineral density (BMD) analysis in antiretroviral (ART)-naïve
Studio A4001078: CrCl a 48 settimane
-8 -10 -12 -14 0 0 -2 -4 -6 4 8 12 16 20
Study week
24 28 32 36 40 44 48
MVC + ATV/r (N=60) FTC/TDF + ATV/r (N=61)
Study A4001078. Mills A. TUAB0103 47
Studio MONET: alterazioni renali a 96 settimane
Haematuria grade 1-4: Triple therapy arm: 12 reports DRV/r arm: 4 cases
Clumeck N. J Antimicrob Chemother. 2011 Aug;66(8):1878-85 48
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Studio ATLAS: variazioni renali a 24 settimane -0.04
P=0.020
-0.06
P=0.012
-0.08
P<0.001
De Luca A. ICAR 2011. PP25
+6
P=0.097
+6
P<0.001
+4
P=0.017
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Studio ATLAS: variazioni della BMD a 48 settimane
De Luca A. ICAR 2011. PP25 51
QUAD: variazioni della BDM a 48 settimane Spine DEXA Analysis Set, n=120 2 2 0 -2 -4 -6 BL QUAD (n=54) ATV/r + FTC/TDF (n=66) -2.45% P=0.25
-3.46% 24 Week 48 0 -2 -4 -6 BL Hip QUAD (n=54) ATV/r + FTC/TDF (n=66) 24 Week Fracture events, (n) Quad (n=353) 1% (3)
DeJesus E, et al., CROI 2012; Seattle. Poster 627.
ATV/r + FTC/TDF (n=355) 2% (6) P value 0.51
-2.87% P=0.12
-3.59% 48
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Ringraziamo MSD Italia per il supporto a questa iniziativa
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