Transcript 4xgmpegyebl

Kvalifikáció és Validáció
(újabb általános szabályok)
(A GMP további kiegészítő
szabálya)
1
A hasonló fogalmak…
•
•
•
•
A tablettázási eljárást validálom
A tablettázógépet kvalifikálom
A nyomásmérő készüléket kalibrálom
Az ellenőrző mérleg súlyait
hitelesíttetem (MKEH Metrológiai
főo.)
2
Minden esetben:
Valamilyen kísérlettel (ami lehet
magába a folyamatba beépített, lásd
később) ellenőrzöm, hogy megfelel-e
arra a célra, amire használni akarom
3
A jobb megértéshez
• Gyártási folyamat, analitikai eljárás:
megfelelő terméket (eredményt) produkále? Ezt validálom. (Ha nem megfelelő:ezer
oka lehet, lásd hibaelemzés)
• Mérőműszer kalibrálása: etalonra
beállítom a mért értéket (vagy korrekciós
faktort határozok meg)
• Kvalifikáció: ha egy eszköz működését
több paraméter határozza meg, s ezek
együttes beállításától függ a teljesítmény
Kvalifikáció, példa
•
•
•
•
•
•
Tablettázógép beállítható
értékei
Töltettérfogat
Préselési nyomás
Excenter/Forgótárcsasebesség
„Tartózkodási” idő
Granulátum-méret és
adagolás
Kilökési erő, lubrikáció
5
Írásos terv mind a kvalifikációra,
mind a validációra
(Qualification/Validation Master Plan)
• Ki végzi, mit, milyen gyakorisággal, mi
történik, ha ilyen-olyan eredmény…
• Change controll: minden módosítás
előtt értékelés: megéri-e, mi lehet a
következménye a minőségre, kell-e
újabb validáció és milyen
• Mindent írásba foglalni!
6
Validálás (vagy validáció)
dokumentációja
Validálás
Az eljárásvalidálás prioritásai
Az eljárás
• Új
Követelmény
• Minden új eljárást, mielőtt rutinszerű
bevezetésre jóváhagyják
• Létező
Steril termékek • Minden eljárás, ami a sterilitást és a gyártási
 Nem-steril
környezetet (a sterilizálási időszak alatt)
befolyásolhatja
• Kis hatóanyagú tabletta, kapszula: keverés,
granulálás, content uniformity (esetleg más
paraméterek)
• Egyéb tabletta, kapszula: a tablettaátlagtömeg (esetleg más paraméterek)
8
Validálás
Milyen dokumentumok?
• Terv (Validation Master Plan VMP)
• Validációs típustervek (Validation
protocols VP)
• Jelentések (Validation reports (VR)
• Szabványműveleti előiratok (Standard
Operating Procedures SOP)
9
Töltsünk most el még egy
kis időt az általános
validálási tervvel (Validation
Master Plan)
10
Validation Master Plan
(Nem kötelező a szerkezet, ajánlás)
• Bemutatja a cég validációs politikáját és
szükségleteit
• Bemutatja a validáció szervezésétnek
kereteit
• Azaz: validáció (hat kérdésre válasz):
–
miért?
–
mit?
–
hol?
 ki által?
 hogyan?
 mikor?
11
VMP
• A típustervek (protokollok) és más
dokumentumok formátumai
• A lényeges SOP-k listája (hogyan)
• Tervezés, időzítés (mikor)
• A helyet (hol)
• A becsült személyzet-igény (ki)
• Mellékletek
12
Re-validálás
Periodikus értékelés: az előző
validáció eredményei meddig
érvényesek (pl. volt-e változtatás…)
13
Milyen változtatás igényel revalidálást
(Ajánlás)
•
•
•
•
Software változások
Gyártási hely- és működtetési változások
Azonos helyen helyszín-változások
Az anyagok beszerzési forrásainak
változásai
• A gyártási eljárás változásai
• Lényeges változás a berendezésekben
• A kiszolgáló berendezések lényeges
változásai
14
Kvalifikálás (kvalifikáció)
dokumentumai
Hasonlóképpen, mint a
validációnál:
•
•
•
•
Kvalifikációs terv
protokollok
Jelentések
SOP-ok…
16
Most beszéljünk a
kvalifikáció,majd a validáció
típusairól
17
Kvalifikáció
18
A kvalifikáció fajai
1. Tervezési (Design)
2. Beszerelési vagy beállítási
(Installation)
3. Működési (Operational)
4. Teljesítmény (Performance)
kvalifikáció
19
1. Tervezési kvalifikáció
Értékelni kell a kialakítandó vagy
vásárolandó berendezést (épületet,
software-t, számítógépet, stb.), hogy
megfelel-e majd a célra (GMPszempontból is!)
Tablettázógép teljesítőképessége és a várható
termelés-igények - bírja-e a berendezés, hogy
többen dolgozzanak rajta - kutatási
elemanalizátor rutin célra - hálózatban többek
által használt adatbázisok – WiFi rendszer
vírustűzfal-frissítés lehetősége nélkül…
20
2. Beállítási kvalifikáció
• Új vagy javított készülék
• beállítjuk, összekapcsoljuk a részeit,
rá az on-line vezérlést, ha van…
• összeszedjük a szállító kezelésikarbantartási utasításait
• kalibráljuk, ha kell
• minden megvan-e, az anyagok
megfelelők hozzá, stb. példa: HPLC
beállítása, van-e hozzá tiszta oldószer...
21
3. Működési kvalifikáció
• A gyártási eljárás ismeretében
elvégezhető kísérletek (még nem valódi gyártás,
gyártás-szerű kísérletek modellanyagokkal)
• A “legrosszabb eset” feltétel melletti
működés minden paraméter valamelyik szélső értéken
• Kipróbáljuk a tisztítást, betanítás,
megelőző karbantartás, végül a készülék
“felszabadítása”
22
„Legroszabb eset”
Pl. beállítható egy készüléken
• sebesség
• nyomás
• hőmérséklet
Mindegyiknek megadják az optimális értékét
+ ingadozással:
mindegyiket a szélső értékre (az alsó, majd a
felső) állítjuk – így is megfelelően
működik?
23
4. Teljesítmény-kvalifikáció
• Itt magával a gyártással (a gyártás
során) tesztelünk
• Ha lehet, itt is beállítjuk a felső és
alsó limiteket
• Előre megállapított időközönként
megismételjük
24
Validáció
25
A validáció fajtái
1. Prospektív
2. Párhuzamosan végzett
(Concurrent)
3. Retrospektív
26
Prospektív validáció
Mielőtt elkezdjük a gyártást
• Az eljárás leírása
• a kritikus lépések (amikre a
validáláskor figyelni kell)
meghatározása
• mit használnak (készülékek,
helyiségek, analitika, mintavétel)
folyt.
27
Prospektív validáció (folyt.)
• mik az elfogadhatósági minőségi
követelmények
• az időbeliség
• ezután “rutin” tételeket gyártok
validációs célból. Ugyanaz a méret, 3
tétel. Lehetőleg engedjem a
paraméterek normális ingadozását
• Külön döntés: ha GMP-szempontból is
minden megfelel, esetleg forgalomba is
hozható, de ez ritka
28
Párhuzamos validáció
• Pl., ha ritkán gyártanak, keveset, ezért
nem logikus prospektív validációt
végezni és 3 tételt kidobni (csak
ilyenkor, kivételesen fogadható el)
• Azt jelenti, hogy kivételesen a
forgalomba hozni szánt tételekkel
végzik el tehát nem előzi meg a gyártást a
validáció
• lépései azonosak a prospektív
validációéval
29
Retrospektív validáció
• Olyan esetben, amikor a gyártási eljárás régi,
jól ismert, ritka hibák, nem volt változás
• azt jelenti, hogy a korábbi gyártási adatokat
dolgozzák fel időről-időre (itt is tervezés: mit
néznek)
• Ha van ilyen: a meg nem felelő tételek adatai
is szerepeljenek!
• 10-30 tétel adatait kell feldolgozni
30
Fontossága miatt külön
beszélünk a tisztítási
eljárások validálásáról
(„kimosás, takarítás”)
31
A tisztítási eljárások
validációja
• = Analitikailag mutassuk ki, hogy nem
maradt
– sem el nem távolított anyag (a gyártásból)
– sem tisztítószer
(a kimutatás határának jelentősége!)
• Főleg azokat a felületeket, amelyek
kontaktusba kerülnek a gyártott
anyaggal
• itt is a “legrosszabb eset” vizsgálata is, s
legalább 3 tisztításé!
32
Change-kontroll
Írásos eljárás kell: hogyan döntenek
• kiindulási anyag
• gyártóhely
• készülék
• termelő/analitikai eljárás
megváltoztatásáról
Formális engedélyezés, a döntési folyamat
és ennek alapja (kockázat-elemzés!)
dokumentálva
33
Példák…
• Retardillin®-szemcseméret
• elfolyó kenőcsök
34
Validálás a minőségellenőrzés során
Módszervalidálás mi ez!
• Más az azonosításra, tisztaságiszennyezésvizsgálatra és hatóanyagtartalomra!
• Pontosság, torzítás, ismételhetőség,
reprodukálhatóság, lineáris tartomány,
érzékenység, a kimutatás határa, idő,
költség, reagensigény
(környezetvédelem!)
• A referencia-anyag szerepe
35
Mi mit jelent? 1
• Pontosság (véletlen hiba): a szórás
(standard deviáció)
• Torzítás: szisztematikus hiba (lásd a
következő ábrán)
• Ismételhetőség: ugyanaz az
analitikus (labor), ugyanazt a mintát
más időpontban
• Reprodukálhatóság: más analitikus
(labor) ugyanazt a mintát
36
Mi mit jelent?
Pontosság és torzítás
Inaccurate
&
Torzított és
imprecise
pontatlan
Inaccurate
but
Torzított,
de
Torzított,
de
precisede
Torzított,
pontos
pontos
pontos
Accurate but
Torzítatlan
imprecise
de
pontatlan
Accurate
AND
Precise
Torzítatlan
és pontos
37
A torzítás validálása
1. Additív y=ax helyett y=ax+b b≠0
2. Multiplikatív
y=ax helyett y=a’x a≠a‘
(Ezeket gyakran „mátrix-effektusnak” hívják)
Ellenőrzése
• Standard addíció: csak 2.-re!
• Az 1.-re: ismert módszerrel
valóösszehasonlítás, ismert hatóanyagtartalmú minta mérése…
38
Stabilitási vizsgálatoknál pl. fontos!
Mi mit jelent? 2
• Lineáris tartomány a kalibrációs görbe
lineáris szakasza
• Érzékenység: a kalibrációs görbe
meredeksége!
• A kimutatás határa (limit of detection, LoD):
a jel-zaj viszony (Signal to Noise Ratio SNR)
alapján megbízhatóan azonosítható jel (a
legtágabb értelemben!)
• A meghatározhatóság határa (limit of
quantitation, LoQ): a kalibrációs görbének az a
– legkisebb koncentrációkhoz tartozó – része,
ahol még a meghatározás lehetséges
39
0.040
0.035
0.030
0.025
0.020
0.015
0.010
0.01
Calculated analyte in mg/mL
Lineáris tartomány
Table of values (x,y)
Linearity
of an analyte in a material
0.015
Reference material mg/ml
0.02
0.025
0.03
0.035
0.04
x
y
#
Reference
material mg/ml
Calculated
mg/ml
1
0.0100
0.0101
2
0.0150
0.0145
3
0.0200
0.0210
4
0.0250
0.0260
5
0.0300
0.0294
6
0.0400
0.0410
40
Egyes fogalmak
LOQ, LOD and SNR
példa
Peak B
LOQ
Peak A
LOD
noise
Baseline
41
Mi mit jelent
• Robosztusság (robustness, ellentéte:
ruggedness) mennyire érzékeny a
körülmények „szokásos” változására
(amiket nem lehet teljesen standardizálni)
–
–
–
–
–
analitikusonként
műszerenként
kromatográfiás oszloponként
reagens-készletenként (kit)
az analitikai reagensek instabilitására
42
A gyakorlatban: ha a módszer
nem robosztus…
A rutin laboratóriumi vizsgálatok között azt
észlelik, hogy
• A szokásosnál többször kell ismételni
• Más időpontban gyakran más eredmény…
Mivel nem-rutin körülmények között nem
jelentkezik, az analitikai irodalom sokszor
elhanyagolja…
Mi mit jelent
• Specifikusság specificity ha valóban
csak arra kapunk jelválaszt, amit
mérni szeretnénk
• (pl. papaverint mérünk vagy általános alkaloida-meghatározással
– minden, szerves oldószerrel
extrahálható bázist?)
44
Mit kell validálni?
Az analitikai módszerek különböző típusai
• „A” osztály: azonossági vizsgálat
• „B” osztály: szennyezések kimutatása és
meghatározása
• „C” osztály: tartalmi meghatározás
• „D” osztály: a módszerjellemzők
értékelése
45
Mit validáljunk
A
Jellemző
B
quant.
B
Limit
test
C
D
Torzítás
X
X
X*
Pontosság
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Robosztusság
X
Lineáris tartomány
Specifikusság
X
X
X
X
Kimutatási határ
Meghat. határa
X
X
X
X
* bizonyos mértékű torzítás megengedett
46
A referencia-anyag szerepe
• „Standard” anyag
• Szinte minden műszeres analitikai
méréshez kell!
• Ha nem biztosítható, hogy minden
érdekelt vizsgáló (labor)
beszerezheti: értéktelen lenne a
vizsgálat, mint ált. követelmény!
47
Referencia-anyag
• A „standard” valóban 100%-os?
• Forrása? (pl. Gyógyszerkönyvi, WHO –
drága!)
• Elsőleges és másodlagos standard
• Miért „erőltet” több Gyógyszerkönyv
szubsztancia mérésére titrálásokat –
készítmények „standardja” ált. a
szubsztancia
48
Újabb kiegészítő szabály:
Felszabadítás
49
A meghatalmazott személy
(személyek) általi
felszabadítás és ennek
bizonylatolása (certification)
50
Miért kell erre külön GMPszabály?
• Több lépésben, több helyen folyhat a
gyártás – mindenütt „felszabadítanak”
• Ugyanaz az intermedier, ömlesztett
termék: több végtermékbe is kerülhet
• Tehát egy meghatalmazott személy nem
kísérheti végig!
• A gyártó (gyógyszergyártási engedély
jogosultja) és a forgalomba hozatali
engedély jogosultja sokszor nem is
azonos (szerződésen alapuló gyártás)51
A végső felszabadító
• A forgalomba hozatali engedély
jogosultjának meghatalmazott személye!
Ő a felelős azért is, hogy az előző
meghatalmazott személyek tevékenysége
elfogadható
• Ha pl. szerződéses gyártás: elfogadhatja
az előzőek minősítését, de: szerződéses
alapon, amiben tisztázzák a részleteket!
52
Azaz: külön fejezet, mert
• A végső meghatalmazott személynek
támaszkodnia kell más, előző
meghatalmazott személy(ek)
döntésére is, de
• meg kell bizonyosodnia, hogy ők
megfelelően dolgoztak
 személyes ismeretség
 közös képzés
 szerződések
 helyszíni ellenőrzés
53
A meghatalmazottak közötti
szerződés tartalmazza, hogy
az előző
• átad minden szükséges
dokumentációt (másolatot)
• beszámol az utóbbinak minden
szokatlan (nem várt) eseményről,
panaszról
54
Több lépéses gyártás,
másik lehetőség
• (ritkább!) = A végterméket
felszabadító meghat. személy maga
ellenőrzi a korábbi lépéseket is – pl.
időről-időre oda utazik…
• Elv: mindig csak 1 meghatalmazott
személy felelős (termékfelelősség…
perbe vonhatja...)
55
Az ömlesztett termék
minőségi hibája esetén
• Az ömlesztett terméket gyártó
meghatalmazott személye
gondoskodik, hogy az ebből gyártott
késztermékeket visszahívják (több
ilyen gyártó is lehet)
• Hogyan: értesíti a késztermékek
meghatalmazott személyeit
56
Ráadásul EU-gyakorlat
• Több gyártóhelyen is gyártják = több
helyről is felszabadíthatják ugyanazt
a gyógyszerkészítményt
• Persze vissza kell tudni nyomozni,
hogy az adott tételt hol szabadították
föl…
(vége)
57
A GMP újabb speciális
fejezete:
Parametrikus felszabadítás
58
Parametrikus felszabadítás
• Mi ez:
– “igazolom, hogy megfelelő minőségű, mert olyan
validált körülmények között gyártok, hogy igazoltan
nem lehet más!”
– a végső analízis alternatívája („az előzőek miatt
bizonyos végső minőségellenőrző vizsgálatokat el
sem végzek”), az átvevő/csomagoló cég
elutasíthatja
• nem alkalmazható új termékre!
• a gyár régen bevezette a GMP-t
• sok IPC
59
Mikor érdemes ilyen
felelőséget vállani?
Nyilvánvalóan akkor, ha az elvégzendő
minőségellenőrző vizsgálat
hosszabb időt venne igénybe, s ez
akadályozza a folyamatos gyártást
Parametrikus felszabadítás
• Tipikus példája a sterilitás-vizsgálat
nélküli kiadás megfelelő validáció
után
• Csak a végső tartályában
végsterilezett termékre, és (gőz- vagy
száraz) hő- és ionizáló sugárzással
való sterilizálás esetén
61
Parametrikus felszabadítás,
sterilitás
• Állandóan jelen legyen (és a changekontrollba is be legyen vonva): a
sterilezést biztosító mérnök és
mikrobiológus
• Ismerni kell a termék sterilezés előtti
mikrobiológiai státuszát
• A sterilezési rekordokat 2 független
személy, vagy 1 személy és számítógép
kontrollálja!
62
Parametrikus felszabadítás,
sterilitás
Ha ilyen alapon működik a gyár, és
bármi nem felel meg, nem lehet
sterilitási vizsgálatot végezni és
annak alapján felszabadítani!
(vége)
63
Múú!
Biológiai eredetű gyógyszerek
speciális GMP-szabályai
64
Mik ezek?
Tágabb értelemben minden:
• mikrobatenyészet, sejttenyészet által,
biológiai szövetekből kivonva, embriókban
vagy állatokban szaporított élő ágensekkel
termeltetve
• vakcinák, immunszérum, antigén, hormon,
enzim, más fermentációs termék,
monoklonális antitest, rekombináns DNSszármazék
65
Alapelv
• A gyártási eljárásnak a szokásosnál
is nagyobb szerepe van (az ilyen
készítményeknek nincs „generikuma”!)
• Különös elővigyázat kell, mert
a kiindulási anyag változékony
jó táptalaj
a biológiai értékmérésnek nagy a
szórása (gyártással standardizálás!)
66
Gyógyszerminőség rögzítése
Fizikai-kémiai vizsgálatok
GMP
Biológiai
modellteszt
67
Személyzet
• Speciális kiképzés (biológia, bakteriológia)
• Immunológiai státusz: rendszeres
ellenőrzés! (beoltva - pl. gammaglobulin,
betegek kizárása…)
• BCG, tuberkulin gyártása:
rendszeres mellkasröntgen
68
Helyiségek, berendezések
• Speciális keresztszennyezési
lehetőség a mikrobiológiai, tehát
csak kampánymunka!
• BCG, tuberkulin, Bac. anthracis, Cl.
botulinum és Cl. tetani (élő
mikroorganizmus!) : csak dedikált
helyiségek
• Elölt vakcina: csak inaktiválás után
szabad többfélét egyszerre gyártani
69
Helyiségek (folyt.)
Kampánymunka elfogadható még
egyéb spongiform kórokozókkal való
munkára (erre a típusra dedikált
helyiségekben!).
Szimultán gyártás lehet (zárt
biofermentorokban) monoklonális
antitestek gyártására
70
Helyiség, berendezés folytatás
• A tiszta területeken
nyomáskülönbség, de ahol
patogénnel folyik a munka, ott
fordított!
• Élő kórokozóval munka: csak
visszaforgatott légellátás, szűrt
levegő esetén is!
71
Állattartás kell! Lásd GLP
• Termeléshez
- polio-vakcina: majom
- kígyómarás elleni szérum: ló, kecske
- Lyssa-vakcina: nyúl, egér, hörcsög
- gonadotróp hormon: ló
• Ellenőrzéshez
- pertussis: egér
- BCG: tengeri malac
- pirogenitás: nyúl
72
A termelés sajátosságai
• Kiindulási anyag: forráshely,
származás
• Oltócsíra-alapanyag és sejtállományrendszer. Mindig ezekből kell kiindulni, s
a nemzedékek számát meghatározni, mert
többszörös tenyésztés (szubkultúra)
esetén a nem kívánt tulajdonságok
elszaporodhatnak
vírustenyésztés: aviánvírus-mentes SPF-tojások
73
Oltócsíra-alapanyag és
sejtállomány
• Ezek stabilitását és újraélesztését
dokumentálni kell
• Fontos: hőmérséklet (hűtő, folyadék,
folyékony nitrogén)
• Az ezekhez való hozzáférés, belépés
szabályozása…
• A táptalaj szaporítást serkentő
képességének validálása
74
Termelés (folytatás)
• Centrifugálás, keverés: gáz nyelődhet el
aerosol formájában: ne lehessen ezzel
mikroorganizmus-átvitel! Zárt rendszer!
• Validált (kettős!) vírus-inaktiválás
• Ha kromatográfiás lépés: az dedikált
legyen
• Egyes műveletek csak IPC-vel
ellenőrizhetők: ezeket a mintákat is
megőrzik
75
Újabb speciális szabályok:
emberi vér, vérplazma
feldolgozása
gyógyszergyártás céljából
76
Speciális szabályok: emberi
vér, vérplazma feldolgozása
Mi van a vérben?
• vörös vértestek
• fehér vértestek
• vérlemezkék
• vérplazma, benne
 albumin
 globulinok
 vérfaktorok
Nem stabil vérkészítmények
(“szövet”)
Stabil vérkészítmények =
gyógyszerek
77
Tehát mi NEM tartozik a
stabil vérkészítmények, azaz
a gyógyszerek közé?
Az alacsonyabb feldolgozottsági fokú
készítmények, azaz pl.:
• maga a teljes vér (pl. transzfúziós
célra)
• a vérplazma (FFP-ként is)
• vértest-koncentrátumok
• vérlemezke-koncentrátumok
78
Speciális szabályok: emberi
vér, vérplazma feldolgozása
Alap: betegségátvivő tényezők
kerülhetnek át:
vírusok (hepatitis, AIDS)
 prion (TSE/CJD)
Alap: „minőségüket” az egész gyártási
folyamat megszabja - a GMP
fontosabb, mint másutt!
79
A vér gyűjtése
• A GMP a vér/plazma gyűjtésével
kezdődik, ez is a „gyártás” része
• Csak illetékes gyűjthet vért (OVSZ).
Főállású min. ellenőr jelen van
• A GMP vonatkozik: véradó
kiválasztás - véradás - vérvételi zsák
- alvadásgátló oldatok
• Bőrfertőtlenítés fajtája
80
Biztonsági intézkedések
vérvétel előtt
• Kérdőív ASA-t szedett-e, volt-eelőzetesenműtét, szex.
szokások, utazások, betegségek
• Vizsgálat vér- és belgyógyászati
• nyilatkozat „vérem véradásra alkalmas”
• donor-azonosítás szuri előtt (a vér útját
végig kell tudni követni véradó-vérzsákorvos-akceptor - noha adatvédelem...)
81
Biztonsági intézkedések
vérvétel előtt (folytatás)
• A bőr fertőtlenítése
• Külön vérvétel további
laborvizsgálatra (mind a zsákon,
mind a kémcsövön u. azok a
jelzések, donornév, stb.)
82
Laboratóriumi vizsgálatok
•
•
•
•
A donor vére is, plazma pool is
HBsAG (hepa B antigén) ELISA, RIA
HIV-1 és 2 ellenanyag
HCV (hepat. C) ellenanyag (HCV RNS,
nukleinsav-amplifikációs technológiával)
• szifilisz ellenanyag
• CJD - kikérdezés
• Más vírus szükség szerint
83
Vérgyógyszerek gyártása, 1
• Kicsapásos
 fizikai (krioprecipitáció)
 fizikai-kémiai frakcionálás
• Kromatográfiás
84
Vérgyógyszerek gyártása, 2
Kicsapásos
• fizikai (fagyasztással, etanollal =
krioprecipitáció) pl. VIII. faktor és fibrinogén
NEM VÍRUSMENTESÍT
• Fizikai-kémiai: különböző konc.
Etanollal frakcionálás pl. albumin,
immunglobulinok BIZONYOS VÍRUSMENTE-
lényeges a pontos
alkohol- és proteinkoncentráció!
SÍTÉST NYÚJT,
85
Vérgyógyszerek gyártása, 3
Kromatográfiás elválasztással
• gélszűrés (sótalanít is)
• ioncserés/hidrofób kromat.
• affinitás-kromat. (mátrixra kötött
ellenanyagok), mire ügyeljünk: lásd
kromatográfia: pH, oszlop állapota…
• adszorpciós szén, bentonit, kolloid Si-gél pigmentek eltávolítására
86
EU-követelmény
• Lehetőleg európai vérből (WHO:
ugyanabban a régióban gyűjtött…)
• Kettős vírusmentesítés
alkohol
más oldószer
kromatográfia
kémiai inaktivátorok
87
A gyártásból eredő
szennyezők
• Baktériumok, vírusok (környezet!)
• szöveti enzimek (pepszin, thrombin)
• ha affinitás-kromatográfiás lépés
volt: monoklonális ellenanyagok
(leszakadhatnak a mátrixról)
• egyéb ellenanyagok
• felületaktív anyagok
88
Speciális vagy az általános
GMP-től eltérő szabályok
• A vér-egyesítés (“pool-ozás”),
felolvasztás legalább “D”
környezetben
• A vírus-inaktiválás validálása
kivételesen NEM a
gyártóhelyiségekben történik (nehogy a
validálási célra használt vírus szennyezhesse a
gyártási tételeket)
89
Speciális SZME-k: mit
tegyenek, pl. a véradó állomás hogyan
•
•
•
•
•
•
értesítse a gyártót
ha a véradás után derül ki, hogy a vér nem
volt alkalmas (legalább 6 hónapig mindent
megőrizni!)
ha kiderül, hogy nem végezték jól a
vírusmarker-vizsgálatokat
ha a vérben új ellenanyag jelent meg
ha vérrel átvihető ágenssel járvány tör ki
ha az akceptor gyanús fertőzést (netán
CJD-t) kap
Ha a donornál jelentkezik később hasonló90
Speciális SZME-k: mit
tegyenek
Minden esetben:
• tételes dokumentációvizsgálat
• a késztermék újraellenőrzése
• kivonás gyanú esetén is! Francia példa
SZME a hőmérséklet monitorozására
szállítás közben is
91
Mi lesz tételben?
Kvalifikáció és validáció a
GMP-ben
•
•
•
•
•
Mik ezek?
A kvalifikáció fajtái (4)
A validáció fajtái (3)
Mi a „legrosszabb eset”?
A tisztítási eljárások validálása (a 2 fő
szempont, a felületek)
• Minőségellenőrző módszerek validálása
• Az írásos terv főbb fejezetei, változásmenedzsment (change kontroll)
A parametrikus felszabadítás
GMP-szabályai
•
•
•
•
Mi ez és minek az alternatívája?
Ki dönt az elfogadásáról?
Milyen gyártásokra vezethető be?
Végsterilezés vagy aszeptikus gyártás
esetén alkalmazható? Ilyenkor ki legyen
jelen és hogyan értékelik a gyártási
dokumentációt?
• Ha közben hiba történik, de az utólagos
sterilitási vizsgálat megfelelő, a tétel
felszabadítása?
Biológiai eredetű és emberi vérből
készült gyógyszerek GMP-je
Biológiai gyógyszerek
• Mik ezek? Miért fontos a GMP?
• Helyiségek, berendezések. A kampánymunka jelentősége, mikor
fordított a nyomáskülönbség.
• Élő kórokozóra vonatkozó szabályok
• Oltócsíra-alapanyag és sejtállomány-rendszer, a nemzedékek
számának jelentősége. A hozzáférés szabályozása. Mi a kettős
vírus-inaktiválás
Emberi vér(plazma) feldolgozása
• Stabil és nemstabil vérkészatmények
• Hol kezdődik a GMP?
• Speciális SZME-k, donorok vizsgálata
• A gyártás fő fajtái, melyik vírusmentesít is
• A gyártásból eredő szennyezők
• A poolozás helyiségére vonatkozó követelmények
A meghatalmazott személyek és
felelősségük a GMP szerint
• Mi ezek feladata?
• Képzettségi követelmények (mind
gyógyszerkészítmény, mind hatóanyag
esetén)
• Több lépéses gyártás esetén a felelősség
alakulása és hogyan végezhető a
felszabadítás?
• Mi a teendő ömlesztett termék hibája
esetén?