Transcript １日2回 - The Exeter Group

最新臨床情報－三大臨床試験
マイケル D. エゼコウィッツ
プラセボと比較したワルファリンによる
脳卒中のリスク軽減
事象数（n)
患者年
AFASAK: Peterson P, et al.
Lancet. 1989;1:175-179.
27
811
BAATAF Investigators.
N Engl J Med.
1990;323;1505-1511.
15
922
SPAF Investigators. Stroke.
1990;21:538-545.
23
508
SPINAF: Ezekowitz MD, et al.
N Engl J Med.
1992;327:1406-1412.
29
972
合計
106
3,691
リスク軽減（％）
100
50
ワルファリン
に優る
0
−50
−100
ワルファリン
に劣る
新しい経口抗凝固剤の特性
薬剤名
ダビガトラン
リバロキサバン
アピキサバン
ベトリキサバン
エドキサバン
阻害の対象
トロンビン
血液凝固因子
Xa
血液凝固因子
Xa
血液凝固因子
Xa
血液凝固因子
Xa
T1/2 (時間）
14 ～ 17
5～9
12
19 ～ 24
6 ～12
投与計画
1日2回
1日1回または
2回
1日2回
1日1回
1日1回
ピーク値：
トラフ値
2:1
12:1
（1日1回）
3 ～ 5:1
≈ 3:1
≈ 3:1
吸収された
薬剤の腎
排泄（％）
≈ 80
35 ～ 45
25 ～ 30
≈ 15
35
P-gp阻害剤
CYP3A4
基質 および
P-gp阻害剤
CYP3A4
基質および
P-gp阻害剤
主要なCYPｓの
基質
でない
CYP3A4
基質および
P-gp阻害剤
薬剤相互作
用の可能性
Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med. 2008;10:388-397.
Piccini JP, et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:312-320.
三大臨床試験： 試験デザインの比較
試験
臨床試験名
組み入れ基準
デザイン
期間
（中央値）
登録
被験者数
（N)
試験
施設数
TTR（平均値）
64%
CHADS2 ≥ 1
RE–LY
ROCKET AF
(VKA未使用
患者50％）
CHADS2 ≥ 2
(87% CHADS2 ≥ 3)
非盲検
2年
（≈730日）
18,113
951
ワルファリン治
療歴
あり
- 67％
ワルファリン未
治療 - 61％
偽INR
投薬589日、
追跡調査期
間の非投薬
日を含めて
707日
14,264
1,178
55%
偽INR
1.8年
18,201
1,034
62%
CHADS2 ≥ 1
ARISTOTLE
(VKA未使用
患者30％）
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
三大臨床試験： 患者のリスク要因の比較
患者年齢
（歳）の平均
値または中
央値（IQR)
平均
CHADS2
スコア
CHADS2
≤ 1*
CHADS2
=2
71.5
2.1
≈ 32
ROCKET AF
73
(65 ～ 78)
3.5
ARISTOTLE
70
(63 ～76)
2.1
臨床試験名
RE–LY
CHADS2
≥3
脳卒中／
TIAの既
往歴（％）
ワルファリ
ン未治療
患者（％）
≈ 35
≈ 33
≈ 20
≈ 50
0
13
87
≈ 55
≈ 38
34
36
30
≈ 20†
≈ 33
*RE-LY試験にはCHAD2 = 0 の患者が含まれたが、ARISTOTLE試験には含まれなかった
†全身性塞栓症を含む
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
統計的解析法： 有効性
RE–LY
• 有効性主要評価： 脳卒中または非中枢性塞栓症
– 非劣性： 治療意図による解析（ITT)
– 優越性： 治療意図による解析（ITT)
ROCKET AF
• 有効性主要評価： 脳卒中または非中枢性塞栓症
– 非劣性： 治療プロトコル順守患者対象の解析
– 優越性： 治療順守患者解析、次に治療意図による解析
ARISTOTLE
• 有効性主要評価： 脳卒中または非中枢性塞栓症
– 非劣性： 治療意図による解析（ITT)
– 優越性： 治療意図による解析（ITT)
RE–LY および ARISTOTLE 試験では、非劣勢および優越性の両方を治療の意図に基づいて検討し、 ROCKET
AF試験は、非劣性および優越性に対する最初の検定として治療順守の患者について解析した。
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
統計的解析法： 安全性
RE–LY
• 安全性主要評価： 大量出血
ROCKET AF
• 安全性主要評価： 臨床的に関連のある大量
たはそれ以下の出血
ARISTOTLE
• 安全性主要評価： 大量出血
ま
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
RE–LY
心房細動における脳卒中予防に対するダビガトランの薬効
中等度から高度の脳卒中
または全身性塞栓症のリスクがある患者の弁膜症
以外のAF（心房細動）
（少なくとも１つの高リスク要因）
ワルファリン
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0 ～ 3.0)
(n = 6,000)
ダビガトランエテキシレート
110 mg、１日2回
(n = 6,000)
ダビガトランエテキシレート
150mg、１日2回
(n = 6,000)
• 主要目標： ワルファリンに対する非劣性
• 最小限1年、最大限3年、平均2年の追跡調査
• 主要評価項目 ：脳卒中 ＋全身性塞栓症
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009;157:805-810.
RE–LY: ダビガトラン110 mg、１日２回
平均CHADS2 スコア = 2.1
ダビガロトランが優位
ワルファリンが優位
D110
W
P
—%/y—
有効性アウトカム
脳卒中＋全身性塞栓症
1.54
1.71
0.30
脳卒中
1.44
1.57
0.41
虚血性脳卒中
1.34
1.20
0.35
出血性卒中
0.12
0.38
< 0.001
心筋梗塞
0.82
0.64
0.09
全ての原因を含めた死亡率
3.75
4.13
0.13
ICH
0.23
0.74
< 0.001
大量出血
2.87
3.57
0.003
消化管大量出血
1.12
1.02
0.43
何らかの出血
14.62
18.15 < 0.001
安全性アウトカム
0
0.5
1.0
1.5
ハザード比
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
2.0
RE–LY: ダビガトラン150 mg、１日２回
平均CHADS2 スコア = 2.1
ダビガトランが優位
ワルファリンが優位
D150
W
P
—%／年—
有効性アウトカム
脳卒中／全身性塞栓症
1.11
1.71
< 0.001
脳卒中
1.01
1.57
< 0.001
虚血性脳卒中
0.92
1.20
0.03
出血性卒中
0.10
0.38
< 0.001
心筋梗塞
0.81
0.64
0.12
全ての原因を含めた死亡率
3.64
4.13
0.051
ICH
0.30
0.74
< 0.001
大量出血
3.32
3.57
0.32
消化管大量出血
1.51
1.02
< 0.001
何らかの出血
16.42
18.15
0.002
安全性アウトカム
0
0.5
1.0
1.5
ハザード比
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
2.0
RE–LY:
CHADS2スコア
用量110mg対
ワルファリン
用量150 mg対
ワルファリン
年率（％）
D 100
D 150
ワルファリン
0～1
1.06
0.65
1.05
2
1.43
0.84
1.38
3～6
2.12
1.88
2.68
CHADS2
P = 0.44
0.50
1.0
ダビガトラン 0
が優位
P = 0.82
1.50
0.50
1.00
1.50
ワルファリン ダビガトラン
ワルファリン
が優位
が優位
が優位
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
RE–LY:
CHADS2 スコア による大量出血
用量110mg対
ワルファリン
用量150 mg対
ワルファリン
年率（％）
D 100
D 150
ワルファリン
0～1
1.81
1.96
2.70
2
2.71
2.80
3.14
3～6
3.62
4.64
4.28
CHADS2
P = 0.4
0.50
1.0
ダビガトラン 0
が優位
P = 0.08
1.50
0.50
1.00
1.50
ワルファリン ダビガトラン
ワルファリン
が優位
が優位
が優位
消化管出血
• ダビガトラン150mg、1日2回
（35％ 対 24％ - ワルファリン）
– 消化不良（上腹部痛、腹痛、腹部不快感、
心窩部不快感）
– 胃炎様症状（GERD、食道炎、びらん性胃炎、
胃出血、出血性胃炎、出血性びらん性胃炎、
消化性潰瘍）
– 消化管出血はより多く見られる
RE–LY: 消化管症状に関連する中止
D
110 mg
D
150 mg
ワルファリン
未治療
用量110mg対ワル
ファリン
（未治療＋既治療）
既治療
用量150mg対ワル
ファリン（未治療
および既治療）
P
—————%—————
D／C2°から--消化管症状
2.3
2.1
0.9
0.4
< 0.001
< 0.001
消化管出血
1.0
1.3
1.0
0.8
NS
NS
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
RE–LY: 心筋梗塞
0.02
累積ハザード比
ダビガトラン150
ダビガトラン110
ワルファリン
0.01
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
4,842
4,706
4,635
2,983
3,055
2,926
1,410
1,441
1,339
追跡調査の年数
リスクがある患者数
D110
6,015
D150
6,076
W
5,896
5,885
5,941
5,896
5,748
5,799
5,757
ダビガトラン： MIおよびACSのリスク
７臨床試験による結果
ダビガトラン（n)
試験名（年号）
コントロール（n)
有害事象
有害事象
ACEv*
ACEv
無し
無し
オッズ比（95％Cl)
RE–NOVATE (2007)
13
2,296
9
1,133
0.71 (0.30 ～ 1.67)
RE–MODEL (2007)
10
1,372
4
690
1.26 (0.39 ～ 4.02)
PETRO (2007)
2
443
0
70
0.79 (0.04 ～ 16.73)
175
11,916
63
5,959
1.39 (1.04 ～ 1.86)
RE–COVER (2009)
4
1,269
2
1,264
1.99 (0.36 ～ 10.90)
RE–DEEM (2011)
32
1,458
4
313
1.72 (0.60 ～ 4.89)
RE–NOVATE II (2011)
1
1,009
1
1,002
0.99 (0.06 ～15.90)
RE-LY初回原試験（2009）
1.33 (1.03 ～ 1.71)
FEモデル
*急性冠状動脈有害事象
0.04 0.20 1.00 5.00
オッズ比（対数スケール)
Uchino K, Hernandez AV. Arch Intern Med. 2012;172:397-402.
試験デザイン
リスク要因
• CHF
少なくとも
• 高血圧
２つから３つが
• 年齢  75歳
必要*
• 糖尿病
または
• 脳卒中、TIAあるいは
全身性塞栓
心房細動
リバロキサバン
20 mg / 日
（クレアチニンクリアランスが
30～49 mL/minに対して15mg）
無作為化
二重盲検 ／
ダブルダミー
(N ≈ 14,000)
ワルファリン
INRターゲット： 2.5
（2.0～3.0を含めた）
月1回のモニタリング
標準医療ガイドラインの順守
主要評価項目： 脳卒中または非中枢性全身性塞栓症
*それまでに脳卒中、TIAまたは全身性塞栓症を経験していない患者の登録および２リスク要因
のみの患者の上限は10％
ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J. 2010;159:340-347.e1.
ROCKET AF: リバロキサバン
平均CHADS2 スコア = 3.5
リバロキサバンが優位
ワルファリンが優位
Riva
W
P
—%／年—
有効性アウトカム
脳卒中／全身性塞栓症
1.7
2.2
< 0.001*
脳卒中
1.65
1.96
0.92
虚血性脳卒中
1.34
1.42
0.581
出血性卒中
0.26
0.44
0.024
心筋梗塞
0.9
1.1
0.12
全ての原因を含めた死亡率
1.9
2.2
0.07
ICH
0.5
0.7
0.02
大量出血
3.6
3.4
0.58
消化管大量出血
3.15
2.16
< 0.001
安全性アウトカム
大量およびCRNM出血
14.9
0
0.5
1.0
1.5
14.5
2.0
ハザード比
*非劣性
Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
0.44
地域によるTTRの結果（ワルファリン）：
ROCKET AFおよびRE–LY試験
ROCKET AF
100%
90%
80%
70%
60%
70
60
50
40
n = 1,034
n = 926
北米
西欧
東欧
アジア
太平洋
n = 922
n = 316
n = 2,698
n = 706
10
n = 1,031
n = 1,552
30
20
試験における
被験者の割
RE–LY
n = 1,327
n = 2,167
範囲内 INR平均値 （％）
80
0
中南米
中南米
アジア太平洋
東欧
50%
40%
30%
20%
10%
0%
西欧
北米
ROCKET
AF
RE–LY
Califf RM.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Car
diovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM272005.pdf
脳卒中のリスク要因が ≥ １である患者の心房細動
リスク要因の組み入れ基準
 年齢 75歳以上
 脳卒中、TIAまたはSEの既往歴
 HFまたはLVEFが40％以下
 糖尿病
 高血圧
無作為化
二重盲検、
ダブルダミー
(N = 18,201)
主要な除外基準
 機械的人工弁
 重度の腎機能不全
 アスピリン＋ピエンピリジンが
必要
アピキサバン5mg、1日2回経口投与
ワルファリン
（選択された患者に2.5mg、1日2回*）
（ターゲットINR値、2～3）
INR／偽INRによって調整されたワルファリン／ワルファリンプラセボ
医療現場での検査（POCT) に基づいて決定
主要評価項目： 脳卒中または全身性塞栓症
階層テスト： 主要評価項目について非劣性、
主要評価項目について優越性、大量出血、死亡
* 以下の組み入れ基準の2つ以上を満たす患者に2.5mgを使用： 年齢80歳以上、体重60kg
以下、血清クレアチニン1.5 mg/dL以上
Lopes RD, et al. Am Heart J. 2010;159:331-339.
ARISTOTLE: アピキサバン
平均CHADS2 スコア = 2.1
アピキサバンが優位
ワルファリンが優位
D150
W
P
—%／年—
有効性アウトカム
脳卒中／全身性塞栓症
1.27
1.60
0.01
脳卒中
1.19
1.51
0.01
虚血性脳卒中
0.97
1.05
0.42
出血性卒中
0.24
0.47
< 0.001
心筋梗塞
0.53
0.61
0.37
全ての原因を含めた死亡率
3.52
3.94
0.047
ICH
0.33
0.80
< 0.001
大量出血
2.13
3.09
< 0.001
消化管大量出血
0.76
0.86
0.37
何らかの出血
18.1
25.8
< 0.001
安全性アウトカム
0
0.5
1.0
ハザード比
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
1.5
2.0
ワルファリンに比較した
新しい抗血栓療法：
脳卒中または全身性塞栓症
ダビガトラン150mg、1日2回
ダビガトラン110 mg、1日2回
リバロキサバン20mg＊毎日
アピキサバン5mg† 1日2回
0.5
1
2
＊クレアチニンクレアランスが30～49 mL/min の患者に15mgを使用
† 以下の組み入れ基準の2つ以上を満たす患者に2.5mgを使用：
年齢 80歳以上、体重 60kg以下、血清クレアチニン 1.5 mg/ｄL以上
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
ワルファリンに比較した
新しい抗血栓療法： 出血性卒中
ダビガトラン150mg、1日2回
ダビガトラン110 mg、1日2回
リバロキサバン20mg＊毎日
アピキサバン5mg† 1日2回
0.5
1
2
＊クレアチニンクレアランスが30～49 mL/minの患者に15mgを使用
† 以下の組み入れ基準の2つ以上を満たす患者に2.5mgを使用：
年齢 80歳以上、体重 60kg以下、血清クレアチニン 1.5 mg/ｄL以上
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
ワルファリンに比較した
新しい抗血栓療法： 大量出血
ダビガトラン150mg、1日2回
ダビガトラン110 mg、1日2回
リバロキサバン20mg＊毎日
アピキサバン5mg† 1日2回
0.5
1
＊クレアチニンクレアランスが30～49 mL/minの患者に15mgを使用
† 以下の組み入れ基準の2つ以上を満たす患者に2.5mgを使用：
年齢 80歳以上、体重 60kg以下、血清クレアチニン 1.5 mg/ｄL以上
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2
ワルファリンとの比較によるダビガトラン、
リバロキサバンおよびアピキサバンの薬効
RE–LY
ROCKET AF
ARISTOTLE
ダビガトラン
110mg
1日2回
ダビガトラン
150 mg
1日2回
リバロキサバン
20mg
1日1回
アピキサバン
5mg
1日2回
全ての脳卒中および全身性塞栓症の減少
（優越性まは非劣性）
X
X
X
X
大量出血の減少
X
頭蓋内出血の減少
X
X
X
虚血性脳卒中の減少
X
致死的出血の減少
X
MIの増加
±
全ての原因を含む死亡率の減少
X
X
X
X
心臓血管系死亡率の減少
消化管出血の減少
X
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
ACCP 第9版ガイドライン：
心房細動に対する抗血栓療法
グレゴリー Ｙ H リップ
心房細動に対する抗血栓療法 抗血栓療法および血栓症の予防: 米国胸部
専門医学会編： 実証に基づく臨床実践ガイドライン・第9版（2012）
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
AF患者における抗血栓療法のためのACCPガイドライン 2012 (I)
患者の特徴
推奨される抗血栓療法
低リスク
(すなわち CHADS2 = 0)
なし＊（抗血栓療法よりはむしろ）
中リスク
(すなわち CHADS2 = 1)
経口抗凝固剤投与*
（治療無し、ASA、または
ASA + クロピドグレルよりはむしろ）
高リスク
(すなわち CHADS2 ≥ 2)
経口抗凝固剤投与
（治療無し、ASA、または
ASA + クロピドグレルよりはむしろ）
脳卒中／TIAの既往歴
経口抗凝固剤投与
（治療無し、ASA、または
ASA + クロピドグレルよりはむしろ）
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
•
治療の選択に影響
を及ぼすその他の
要因は、65~74
歳の年齢、女性お
よび脈管系疾患を
含めた出血および
その他の脳卒中の
リスク要因です。
複数の非CHADS2
リスク要因があれ
ば、OAC療法の方
が良好な場合があ
ります。
AF患者における抗血栓療法のためのACCPガイドライン(2012)
ダビガトランの推奨
 以下の患者に対してダビガトラン150mg、1日2回投与は、用量
調整されたVKA療法(ターゲットＩＮＲは2.0～3.0）よりも望まし
い：
 脳卒中について高リスクまたは中リスクの患者 （例えば、CHADS2 ≥ 1）
 心原性脳塞栓症の二次的予防
 グレード2B
備考： ダビガトランは主として腎臓から排泄されます。 重度の腎不全患者（推定クレア
チニンクリアランスが ＜30 mL/min） については臨床試験データが無く、禁忌とされ
ています。 臨床医はダビガトランには解毒剤がないことを知っておくべきです。
 ダビガトランは、選択による心臓除細動の措置を受ける患者に
おいての用量調整VKAまたはLMWHの代替薬です。
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AF患者における抗血栓療法のためのACCPガイドライン2012（II)
患者の特徴
推奨される抗血栓療法
心房粗動
AFと同じリスクに基づく推薦事項
僧帽弁狭窄
経口抗凝固剤投与
（治療無し、ASA、または
ASA + クロピドグレルよりはむしろ）
 用量調整ＶＫＡ
（ターゲットINR、2.0～3.0）
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
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AFに対する心臓除細動を受ける患者のための抗血栓療法のACCP
ガイドライン 2012
患者の特徴
推奨される抗血栓療法
> 48時間の、または
選択による心臓除細動を
受けている期間不明のAF
心臓除細動前に先立つ ≥3週間の抗凝固療法 （用量調整VKA、*LMWH、または
ダビガトラン）
あるいは 簡略化抗凝固療法
 成功裏の心臓除細動後 ≥4週間の抗凝固療法
選択的心臓除細動を受ける
≤48時間の期間が分かって
いるAF
IV、UFHまたはLMWHによる緊急の抗凝固措置、そして抗凝固剤療法（用量調整
VKA、* LMWHまたはダビガトラン）
 成功裏の心臓除細動後 ≥4週間
血行力学的に不安定なAFの
ための救急心臓除細動
できるだけ早い非経口抗凝固療法、そして抗凝固剤療法（用量調整VKA、*
LMWHまたはダビガトラン）
 成功裏の心臓除細動後 ≥4週間
心房粗動の心臓除細動
AFに対する心臓除細動を受ける患者に関して

長期の抗血栓療法は、AFに対するリスクに基づく推薦事項に従うべきです
＊ターゲットINR、2.0～3.0
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ACSまたはCADを伴うAF患者に対するACCP-第9版(2012)の 推
奨事項


病状
ガイドラン推奨事項
AF＋安定したCAD
（過去1年以内にACSまたは血管再
生が無い）
 VKA+ASAの併用よりはVKAのみ（患者が経口抗凝固剤を選択
する場合）（グレード2C)
CHADS2 ≥ 2
＋BMSまたはDES
 BMS後の最初の1ヶ月間、またはDES後の最初の3～6ヶ月間は
抗血小板二剤療法よりも3剤療法
(グレード2C）
 最初の三剤療法の期間後は、VKA単独よりはVKA＋単一の抗血
小板剤による治療（グレード2C)
 治療12ヶ月で、安定したCADを伴うAFの患者に関しては抗血栓療法
が奨められる
CHADS2 = 0 / 1
＋BMSまたはDES
 ステント留置後の最初の12ヶ月間は、三剤療法よりは抗血小板剤
二剤療法（グレード2C)
 治療12ヶ月で、安定したCADを伴うAFの患者に関しては抗血栓療法
が奨められる
経口抗凝固剤が望ましいとして、ガイドラインは用量調整VKAよりはダビガトラン150mg、1日2回投与を推
奨
三剤療法＝VKA＋ASA＋クロビドグレル、抗血小板薬二剤療法＝ASA＋クロビドグレル
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
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ACSまたはCADを伴うAF患者に対するACCP-第9版(2012)の推
奨事項
病状
CHADS2 ≥ 1 = ACS
(ステント留置なし）
CHADS2 = 0
(ステント留置なし）


ガイドラン推奨事項
 ACS後の最初の12ヶ月間は抗血小板薬二剤療法よりも
VKA＋単一の抗血小板剤による治療（グレード2C)
 治療12ヶ月で、安定したCADを伴うAF患者に関しては
抗血栓療法が奨められる
 ACS後の最初の12ヶ月間は、VKA＋単一の抗血小板剤に
よる治療あるいはは三剤療法よりも抗血小板薬二剤療法
（グレード2C)
 治療12ヶ月で、安定したCADを伴うAFの患者に関しては
抗血栓療法が奨められる
経口抗凝固剤が望ましいとして、ガイドラインは用量調整VKAよりはダビガトラン150mg、1日2回投与を
推奨
三剤療法＝VKA＋ASA＋クロビドグレル、抗血小板薬二剤療法＝ASA＋クロビドグレル
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
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2.1.6 VKA剤と新しい経口抗凝固剤との比較
「本ガイドラインの委員会
はAFの治療のための使
用が規制当局から［既に］
承認された薬剤（すなわ
ち、ダビガトラン）に関して
のみ推薦事項を定めまし
た‐‐‐。」
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
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34
新規の経口抗凝固剤
薬理学的作用とその反転
リチャード C. ベッカー
経口抗凝固剤：
薬理学的作用とその反転
 薬物動態学／薬力学
 血液凝固測定指標への影響
 抗凝固作用の反転
未分画ヘパリン： 抗トロンビン依存性の
1：1比によるFXaおよびIIaの阻害
非経口
1930年代
VKA剤：
複数の凝固因子の合成に間接的に影響
経口
1940年代
LMWH: 抗トロンビン依存性FXa阻害＞FIIaの阻害
（2：1～4：1）
非経口
非経口
直接的FIIa阻害剤
非経口
1990年代
間接的FXa阻害剤
経口
2000年代
間接的FXa阻害剤
2008年
経口
間接的FXa阻
害剤
Perzborn E. Nature Rev Drug Dis. 2011;10:61-75.
1980年代
抗凝固剤は血栓形成部位に近接する凝血原（プロコアグ
ラント）の基質量を減少させる
Mann KG. Circulation. 2011;124:225-235.
抗凝固剤開発のドラッグターゲット
経口直接的
非経口間接的
TF/VIIa
X
IX
VIIIa
アピキサバン
リバロキサバン
エドキサバン
IXa
フォンダパリヌクス
AT
Va
Xa
II
ダビガトラン
AT
LMWH
AT
UFH
IIa
フィブリノーゲン
フィブリン
Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost. 2005;3:1843-1853.
ダビガトランエテキシレート






トロンビンの競合的阻害剤
プロドラッグであるダビガトランエテキシレートは
活性型のダビガトランに変換される
経口投与により活性型
 血漿濃度は投与後2時間でピークとなる；生物学的利用能 3.5～
6.5％
T½: 14～17時間
薬物間相互作用はほとんど無い、また
主要なアウトカムの測定値に影響しない
 P-糖タンパク質阻害剤（例えば、キニジン[併用禁忌]、
アミ
オダロン、ベラパミル、クラリスロマイシン）は
全身曝露量
を増加させる
 P-糖タンパク質誘導物質（例えば、リファンピン）は
全身曝
露量を減少させる
主として腎臓から排泄される (80％)
Stangier J, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45:555-563.
Liesenfeld KH, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006;62:527-537.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:292-303.
200 –
150 –
100 –
–4
–3
–2
50 –
–1
0–
|
|
|
|
|
|
|
0
4
8
12
16
20
24
時間（h）
van Ryn J, et al. Thromb Haemost. 2010:103:1116-1127.
20 –
16 –
12 –
8–
4–
0–
TT比
TT比
ダビガトラン
ECT比
aPTT比
INR
INRおよびaPTT、ECT (比）
タビガトラン濃度（ng/mL)
ダビガトランの血漿濃度と血液凝固の測定指標
凝固因子Xaの阻害剤： 性状
ﾘﾊﾞﾛｷｻﾊﾞﾝ
ｱﾋﾟｷｻﾊﾞﾝ
ｴﾄﾞｷｻﾊﾞﾝ
ﾍﾞﾄﾘｷｻﾊﾞﾝ
生物学的
利用能
> 80%
> 50%
> 80%
≈ 35%
作用発現時間
(h)
2～4
≈3
1～2
1～3
半減期 ( h )
5 ～ 13
9 ～ 14
8 ～ 10
≈ 20
代謝
1/3用量 腎臓;
2/3用量 肝臓
( CYP 450 )
複数経路
( 25% 腎臓 )
複数経路
(大部分腎臓 )
胆汁を介して
( ≈ 5% 腎臓 )
薬物間
相互作用
の可能性
低い～中程度
低い
低い～中程度
低い
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1000
r = 0.967
b = 0.013
P ≤ 0.0001
抗Xa アピキサバン(ng/mL)
抗Xa LMWH (IU/mL)
アピキサバン： 薬物動態学／薬力学
900
800
700
600
500
400
300
r = 0.967
b = 0.812
P ≤ 0.0001
200
100
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001000
0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001000
アピキサバン血漿濃度（ng/mL)
Becker RC, et al. Thromb Thrombolysis. 2011:32:183-187.
リバロキサバン 凝血の測定指標
平均値 (±SD)： 全検査室
検査室 A Pathrombin® SL
40
aPTT (s)
*
30
検査室 B
検査室 C
STA ® APPT
Pathrombin ® SL
検査室 D
アクチン
検査室 E
アクチン
検査室 F アクチンFS
検査室 G アクチンFS
20
10
* 統計的に有意な差
（摂取前 対 摂取後、P < 0.05)
0
摂取前
リバロキサバン摂取後2～3時間
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012:129:492-498.
検査室 H
HemosiL™, APPT SP
検査室 I
アクチンFS
リバロキサバン 凝血の測定指標
平均値 (± SD)： 全検査室
120
検査室 A
プロトロンビン時間（%)
100
イノビン®
検査室 B イノビン ®
検査室 C イノビン ®
80
*
検査室 D イノビン ®
60
検査室 E イノビン ®
40
検査室 F イノビン ®
検査室 G イノビン ®
検査室 H リコンビプラスチン ®
20
* 統計的に有意な差
（摂取前 対 摂取後、P < 0.05)
0
摂取前
リバロキサバン摂取後2～3時間
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012:129:492-498.
検査室 I
イノビン ®
経口凝固剤の薬理作用の反転
 必要条件：
 ｢遊離型｣薬剤の低い血漿濃度
 凝固因子の基質（濃度／活性）が薬剤の
阻害能を超える
 薬剤の短い半減期
 トロンビン生成能
凝固因子補充製剤
 新鮮凍結血漿製剤 (FFP)
 濃縮プロトロンビン
複合体製剤 (PCC)
 濃縮活性化プロトロンビン複合体製剤
 組み換え型凝固因子ファクターVIIa製剤
ワルファリン治療に伴う
凝血障害の反転に利用できる
濃縮プロトロンビン複合体製剤
凝固因子の含有量
製剤（メーカー）
II
VII
IX
X
≤ 150
≤ 35
100
≤100
24 – 38
<5
24 – 38
24 – 38
ベリプレックス（CSL ベーリング）、IU/mL
20 – 48
10 – 25
20 – 31
22 – 60
Octaplex (Octapharma)、IU/mL
14 – 38
9 – 24
25
18 – 30
Cofact (Sanquin)、IU/mL
14 – 35
7 – 20
25
14 – 35
Prothromplex T(バクスター）、IU/mL
30
25
30
30
PPPSB–HT, IU/mL
20
20
20
20
30
—
30
130
米国内で入手可能： 3凝固因子（II、IX、X) 製剤
Profilnine SD(Grifols);U/100 FIX U
Bebulin VH(バクスター）、IU/mL
米国外で入手可能： 4凝固因子（II、VII、IX、X) 製剤
米国外で入手可能： 3凝固因子 （II、IX、X) 製剤
Prothromplex T (バクスター）、IU/mL
ダビガトラン治療による出血性合併症の管理
ダビガトラン治療により出血がある患者
軽度の
出血
• 次回用量を遅らせる、
または治療を
中止して
適切に対応
中等度～重度の
出血
• 対症療法
• 外科的治療
• 体液交換および
血行力学的サポート
• 血液製剤輸血
• 活性炭経口投与＊
（ダビガトラン摂取後
＜2時間であれば）
• 血液透析
van Ryn J, et al. Thromb Haem. 2010:103:1116-1127.
致死的な
出血
• rVIIaまたはPCC＊
を考慮
• 活性炭ろ過
* 限られた非臨床データ
に基づく推薦事項；
ボランティアまたは患者
における使用経験はない
最新の抗凝固剤の薬理作用の反転
リバロキサバン
20mg
1日2回
（n=6）
リバロキサバン
20mg
1日2回
（n=6）
PCCまたは
プラセボ
PCCまたは
プラセボ
ダビガトラン
150 mg
1日2回
（n=6）
ダビガトラン
150 mg
1日2回
（n=6）
2.5日
休薬期間
（11日）
Eerenberg ES, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
2.5日
PCCによるダビガトラン薬理作用の逆転
> 120
100
100
秒
80
60
50
40
20
トロンビン時間
aPTT
0
ダビガトラン
150mg1日2回
2.5日間
150
0
ダビガトラン
150mg1日2回
2.5日間
PCCまたは
プラセボ
点滴
PCCまたは
プラセボ
点滴
時間
エカリン凝血時間
プラセボ
秒
100
PCC
50
0
ダビガトラン
150mg1日2回
2.5日間
時間
PCCまたは
プラセボ
点滴
Eerenberg E, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
濃縮プロトロンビン複合体製剤によるリバ
ロキサバン薬理作用の反転
プラセボ
濃縮プロトロンビン複合体製剤
内因性トロンビンの潜在能
18
200
16
150
パーセント
秒
プロトロンビン時間
14
12
100
50
0
10
時間
時間
リバロキサバン PCCまたは
20 mg プラセボ点滴
1日2回
2.5日間
リバロキサバン PCCまたは
20 mg プラセボ点滴
1日2回
2.5日間
Eerenberg E, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
VKAの治療を受けた患者における
凝固因子補充療法によるPT/INRの変化
PT (秒)
FII (%)
INR
FVII (%)
抗トロンビン (%)
ベースライン
32.4 ｱ 4.6
3.0 ｱ 0.5
31.0 ｱ 10.5
32.8 ｱ 16.4
96.0 ｱ 14.7
+3凝固因子
PCC0.3U/mL
21.4 ｱ 1.3*
1.8 ｱ 0.2*
67.0 ｱ 12.4*
36.3 ｱ 17.5
100.2 ｱ 17.0
+4凝固因子
PCC0.3U/mL
19.2 ｱ 2.1*
1.6 ｱ 0.2*
45.0 ｱ 23.6
94.3 ｱ 13.0
+FFP 20%
20.6 ｱ 1.3*
1.7 ｱ 0.1*
49.5 ｱ 15.8
98.3 ｱ 12.7
61.5 ｱ 11.5*
48.2 ｱ 9.4
*ベースライン値に対してP＜0.05
Ogawa S, et al. Thromb Haemost. 2011;106:1215-1223.
トロンビンのピーク濃度（ｎM)
トロンビン生成に対する
PCCおよびFFPの影響
350
300
250
血漿ワルファリン
200
+FFP 20%
+3-f PCC 0.3 U/mL
150
+4-f PCC 0.3 U/mL
100
50
0
0
10
20
ラグタイム（分）
Ogawa S, et al. Thromb Haemost. 2011;106:1215-1223.
30
40
経口抗凝固剤の薬理作用の反転： 有害性の
可能性




循環血液量過多症（FFP)
急性肺損傷(FFP)
ヘパリン（ある種のPCC）
血栓症（PCC、APCC)
 動脈性
 静脈性
濃縮プロトロンビン複合体製剤による合
併症
発症率（95% CI）
TE事象
1.4% (0.8 ～ 2.1)
全ての原因を含む死亡
10.6% (5.9 ～16.6)
出血に対して治療を受けた患者のTE事象
1.9%
救急手術または侵襲性治療の前に治療を受けた
患者におけるTE事象
0.8% (0.1 ～ 2.0)
4凝固因子PCCで治療を受けた患者におけるTE事象
1.8% (1.0 ～ 3.0)
3凝固因子PCCで治療を受けた患者におけるTE事象
0.7% (0.0 ～ 2.4)
高質の臨床試験におけるTE事象
2.3% (0.5 ～ 5.4)
PCC投与後のウィルス伝播
1.9% (0.3 ～ 4.9)
メタ解析におけるN=27の試験
Dentali F, et al. Thromb Haemost. 2011;106:429-438.
(1.0 ～3.1)
経口抗凝固剤：
薬理学的作用とその反転
 薬物動態学／薬力学
 血液凝固への影響
 抗凝固作用の反転
慢性腎疾患があるAF患者における脳卒中
の予防：
ワルファリンそれとも---？
ジョン・C・アイケルブーム
質問
1.
「慢性腎疾患」とは何か、そして何故それがAFにおけ
る脳卒中予防に重要なのか？
2.
CKDがあるAF患者の脳卒中予防のためのワルファ
リンおよび新しいOAC製剤の有効性と安全性は？
3.
ガイドラインは何を推奨するか？
CKDの定義と重要性

≥ 3ヶ月間の腎臓の損傷または
機能減退

成人の10％に影響を及ぼす

脳卒中および出血のリスク増加
を伴う

30％のAF患者には中等度または重度のCKDまたは
ESRDがある

重度のCKDまたはESRDがある患者は臨床試験から
除外
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Grand’Maison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:291-305.
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
腎機能不全の分類
GFRステージ
説明
GFR (mL/min)*
1
正常または上昇
≥ 90
2
軽度
60 – 89
3
中等度
30 – 59
4
重度
15 – 29
5
ESRD
＜15（または透析）
* または推定クレアチニンクリアランス
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
CKDの重要性： 数値

中等度または重度（ステージ3／4）



AFの有病率が15％
一般集団に比較して脳卒中のリスクが1.4倍↑
終末期腎疾患（ステージ5）

AFの有病率が20％
 一般集団に比較して脳卒中のリスクが5～10倍↑
 AF患者の4～5％にステージ5の疾患が認められる
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Grand’Maison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:291-305.
ESRDにおけるAFの有病率
無作為抽出による透析患者（N=17,513）
透析結果と診療パターンに関する国際研究調査
30
1996～1997年の米国一般集団
25
22
20
有病率
20
18
15
13
12
9
10
6
5
27
4
< 55 歳
55～64 歳
65～74 歳
≥ 75 歳
7
5
3
0
北米（米国／カナダ）
日本
欧州 ／
豪・ニュージーランド
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010;77:1098-1106.
中等度のCKD（ステージ3）がある心房細動の患
者における脳卒中および出血
ステージ3のCKDがあるアスピリン治療を受けた患者
AVERROES試験
パーセント／年
パーセント／年
12 –
11 – 脳卒中またはSE
10 –
9–
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
|
|
|
|
|
|
|
35.1 45.3 55.2 64.8 74.9 84.6 96.5
30 – 39
50 – 59
70 – 79
≥ 90
40 – 49
60 – 69
80 – 89
eGFR (mL/min)
10 –
9 – 大量出血
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
|
|
|
|
39.0
53.2
67.4
86.4
30 – 34
45 – 59
60 – 74
≥ 75
eGFR (mL/min)
Hart RG, et al. Presented at AHA Scientific Sessions, 2011.
中等度のCKD（ステージ3）があるAF患者に
おける脳卒中および出血
ステージ3のCKDがあるアスピリン治療を受けた患者対推定GFR値≥ 60 mL/minの患者
AVERROES試験
アウトカム
eGFR ≥ 60
mL/min
ステージ3CKD
HR (95%CI)
——%/年——
脳卒中／SE
2.8
5.6
2.0 (1.4～2.9)
大量出血
0.8
2.2
2.6 (1.4～4.9)
全ての原因を含む
死亡率
3.3
7.1
2.2 (1.6～3.0)
Hart RG, et al. Presented at AHA Scientific Sessions, 2011.
CKDの患者における脳卒中および出血の
リスク増加の機序

高血圧および心臓疾患を伴うCKD

尿毒症は正常な止血を妨害する

出血が予想される共存症を
伴うCKD

腎臓から排泄された抗凝固剤の蓄積 --- ワルファリン
にはみられない（CKDにおいてのワルファリンの有利性
？）
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
質問
1.
「慢性腎疾患」とは何か、そしてそれがAFにおける
脳卒中予防になぜ重要なのか？
2.
CKDがあるAF患者の脳卒中予防のためのワルファ
リンおよび新しいOAC製剤の有効性と安全性は？
3.
ガイドラインは何を推奨するか？
CKDがあるAF患者に対する抗凝固剤治療
論争

ワルファリン用量

INRコントロールの質

非抗凝固作用に対する抗凝固作用の有効性と安全性

ワルファリンと比較した新しい経口抗凝固剤の有効性と
安全性
‐‐‐中等度の（ステージ3）CKD（臨床試験データが入手可
能）および重度／終末期（ステージ4／5）の腎臓疾患
（無作為化のデータなし）
腎機能不全の患者にはワルファリン用量の
減量が必要
ワルファリン用量
（mg／日）
7
6
5
4
P = 0.02
3
> 60 mL/min
2
30～ 59 mL/min
1
< 30 mL/min
0
P < 0.001
wt
CY
P2
wt
vC
vC
CY
YP
YP
P2
2C
2C
C9
C9
9/
9/
wt
vV
/w
/v
VK
VK
KO
tVK
OR
OR
RC
OR
C1
C1
1
C1
Limdi NA, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-921.
ワルファリン治療を受けたESRD（ステージ5）が
あるAFの患者におけるTTR

中等度のCKD（ステージ3）


ROCKET AF試験（CrClが30～49 mL/min） TTR 58%
ESRD（ステージ5）


限定的な、低質のデータ
TTR < 50%?
Hart RG, et al. Nat Rev Nephrol. In preparation.
中等度のCKD（ステージ3）の患者における
脳卒中予防のためのOAC
HR (95% CI)
RR (95% CI)
ワルファリンINR 2-3
0.24 (0.10 ～0.38)
アピキサバン5/2.5mg 1日2回
0.32 (0.18 ～0.55)
0.25
0.50
0.75
抗凝固剤が優位
1.00
1.25
アスピリンが優位
Hart RG, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2599-2604.
Hart RG, et al. Presented at AHA Scientific Sessions, 2011.
中等度のCKD（ステージ3）がある患者における
新しいOAC製剤とワルファリンの比較
脳卒中または全身性塞栓症
HR (95% CI)
RR (95% CI)
ダビガトラン110mg １日２回
0.77 (0.51 – 1.18)
ダビガトラン150 mg １日２回
0.55 (0.40 – 0.81)
リバロキサバン15mg 1日1回
0.86 (0.63 – 1.17)
アピキサバン5/2.5mg 1日2回
0.79 (0.57 – 1.20)
0.50
0.75
新製剤が優位
1.00
1.25
1.50
ワルファリンが優位
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Fox KA, et al. Eur Heart J. 2011;32:2387-2394.
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
中等度のCKD（ステージ3）がある患者における
新しいOAC製剤
ダビガトラン110mg
対ワルファリン
ダビガトラン150 mg
対ワルファリン
率（％／年）
D110
D150
W
CrCl* 30 – 51
4.39
3.44
5.56
CrCl 50 – 11
1.85
2.17
3.20
CrCl > 80
1.13
1.49
2.06
CrCl 30 – 51
5.36
5.39
5.03
CrCl 50 – 11
3.64
4.09
3.76
CrCl > 80
2.98
5.04
2.90
Pinter
Pinter
0.5
0.88
0.09
0.4
年齢＜75歳
年齢≥75歳
0.50 1.00 1.50
* クレアチニンクリアランス
（mL/min)
ダビガトラン
が優位
ワルファリン
が優位
0.50 1.00 1.50
ダビガトラン
が優位
ワルファリン
が優位
ESRDにおけるアスピリン、クロピドグレル
およびワルファリン
5年間追跡調査した41,425人の透析患者
1.00
生存率
なし（n=24,740)
0.9
アスピリン（n=9,332)
0.8
クロピドグレル（n=1,624)
ワルファリン（n=2,369)
0.7
0.6
0.5
0.4
P < 0.0001
0.3
0
1
2
3
4
5
6
7
年
Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:872-881.
ESRDがあるAF患者におけるワルファリン治療
脳卒中なし
1,671人の透析を受けるAF患者、平均1.6年の追跡調査
1.00
0.98
0.96
0.94
0.92
0.90
0.88
0.86
0.84
0.82
0.80
0.78
0.76
0.74
P < 0.0001
治療なし（n=480)
クロピドグレル
アスピリン（n=347)
ワルファリン（n=508)
0
1
2
3
4
5
年
Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2223-2233.
AFを発症するESRDの患者におけるワルファリン治療
脳卒中についてのHR(95% CI)
登録時にAFがみられた透析患者（N=3,245)
透析結果と診療パターンに関する国際研究調査
4.00
2.17
(1.04 – 4.53)
2.00
1.29
(0.45 – 3.68)
1.35
(0.69 – 2.63)
1.00
0.75
0.50
≤ 65歳
66～75歳
＞75歳
0.25
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010;77:1098-1106.
質問
1.
「慢性腎疾患」とは何か、そしてそれがAFにおける脳
卒中予防になぜ重要であるのか？
2.
CKDがあるAF患者の脳卒中予防のためのワルファ
リンおよび新しいOAC製剤の有効性と安全性は？
3.
ガイドラインは何を推奨するか？
心房細動における脳卒中予防の
抗血栓療法ガイドライン

ACCP 2012年


「‐‐‐用量調整したVKA治療よりも、ダビガトラン150mg、
1日2回を推奨します‐‐‐」
CCS 2012年

「‐‐‐ほとんどの患者は、ワルファリンよりもダビガトラン、
リバロキサバンまたはアピキサバンの治療を受けるべきだと
提言します‐‐‐」
You JJ, et al. I. 2012;141:e531S-575S.
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
CKDがあるAF患者における脳卒中の予防
カナダ心臓血管学会・心房細動治療のガイドライン
2012年・要点を絞った最新情報
推定GFRとの関連による
慢性腎疾患がある患者の
抗血栓療法ガイド：
a) eGFR 30 > mL/min: このような患者は、
CHADS2スコアにより、腎機能が正常な患者に
対する詳細な 推薦事項に従って抗血栓療法を
受けることを推奨する
強く推薦される；
高質な証拠に基づく
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
CKDがあるAF患者における脳卒中の予防
カナダ心臓血管学会・心房細動治療のガイドライン
2012年・要点を絞った最新情報
b) eGFRが15～30mL/minで透析を受けていない
患者： これらの患者はCHADS2スコアにより正常な
腎機能の患者と同じ抗血栓療法を受けることを提言
します。 これらの患者に望ましい治療薬はワルファリ
ンです・
弱い推薦事項；
低質な証拠に基づく
c) eGFR ＜ 15 mL/minで透析を受けない患者：
これらの患者は心房細動における脳卒中の予防の
治療にOACまたはASAを日常的に使用しないことを
提言します。
弱い推薦事項；OAC
： 中等度の質の証
拠に基づく；ASA: 低
質な証拠に基づく
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
ESRDがあるAF患者における脳卒中予防のガイ
ドライン

米国腎疾患治療のガイドライン（KDOQI)・2005年


出血のリスク増加のために注意深くモニタリングを
実施しながらの抗凝固剤治療
国際腎臓病ガイドライン（KDIGO)。2011年

抗凝固剤治療は一次的予防法としては推奨せず、
適応は 二次的予防（脳卒中の既往歴）
KDOQI Clinical Practice Guidelines. Am J Kidney Dis. 2005;45:S1-S153.
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
要約

AFの患者はCKDの有病率が高い

CKDがあるAF患者は脳卒中および出血のリスクが
高い

ワルファリンおよび新しいOACは両方とも中等度の
CKD患者に有効であり、新しいOACの方が望ましい

重度のCKD／ESRDの患者に対して抗凝固剤は
まだ綿密に試験されていなく、ワルファリンの方が
望ましい（米国： ダビガトラン75 mg、１日2回）

ガイドラインはESRDがあるAF患者に対する脳卒中の
一次的予防法としてOAC製剤を推薦しない