Transcript overlevings analyse

Toepassingen van de
overlevingsanalyse (survival analysis)
in (klinisch) medisch onderzoek
C
u
m
u
la
tiveP
ro
p
o
rtio
nS
u
rvivin
g(K
a
p
la
n
-M
e
ie
r)
C
o
m
p
le
te
C
e
n
so
re
d
F
R
E
IR
E
IC
H
-stu
d
y
1
,0
0
,9
0
,8
0
,7
CumulativeProportionSurviving
0
,6
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
T
im
e
2
5
3
0
3
5
4
0
6
-m
e
rca
p
to
p
u
rin
e
p
la
ce
b
o
Introductie tot de overlevings analyse








Frequentie van voorkomen
(Overlevings) tijd als afhankelijke variabele
Gecensureerde gegevens
Overlevings functie, hazard (risico) functie
Objectieven van de overlevings analyse
Kaplan-Maier
Log-rank, Peto
Cox multiple regressie
Introductie tot de overlevings analyse

Frequentie van voorkomen
Altijd het aantal gebeurtenissen relateren aan een maat voor
de grootte van de bevolking waarin ze plaats vinden
‘EPIDEMIOLOGISCHE FRACTIE’:
VORM:
ratio =
x
y
proportie =
x
(x k)
x+ y
x
not - x
x
1
rate =
x
(x k)
x + y dt
odds =
RATIO
Introductie tot de overlevings analyse

Prevalentie
Prevalentie :
= proportie zieken in een populatie op een gegeven moment
Y = f(X1,X2,...)
prevalentie als een functie van ...
totale populatie
ziek
niet ziek
Introductie tot de overlevings analyse

Prevalentie
 is een maat voor de ziekte toestand
 hangt af van het risiko om ziek te worden
 hangt af van het risiko om ziek te blijven m.a.w. van genezing
of sterfte
 (meestal) niet geschikt om de oorzaken van ziekte te
bestuderen
 ongeveer gelijk aan het product van de incidentie en de
(gemiddelde) duur van de ziekte
Introductie tot de overlevings analyse

Incidence
 Cumulatieve incidentie (CI)
proportie nieuwe gebeurtenissen in een populatie onder
studie gedurende een specifieke tijdsperiode
uitdrukbaar als odds :
proportie
CI
odds =
=
1 - proportie 1 - CI
Introductie tot de overlevings analyse

Prevalentie, cumulatieve incidentie





Y = f(X1,X2,...)
multiple regressie
Y = dichotoom (0/1)
multiple logistische regressie
Tijd ?
Introductie tot de overlevings analyse

Incidentie
 Incidentie dichtheid (ID)
aantal nieuwe gebeurtenissen
Incidentie dichtheid (ID) =
 observatietijden
teller :
aantal nieuwe (eerste) gebeurtenissen die plaatsvinden bij
personen die gedurende de studieperiode tot de
geobserveerde populatie horen
d.w.z. niet een aantal personen !
noemer :
sum van de tijdsperiodes ‘at risk’ (voor het voorkomen van de
bestudeerde gebeurtenis) bij de leden van die populatie
gedurende de studieperiode. (te) vaak een benadering.
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld
 Incidentie dichtheid (ID)
234 rokers die wensen te stoppen met roken, follow-up: 1 jaar
Cumulatieve incidentie recidivisme ?
aantal dagen gestopt met roken
leeftijd
=<90
91-180
181-270 271-364
365
totaal
> 40
92
4
4
1
19
120
=< 40
88
7
3
2
14
114
Totaal
180
11
7
3
33
234
percent
76,9
4,7
3,0
1,3
14,1
Schatting incidentiedichtheidsratio?
Introductie tot de overlevings analyse
aantal dagen gestopt met roken
leeftijd
=<90
91-180
181-270 271-364
365
totaal
> 40
92
4
4
1
19
120
=< 40
88
7
3
2
14
114
Totaal
180
11
7
3
33
234
percent
76,9
4,7
3,0
1,3
14,1
Schatting incidentiedichtheidsratio?
Eerste 90 dagen
Veronderstel herval op het middenpunt van elke periode (gelijke verdeling
over periode)
Teller: 180 hervallen
Noemer: (180x45)+(54x90)=12.960 dagen
ID: 0,014 gebeurtenissen per personendag
Introductie tot de overlevings analyse
aantal dagen gestopt met roken
leeftijd
=<90
91-180
181-270 271-364
365
totaal
> 40
92
4
4
1
19
120
=< 40
88
7
3
2
14
114
Totaal
180
11
7
3
33
234
percent
76,9
4,7
3,0
1,3
14,1
Schatting incidentiedichtheidsratio?
Dag 91-180
ID: 11 hervallen op (11x45)+(43x90) dagen = 0,0025 geb. per personendag
Dag 181-270
ID: 7 hervallen op (7x45)+(36x90) dagen = 0,0020 geb. per personendag
Dag 271-365
ID: 3 hervallen op (3x47)+(33x95) dagen = 0,00092 geb. per personendag
Introductie tot de overlevings analyse
Hazard rate (per 1000 personendagen)
Hazard rate (per 1000 personendagen) in functie van leeftijd
15
10
=<40 jr
>40 jr
5
0
0-90
91-180
181-270
270-365
Introductie tot de overlevings analyse
Alternatief:
Cumulatieve incidentie
 1  et  t (bij zeldzame gebeurtenissen)
Probabiliteit gebeurtenis niet te ondergaan (= 1-CI)
 et  1  t
= overlevingsprobabiliteit
In functie van de tijd: overlevingsfunctie
Introductie tot de overlevings analyse
Tijd: belangrijk element bij het weergeven van gebeurtenissen
Overlevingsanalyse: focus op (gemiddelde, mediane)
overlevingstijd (‘wachttijd’ tot sterfte)
Occurrence research (Epidemiologie):
past deze methode toe voor de voorstelling van gelijk welke
gebeurtenis relevant voor ziekte/gezondheid
v.b.
ziekte
herval
werkhervatting
…
Uitbreiding:
Dosis tot effect
v.b. acetylcholine: PD-20
Introductie tot de overlevings analyse

Typisch probleem
 Gecensureerde gegevens
We kennen de volledige overlevingstijd niet
X
Start of study
End of study
Redenen:
Een persoon ondergaat de gebeurtenis niet voor het einde van de studie
Een persoon wordt uit het oog verloren (lost to follow-up)
Een persoon moet uit de studie populatie gesloten worden (omwille van
sterfte, neveneffecten,...)
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld
T=5
A
X
T=12
B
Einde van de studie
T=3,5
Uitgesloten uit de studie
C
T=8
D
Einde van de studie
T=6
E
Uit het oog verloren
T=3,5
F
0
2
4
6
Weken
8
10
X
12
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld, vervolg
person
survival time (w)
failure (1) censored (0)
A
5
1
B
12
0
C
3,5
0
D
8
0
E
6
0
F
3,5
1
Introductie tot de overlevings analyse

Overlevingsfunctie
S(t) = P(T>t)
grafische voorstelling:
curve stijgt nooit
Op t = 0, S(t) = S(0) = 1
Op t = oneindig, S(t) = 0 (theoretisch)
Introductie tot de overlevings analyse
Overlevingsfunctie, grafische voorstelling
1
,0
S(t)

0
,5
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
o
v
e
rle
v
in
g
s
tijdinw
e
k
e
n
2
5
3
0
Introductie tot de overlevings analyse

Risico- (hazard)functie
h(t) = lim
t 0
P(t  T < t + t T  t )
t
rate; range van nul tot oneindig
Voorbeeld: ‘Hazard’ om in slaap te vallen gedurende een les stats/epid
P
t
P/t = ‘rate’
1/3
½ dag
1/3:1/2 = 0,67/dag
1/3
1/14 week
1/3:1/14 = 4,67/week
grafische voorstelling:
de curve is altijd non-negatief
er is geen bovengrens
Introductie tot de overlevings analyse

Risico- (hazard)functie (Rosner)
S(t) - S(t + t) 
h(t) = lim 
S
(t
)

t
t 0 
Introductie tot de overlevings analyse
Risico- (hazard)functie, grafische voorstelling
0
,1
0
h(t)

0
,0
5
0
,0
0
0
5
1
0
1
5
2
0
T
ijdinw
e
k
e
n
2
5
3
0
3
5
Introductie tot de overlevings analyse

Risicofunctie, overlevingsfunctie
Als h(t) constant is, dan is het onderliggende model exponentieel



constantheid vaak verondersteld
proportionaliteit vaak verondersteld (Cox proportional hazards)
niet altijd terecht: v.b. perioperatieve mortaliteit
 CHECK !
h(t) = µ
als en alleen als S(t) = e-µt
S(t)
h(t)
Introductie tot de overlevings analyse

Objectieven
1. Het schatten en interpreteren van overlevings- en risicofuncties
gebaseerd op (incomplete, gecensureerde) overlevingsgegevens
2. Het vergelijken van overlevings- en/of risicofuncties
3. Het bestuderen van de functionele relatie tussen de overlevingstijd
(afhankelijke variabele) en één of meer verklarende variabelen
(onafhankelijke variabelen)
Y = f(X1,X2,X3,...Xk)
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: Freireich study
Studie: waarde van 6-mercaptopurine bij de behandeling van acute leukemie
(Freireich 1963)
GROEP 1 (behandeld)
n = 21
overlevingstijden:
6,6,6,7,10,13,16,22,23,6*,9*,10*,11*,17*,19*,20*,25*,32*,32*,34*,35*
GROEP 2 (placebo)
n = 21
overlevingstijden:
1,1,2,2,3,4,4,5,5,8,8,8,8,11,11,12,12,15,17,22,23
* : gecensureerd
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld, vervolg
groep 1
patient number
survivaltime in weeks
censor
group (X1)
1
6
1
1
2
6
1
1
3
6
1
1
4
7
1
1
5
10
1
1
6
13
1
1
7
16
1
1
8
22
1
1
9
23
1
1
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, beschrijvende maten
gemiddelde overlevingstijden
(17,1 en 8,7)
gemiddelde hazard rate
(9/359 w-1 en 21/182 w-1)
( = ID )
onvoldoende rekening gehouden met de tijd !
KAPLAN - MEIER analyse
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
groep 1
t (j)
m (j)
q(j)
t (0)=0
0
0
21 persons survive >=0 weeks
t (1)=6
3
1
21 persons survive >=6 weeks
t (2)=7
1
1
17 persons survive >=7 weeks
t (3)=10
1
2
15 persons survive >=10 weeks
t (4)=13
1
0
12 persons survive >=13 weeks
t (5)=16
1
3
11 persons survive >=16 weeks
t (6)=22
1
0
7 persons survive >=22 weeks
t (7)=23
1
5
6 persons survive >=23 weeks
T otal
9
12
R(t (j))
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
groep 1
Aantal gebeurtenissen op die overlevingstijd
Relevante overlevingstijd
Aantal censureringen tussen deze overlevingstijd en de volgende
t (j)
m (j)
q(j)
t (0)=0
0
0
21 persons survive >=0 weeks
t (1)=6
3
1
21 persons survive >=6 weeks
t (2)=7
1
1
17 persons survive >=7 weeks
t (3)=10
1
2
15 persons survive >=10 weeks
t (4)=13
1
0
12 persons survive >=13 weeks
t (5)=16
1
3
11 persons survive >=16 weeks
t (6)=22
1
0
7 persons survive >=22 weeks
t (7)=23
1
5
6 persons survive >=23 weeks
T otal
9
12
R(t (j))
Risico set
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
t (j)
groep 2
m (j)
q(j)
R(t (j))
t (0)=0
0
0
21 persons survive >=0 weeks
t (1)=1
2
0
21 persons survive >=1 week
t (2)=2
2
0
19 persons survive >=2 weeks
t (3)=3
1
0
17 persons survive >=3 weeks
t (4)=4
2
0
16 persons survive >=4 weeks
t (5)=5
2
0
14 persons survive >=5 weeks
t (6)=8
4
0
12 persons survive >=8 weeks
t (7)=11
2
0
8 persons survive >=11 weeks
t (8)=12
2
0
6 persons survive >=12 weeks
t (9)=15
1
0
4 persons survive >=15 weeks
t (10 )=17
1
0
3 persons survive >=17 weeks
t (11 )=22
1
0
2 persons survive >=22 weeks
t (12 )=23
1
0
1 person survives >=23 weeks
T otal
21
0
Introductie tot de overlevings analyse


S (ti )  S (ti 1 ) 
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
Kaplan-Meier
R (ti )  mi
R (ti )
t (j)
m (j)
q(j)
R(t (j))
S(t(j))
t (0)=0
0
0
21
21/21 = 1
t (1)=6
3
1
21
1x18/21 = 0,8571
t (2)=7
1
1
17
0,8571x16/17 = 0,8067
t (3)=10
1
2
15
0,8067x14/15 = 0,7529
t (4)=13
1
0
12
0,7529x11/12 = 0,6902
t (5)=16
1
3
11
0,6902x10/11 = 0,6275
t (6)=22
1
0
7
0,6275x6/7 = 0,5378
t (7)=23
1
5
6
0,5378x5/6 = 0,4482
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
Kaplan-Meier, grafische voorstelling
1
,0
0
,9
0
,8
0
,7
0
,6
S(t)


0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
2
5
o
v
e
rle
v
in
g
s
tijdinw
e
k
e
n
3
0
3
5
g
ro
e
p1: b
e
h
a
n
d
e
ld
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, twee groepen
C
u
m
u
la
tie
veo
ve
rle
vin
g
sp
ro
p
o
rtie(K
a
p
la
n
-M
e
ie
r)
C
o
m
p
le
e
t
G
e
ce
n
su
re
e
rd
F
R
E
IR
E
IC
H
-stu
d
ie
1
,0
0
,9
0
,8
0
,7
Cumulatieveoverlevingdproportie
0
,6
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
2
5
T
ijd(inw
e
ke
n
)
3
0
3
5
4
0
6
-m
e
rca
p
to
p
u
rin
e
p
la
ce
b
o
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, twee groepen
Survival Functions
1,2
1,0
,8
,6
TREATMNT
Cum Survival
,4
1,000
,2
1,000-censored
0,0
,000
-,2
,000-censored
0
10
SURVTIME
20
30
40
Introductie tot de overlevings analyse

Testen van hypothese (voor twee groepen)
Vraag:
Hoe waarschijnlijk is het geobserveerde (of een nog groter) verschil onder de
nul-hypothese ?
Nul-hypothese: beide curven zijn afkomstig van twee steekproeven uit
dezelfde theoretische populatie.
 Bereken de probabiliteit van het geobserveerde (of een nog groter)
verschil (p-waarde)
 Kunnen we de de nul-hypothese verwerpen? (indien niet, moeten we
ze dan aanvaarden?)
 overlevingstijden zijn niet normaal verdeeld, niet parametrisch
 Log-rank
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
C
u
m
u
la
tiveP
ro
p
o
rtio
nS
u
rvivin
g(K
a
p
la
n
-M
e
ie
r)
C
o
m
p
le
te
C
e
n
so
re
d
F
R
E
IR
E
IC
H
-stu
d
y
1
,0
• Chi-kwadraat test
• Globale vergelijking van de KM curven
• Geobserveerde vs. verwachte aantallen
• Categorieën gedefinieerd door
georderende ‘failure times’
0
,9
0
,8
0
,7
CumulativeProportionSurviving
0
,6
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
T
im
e
2
5
3
0
3
5
4
0
6
-m
e
rca
p
to
p
u
rin
e
p
la
ce
b
o
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
• Procedure:
• Tabel met gecombineerde geordende failure times
• Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaan bij elk tijdstip
voor beide groepen en de aantallen in de risikosets
• Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties
• Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
groep 1
t (j)
m (j)
q(j)
t (0)=0
0
0
21 persons survive >=0 weeks
t (1)=6
3
1
21 persons survive >=6 weeks
t (2)=7
1
1
17 persons survive >=7 weeks
t (3)=10
1
2
15 persons survive >=10 weeks
t (4)=13
1
0
12 persons survive >=13 weeks
t (5)=16
1
3
11 persons survive >=16 weeks
t (6)=22
1
0
7 persons survive >=22 weeks
t (7)=23
1
5
6 persons survive >=23 weeks
T otal
9
12
R(t (j))
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
t (j)
groep 2
m (j)
q(j)
R(t (j))
t (0)=0
0
0
21 persons survive >=0 weeks
t (1)=1
2
0
21 persons survive >=1 week
t (2)=2
2
0
19 persons survive >=2 weeks
t (3)=3
1
0
17 persons survive >=3 weeks
t (4)=4
2
0
16 persons survive >=4 weeks
t (5)=5
2
0
14 persons survive >=5 weeks
t (6)=8
4
0
12 persons survive >=8 weeks
t (7)=11
2
0
8 persons survive >=11 weeks
t (8)=12
2
0
6 persons survive >=12 weeks
t (9)=15
1
0
4 persons survive >=15 weeks
t (10 )=17
1
0
3 persons survive >=17 weeks
t (11 )=22
1
0
2 persons survive >=22 weeks
t (12 )=23
1
0
1 person survives >=23 weeks
T otal
21
0
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
# failures
# in risk set
# expected
Observed - expected
j
t(j)
m1j
m2j
n1j
n2j
e1j
e2j
m1j -e1j
m2j –e2j
1
1
0
2
21
21
(21/42)x2
(21/42)x2
-1.00
1.00
2
2
0
2
21
19
(21/40)x2
(19/40)x2
-1.05
1.05
3
3
0
1
21
17
(21/38)x1
(17/38)X1
-0.55
0.55
9
21
19.26
10.74
-10.26
10.26
Totals
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
• Procedure:
• Tabel met gecombineerde geordende failure times
• Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaanfailing bij elk tijdstip
voor beide groepen en de aantallen in de risikosets
• Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties
• Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte
• Log-rank statistiek: som van de geobserveerde min de verwachte
frequenties voor één groep, gekwadrateerd; gedeeld door de variantie
van de aantallen geobserveerde min de verwachte frequenties
 (O  E )
Log - rank statistic 
2
1
1
Var (O1  E1 )
• Continuïteitscorrectie
• Chi-kwadraat statistiek met één vrijheidsgraad
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
• Variantie:
Var (Oi  Ei )  
n1 j n2 j (m1 j  m2 j )( n1 j  n2 j  m1 j  m2 j )
(n1 j  n2 j ) 2 (n1 j  n2 j  1)
• O1-E1 = -10,26
• Variantie (O1-E1) = 6,2685
• Log-rank statistiek = 16.793
p = 0,00009
• Approximatieve formule:
(Oi  Ei ) 2
χ  
i
Ei
2
# of groups
= 15,276
conservatiever
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
• Rosner:
• continuïteitscorrectie
2


(
O

E
)

0
.
5
 1
1
Log - rank statistic 
Var (O1  E1 )
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank (voor twee groepen)
C
u
m
u
la
tiveP
ro
p
o
rtio
nS
u
rvivin
g(K
a
p
la
n
-M
e
ie
r)
C
o
m
p
le
te
C
e
n
so
re
d
F
R
E
IR
E
IC
H
-stu
d
y
1
,0
0
,9
0
,8
Log-rank test:
p= 0.00009
0
,7
CumulativeProportionSurviving
0
,6
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
T
im
e
2
5
3
0
3
5
4
0
6
-m
e
rca
p
to
p
u
rin
e
p
la
ce
b
o
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank (voor verschillende groepen)
• Nul-hypothese: alle curven komen van G steekproeven uit dezelfde
theoretische populatie.
• Test statistiek: meer gecompliceerd, op basis van varianties en covarianties
voor elke groep
• Matrix formule
• Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden
• Approximatieve formule:
(Oi  Ei ) 2
χ  
i
Ei
2
# of groups
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Peto test
• Log-rank test: gebruikt de som van (O-E)
• Dus zelfde gewicht voor elke failure tijd
• Peto: weegt (O-E) bij tj door het aantal ‘at risk’ nj in alle groepen op tj
• Gewogen gemiddelde 
 j n j (mij  eij )
j nj
• Peto statistiek: Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden
• Peto statistiek: Beklemtoont het begin van de overlevingscurve: vroege
gebeurtenissen krijgen meer gewicht
Introductie tot de overlevings analyse


Testen van de hypothese
Log-rank versus Peto test
C
u
m
u
la
tiveP
ro
p
o
rtio
nS
u
rvivin
g(K
a
p
la
n
-M
e
ie
r)
C
o
m
p
le
te
C
e
n
so
re
d
F
R
E
IR
E
IC
H
-stu
d
y
1
,0
0
,9
0
,8
Log-rank test:
p= 0.00009
0
,6
CumulativeProportionSurviving
Peto & Peto Wilcoxon
p= 0.00019
0
,7
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
T
im
e
2
5
3
0
3
5
4
0
6
-m
e
rca
p
to
p
u
rin
e
p
la
ce
b
o
Introductie tot de overlevings analyse

Multicausaal probleem:
Multicausaliteit:
?
Xi  Y
Overlevingsanalyse:
Y = tijd tot de gebeurtenis (failure) = overlevingstijd
continu
gecensureerd
Introductie tot de overlevings analyse

Multicausaliteit:
X 1 , X 2 ,... X k  Y
Analyse:
Maak gebruik van een mathematisch model
multiple regressie
Als Y: ‘time to event’
gebruik dan een Cox-regressie model
geadjusteerde hazard ratio:
k
h  h0 ( t ) e
e
i
 i X i
i 1
Introductie tot de overlevings analyse

Cox ‘proportional hazards’ model:
–
–
–
–
–
–
Vorm
Waarom populair
ML schatting
Hazard ratio
Geadjusteerde overlevingscurven
PH-aanname
Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: analyse van remissietijden (Freireich)
– Twee groepen leucemie patienten in remissie
» groep 1:
6-mercaptopurine
» groep 2:
placebo
– Andere gekende prognostische indicator: log WBC
– Vraag: vergelijk ‘overleving’ in beide groepen rekening houdend
mogelijke verstoring en/of interactie door log WBC
T =
X1 =
X2 =
weken in remissie
groep status (E)
log WBC (verstoring?)
Interactie?
X3 =
X1 x X2 = groep status x log WBC
Introductie tot de overlevings analyse
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
etc…
SURVTIME
35,000
34,000
32,000
32,000
25,000
23,000
22,000
20,000
19,000
17,000
STATUS
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
1,000
1,000
0,000
0,000
0,000
(Freireich.sta)
LOGWBC
1,450
1,470
2,200
2,530
1,780
2,570
2,320
2,010
2,050
2,160
TREATMENT
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Introductie tot de overlevings analyse
Log WBC
L
O
G
W
B
C
K
-S
d
=
,0
8
6
6
2
,p
>.2
0
;L
illie
fo
rsp
>.2
0
S
h
a
p
iro
-W
ilkW
=
,9
6
2
3
3
,p
<
,1
7
8
9
1
1
1
0
9
8
7
6
Noofobs

5
4
3
2
1
0
1
,0
1
,5
2
,0
2
,5
3
,0
3
,5
4
,0
U
p
p
e
rB
o
u
n
d
a
rie
s(x<
=b
o
u
n
d
a
ry)
4
,5
5
,0
E
xp
e
cte
d
N
o
rm
a
l
Introductie tot de overlevings analyse
Log WBC
H
isto
g
ra
m
:L
O
G
W
B
C
7
6
5
4
Noofobs

3
2
1
0
1
,0 1
,5 2
,0 2
,5 3
,0 3
,5 4
,0 4
,5 5
,0 5
,5 1
,0 1
,5 2
,0 2
,5 3
,0 3
,5 4
,0 4
,5 5
,0 5
,5
S
T
A
T
U
S
:0
Gemiddelde groep in remissie:
Gemiddelde group uit of remissie:
t= -3,43699
p= 0,001386
S
T
A
T
U
S
:1
2,246
3,204
noodzakelijk?
Introductie tot de overlevings analyse
Log WBC
H
isto
g
ra
m
:L
O
G
W
B
C
8
6
4
Noofobs

2
0
1
,0 1
,5 2
,0 2
,5 3
,0 3
,5 4
,0 4
,5 5
,0 5
,5 1
,0 1
,5 2
,0 2
,5 3
,0 3
,5 4
,0 4
,5 5
,0 5
,5
T
R
E
A
T
M
N
T
:0
Gemiddelde behandelde groep:
Gemiddelde placebo groep:
t= -2,16872
p= 0,036107
T
R
E
A
T
M
N
T
:1
3,224
2,636
noodzakelijk?
Introductie tot de overlevings analyse

Drie modellen
– T = tijd in remissie
– Model 1: alleen behandeling
– Model 2: behandeling én log WBC
– Model 3: behandeling, log WBC én behandeling x log WBC
Introductie tot de overlevings analyse

SPSS-output:
t
f
p
d
B
p
w
i
a
E
p
g
T
8
1
0
3
7
4
-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001
t
f
p
d
B
p
i
w
a
E
p
g
f
T
2
9
1
2
8
5
3
L
9
2
1
0
5
9
6
-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001
t
f
S
p
d
B
p
a
w
i
E
p
g
f
T
5
1
3
1
1
7
1
1
L
3
7
6
1
0
7
8
1
L
2
0
3
1
0
0
6
7
-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001
Introductie tot de overlevings analyse

Model 3
t
f
S
p
d
B
p
a
w
i
E
p
g
f
T
5
1
3
1
1
7
1
1
L
3
7
6
1
0
7
8
1
L
2
0
3
1
0
0
6
7
-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001
– p = 0.510:

 0,342
Z 
 0,66
se 0,520
Wald-statistiek
– LR-statistiek: maakt gebruik van -2 Log Likelihood
» LR-interactie = -2 Log Likelihoodmodel 2 -(-2 Log Likelihoodmodel 3)
= 144,559 - 144,131 = 0,428 (chi-square, 1d.f.)
– Wanneer twijfel: gebruik de LR-statistiek
Introductie tot de overlevings analyse

Hazard ratio
Model 2
t
f
p
d
B
p
i
w
a
E
p
g
f
T
2
9
1
2
8
5
3
L
9
2
1
0
5
9
6
-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001
– Punt-schatter voor het effect van behandeling, geadjusteerd voor log
WBC
» Coëfficiënt
» Exp. Coëfficiënt = Hazard ratio (HR)
– Test voor significantie
» Wald-statistiek
» LR-statistiek
– 95% betrouwbaarheids interval (confidence-interval, CI)
» Gebaseerd op beta +/- 1.96 SE
» Gebaseerd op programma output
95%CI(  ) : 1,294  (1,96)(0,422)
95%CI ( HR ) : e1, 294(1, 96)( 0 , 422)
Introductie tot de overlevings analyse

Model 1
t
f
p
d
B
p
w
i
a
E
p
g
T
8
1
0
3
7
4
-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001
– Ruw model: houdt geen rekening met covariaten (verstorende
variabelen, effectmodificatoren)
– Laat toe de verstoring door log WBC te evalueren
» model 1:
» model 2:
HR = 4,523
HR = 3,648
– Verstoring: ruwe en geadjusteerde HR’s zijn betekenisvol verschillend
» # significant
– Indien geen verstoring: voorkeur voor het meest precieze model
Introductie tot de overlevings analyse

Geadjusteerde overlevingscurven
S
u
rviva
lF
u
n
ctio
nfo
rU
se
r-D
e
fin
e
d
S
u
rviva
lF
u
n
ctio
nfo
rU
se
r-D
e
fin
e
d
V
a
lu
e
so
fth
eIn
d
e
p
e
n
d
e
n
tV
a
ria
b
le
s
V
a
lu
e
so
fth
eIn
d
e
p
e
n
d
e
n
tV
a
ria
b
le
s
1
,0
1
,0
0
,9
0
,9
0
,8
0
,8
0
,7
0
,7
0
,6
0
,6
CumulativeProportionSurviving
CumulativeProportionSurviving
– op basis van het gefitte Cox-model
– zijn vergelijkbaar met K-M curven
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
5
1
0
1
5
2
0
S
u
rviva
lT
im
e
2
5
3
0
3
5
4
0
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
S
u
rviva
lT
im
e
2
5
3
0
3
5
4
0
Introductie tot de overlevings analyse

Populariteit COX
– Cox-model: ‘robuust’
» benadering van het correcte parametrisch model (Weibull, exponentieel)
» veilige keuze
– Hazard functie is het product van de ‘baseline’ hazard waarbij t en een
exponentiele uitdrukking met de X’en zonder t in voorkomen
– Hazards zijn altijd non-negatief
0  h(t , X )  
– Zelfs wanneer h0(t) niet gespecifieerd is, kunnen we de beta’s schatten (cfr.
alfa in case-control studies)
– h(t,X) en S(t,X) kunnen voor een Cox model geschat worden met een minimum
aantal aannames
Introductie tot de overlevings analyse

Toepassingen
– Overlevingstijd
– Tijd tot herval
– Tijd tot werkhervatting
– Dosis respons