Transcript steril készítmények - néhány specifikus aspektus

Steril készítmények gyártásának
néhány aspektusa
Répási János
2012. okt. 30.
GYEMSZI-OGYI/SOTE
Általános követelmények
 Megtalálhatók pl.:
 EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal
Products, 2008
 FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products
Produced by Aseptic Processing, 2004
 GMP Annex 1 revision 2008, PIC/S interpretation of
most important changes for the manufacture of
sterile medicinal products, 2010
 Beszéljünk egy kicsit másról, pl. a kockázatokról
Minden tevékenységnek van kockázata
potenciális ok
prevenció
következmény
korrekció
Kockázatok és következmények eszkaláció
A
A királyság
királyság
elveszett
elveszett
Megölték
a királyt
A ló felkészítése
-patkolás
Elesett a ló
Leesett a patkó
Rossz kovács patkószeg kiesik
A király elindul
a csatába
ICH Q9 - Kockázatmenedzsment
Kockázat menedzsment eljárás
Kockázatbecslés
Kockázat meghatározás
Kockázat elemzés
K ock áz a t m en edz sm e nt esz köz
Kockázat kiértékelés
elutasítás
Kockázat kontroll
Kockázat csökkentés
Kockázat elfogadás
Kockázat kommunikáció
Kockázat áttekintés
Kockázat kommunikáció
Kimenet
elfogadás
Kockázat elfogadása
/
Kockázat menedzsment
eljárás eredménye
Áttekintés eredménye
Igazi csapat feladat
Minden releváns szakterületről kell csapattag
Megbízható döntéseket kell hozni
Biztonsággal azonosítani a legnagyobb
kockázatot jelentő tényezőket
Ésszerű intézkedéseket hozni (a túlreagálás
ugyanolyan káros lehet, mint a figyelmen kívül
hagyás)
Eszközök
 Ellenőrző kártyák
 Folyamat térképek
 Ishikawa diagram
 CUSUM kártyák
 Pareto diagram
 FMEA, FMECA
 Fault tree
 HACCP
 Kisérlettervezés (DOE)
Eszközök
Spectral módszer (a tanácsadók szerepe)
System
Process
Equipment
Control methods
Training
Recording
Auditing
Logistics
FMEA - Skálaértékek meghatározása
Valószínűség
Következmények súlyossága
Detektálhatóság
Prioritási szám:
 Pl. 1-től 5-ig
 VxKxD
Mi a teendő?
Akció
program
Kockázatcsökkentés
Nincs
teendő
Elfogadható
a kockázat,
de...
Milyen területeken használható a
gyógyszergyártásban?
 Stabilitásvizsgálatok
 OOS kivizsgálások
 Gyártási eltérések
 Újravizsgálati idő megállapítása
 Validálási követelmények
 Megelőző karbantartási program
 Beszállítók minősítése
 Fejlesztési folyamatok
 Változásmenedzsment
 Gyártásközi vizsgálatok
 Záróelemek kiválasztása
 Csomagolástervezés
Nem foglalkozunk
A steril készítmények biztonsági kockázatával
(pre-klinikai, klinikai vizsgálatok, bevezetést
követő adatgyűjtés – életciklus menedzsment)
 Magzati károsodások
 EKG-val mért QTc ciklus meghosszabbodása
 Hepatotoxicitás
 Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás
 Hozzászokási kockázat stb.
A gyártásban is csak néhány aspektusra
koncentrálunk
Élő organizmusokhoz köthető kockázatok
 Vírusok
 Baktériumok
 Az ember, mint biológiai lény
 Az ember, mint gondolkodó lény – homo sapiens?
Vérkészítmények
Az egyik legkritikusabb, jellemző kockázat: a
vírusátvitel
Kockázatcsökkentés
A donor populáció epidemiológiai helyzete- nagy
kockázattal rendelkező csoportok
Tesztkérdések – CJD, vCJD
Orvosi vizsgálat
Az első donorok vérének speciális kezelése
Plazmaferezis alkalmazása
A vér virológiai vizsgálata (HIV 1-2, HBsAg, HCV)
 ELISA tesztek
 NAT tesztek - érzékenyebb
Maradék kockázat
Az ablakperiódus (30-60 nap is lehet)
A maradék kockázat eliminálása: vírusredukció,
vírusinaktiválás
 Pasztörizálás
 Nanoszűrés
 Fizikai-kémiai kezelések (pl. stabil keresztkötések kialakítása a
DNS szálak között)
Nehézségek: a termék is érzékeny, a termék is nagy
molekula, a vírusok sokfélék (DNS, RNS vírusok,
fehérjeburokkal rendelkezők és nem rendelkezők,
egyszálú és kétszálú DNS-sel vagy RNS-sel
rendelkezők)
Evidencia szerzése
A vírusinaktiválás hatékonyságának
bizonyítása: vírusinaktiválás validálás
Bonyolult, hosszadalmas, költséges, speciális
labort igényel
Albumin gyártási lépések
Precipitation of Fr. IV/4
Spiking
Separation of Fr. IV/4
Evaluation
Supernatant
Precipitation of Fr. V
Spiking
Separation of Fr. V
Evaluation
Dissolve Fr. V precipitate
Clarifying filtration
Dia/Ultrafiltration
Stabilization
Spiking
Pasteurization
Filtration
Dilution
Final adjustment
Sterile filtration
Filling in final container
HUMAN ALBUMIN
Evaluation
Hővel történő vírus inaktiválás
eljárás
termék
HIV
Nedves hő
Albumin >5.4
10h 60°C
Száraz hő
F VIII
>7.2
100°C, 30'
Száraz hő
F VIII
>4.5
80°C, 72h
PRV BVDV Reo
PPV HAV
>5.8
>6.9
>6.4
<1
3.0
4.8
>6.6
>6.0
1.2
>5.4
2.1
>5.0
Gyenge hatású: a fehérjeburokkal nem rendelkező RNS vírusokra
Infúziók gyártása
Terminálisan sterilezett termékek
Közel 10 millió egység/év a magyar piacra
A legnagyobb kockázat: a sterilezés hiánya, ill.
a nem megfelelő sterilezés
Sterilitási problémák - baktériumok
Baktériumok a környezetünkben – mindenütt
ott vannak
Patogén és fakultatív patogén kórokozók
A halott baktérium sem jó baktérium - pirogén
hatás
Baktériumok
Szakmai megfontolások
Csökkenthető-e a kockázat a sterilitási teszt
elvégzésével?
Lehet, hogy nincs is értelme a sterilitási
vizsgálat elvégzésének?
Paraméteres felszabadítás
Aszeptikusan gyártott termékek
Aszeptikus környezetben kell gyártani
Cél a steril termék
Legnagyobb kockázati tényező (az elsődleges vektor):
az ember, mint biológiai lény
Mikroorganizmusokat hordozó részecskék leadása
(MCP)
Tisztatéri ruházatban: kb. 106 részecske/min és kb. 104
CFU/óra
Nagyságrendekkel növekedhet élénk mozgás hatására
Kockázatbecslés - Egyszerű kiülepedési
modell
Mikrobiológiai szennyeződés kockázata=
AxBxCxD
Ahol
A= mikrobiológiai koncentráció a forráson
B= az átvitel könnyűsége
C= a forrás és a termék távolsága (becslés: a
kontamináció esélye a távolság négyzetével arányosan
csökken)
D= az átvitel akadályoztatásának mértéke (pl. ha az
embert teljesen elzárjuk a terméktől, akkor D=0)
Gyakorlati alkalmazás
A modellek érdekesek, de a gyakorlatban alig
alkalmazhatók (kivéve, ha valamelyik tényező nulla –
mondjuk D=0) – de durva becslések azért tehetők
Adnak bizonyos ötleteket, hogy milyen intézkedésekkel
csökkenthető a mikrobiológiai szennyeződés kockázata








A tiszta tér és a berendezések optimális kialakítása
A levegő áramlási irány, sebesség megtervezése (füsttesztek)
A személyek számának minimalizálása
Az emberi beavatkozások gyakoriságának csökkentése
A helyes viselkedés betanítása
Megfelelő öltözet
Az idő limitálása
A termék nyitott felületének csökkentése
Izolátor technika
Izolátor/RABS technika
Mit tehetünk még?
Elég jók vagyunk most már?
Van-e maradék kockázat?
Kizárható-e, hogy a termékünkben
mikrobiológiailag szennyezett egységek is
előfordulnak?
Azt már láttuk, hogy erre a sterilitás vizsgálat
nem alkalmas!
Töltsünk táptalajt (tripton – szója leves, szereti
pl. a B. substilis, S. auereus, C.albicans, házi
törzsek )!
Mit is teszünk tehát a táptalajtöltés során?
Integráltan vizsgáljuk a kockázati tényezők hatását
minden egyes töltési egységre
Gyártóterület
berendezés
eszközök
EMBER
eljárások

A legrosszabb eseteket szimuláljuk
Aszeptikus gyártás
a leghosszabb töltési idő
a leglassúbb - leggyorsabb töltési sebesség (pl. ampulla
labilitás)
a töltés megszakadása
A legrosszabb eseteket szimuláljuk
A legnagyobb szájátmérővel rendelkező üveg
(pontosabban a szájátmérő/üvegátmérő
arány a meghatározó)
D1 > D2


A legtöbb ember egyszerre a területen

 A legtöbb mesterséges beavatkozás – de ne vigyük
túlzásba
Értékelés
 A cél: nulla kontaminált egység
 A gyakorlatban véges értéket is megadunk:pl. max.1 kontaminált
egység - Poisson eloszlást tételezhetünk fel - ekkor 95%-os
konfidencia szinten
Kontaminált
egységek
0
4
6
10
Felső 95%-os
konfidencia
limit
3
9,15
11,84
16,96
Töltsünk legalább 5000 egységet
Bármilyen típusú gyógyszer gyártása esetén
igaz, hogy:
Az ember, mint gondolkodó lény a legnagyobb kockázati tényező
Nehezen becsülhető, rendkívül változatos,
szokatlan, nem megjósolható kockázatokat
jelent
Keressük ezen kockázatok gyökereit
Amelyek ésszerűen megtalálhatók
Amelyekre hatással lehetünk
Amelyekből hatékony ajánlások vezethetők le
Kockázatok meghatározása
Strukturált eljárás keretében
A megszilárdult hiteknek, meggyőződéseknek,
gyakorlatnak a felismerése és elemzése,
amelyek a vállalaton belüli kockázatokat
jelentik
Ha nem ásunk le elég mélyre, akkor a vállalat
még messze van a legfontosabb tényezők
feltárásától
Le kell ásni addig, amíg olyasmit találunk, ami
valakinek már kényelmetlen
Taxonómiai besorolás
A jó taxonómia szerinti kockázatok
A jó taxonómia a vezetés felelősségére és
szemléletére, a vállalati kultúrára összpontosít
 A költségvetési szempontok fontosabbak a
minőségnél
 A határidő szempontok fontosabbak a minőségnél
 A politikai-taktikai szempontok fontosabbak a
minőségnél
 Érvényesül az arrogancia
 Az alapvető tudás, oktatás hiánya
 Általános hit a szerzett jogokban
 Tekintélyelvű magatartás
A kockázat csökkentése
Kommunikáció
Szakértelem (oktatás, képzés)
Elkötelezettség és saját fontosságunk
felismerése
Soha ne felejtsük el…
A végső cél a betegek, a fogyasztók
biztonságának folyamatos növelése