Pathologies Auto
Download
Report
Transcript Pathologies Auto
Pathologie auto-immune
ASPECTS
EPIDEMIOLOGIQUES
& ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES
Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND
Auto-immunité/auto-réactivité
Immunité innée non spécifique
Immunité acquise spécifique
Humorale
BCR
Immunoglobuline (Igg) de
surface du lymphocyte B
Cellulaire
TCR
reconnaissant peptides +
* HLA classe I = CD8
* HLA classe II = CD4
Diversité des répertoires T et B
Auto-immunité/auto-réactivité
Diversité des répertoires T et B
Antigènes du soi
Auto-immunité
Maladies
« physiologique »
Auto-immunes
Rupture de la tolérance au soi
Maladies auto-immunes:
Définition
Maladies au cours desquelles les lésions
observées sont dues à la mise en jeu
d’une réaction immunitaire acquise (ou
adaptative) (B et/ou T) vis à vis des
constituants du soi
Maladies autoimmunes humaines:
classification
Non spécifiques d’organe
•
•
•
•
•
•
Lupus érythémateux
disséminé (LED)
Sclérodermie
Polymyosite
Polyarthrite
rhumatoïde (PR)
Syndrome sec
(Sjögren)
Angéites avec autoanticorps
Spécifiques d’organe
Endocrinopathies
* Thyroïdites: Hashimoto, Basedow
* Diabète insulino-dépendant (DID)
* Maladie d’Addison
Tube digestif/foie
* Maladie de Biermer
* Maladie coeliaque
* Cirrhose biliaire primitive (CBP)
* Hépatites auto-immunes
Rein
* Syndrome de Goodpasture
Peau
* Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo
Systéme nerveux et muscle
* Myasthénie
* Sclérose en plaques (SEP)
* Guillain Barré
Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)…..
Maladies auto-immunes
modéles animaux
Critères de Witebsky (1957)
1. Présence d’auto-Ac ou de cellules T autoréactives
2. Identification de l’antigène cible
3. Reproduction expérimentale animale par
transfert
Auto-Ac
Cellules T auto-réactives
4. Reproduction expérimentale par injection
d’auto-Ag
5. Suppression de la maladie par traitement
immunosuppresseur
Auto-immunité:
immunisation contre le soi
Glande THYROIDE
+ adjuvant
THYROÏDITE
AUTOANTICORPS
ANTI-THYROGLUBULINE
Rose and Witebski, 1956
myéline
rétine
surrénales
myocarde
estomac
collagène
rein
testicule
ovaire
...
lymphocytes auto-réactifs
induits
rôle * du fond génétique
* de l’antigène
Activation
du système immunitaire
indépendante de l’organe cible
Tolérance au soi
= mécanismes empêchant maturation ou activation des
lymphocytes auto-réactifs
• processus actif, antigène dépendant
• centrale (lors de la maturation lymphocytaire) ou
périphérique (au niveau des lymphocytes matures)
• T ou B
3 mécanismes principaux:
* élimination = délétion
* inactivation = anergie
* inhibition = suppression
Acteurs cellulaires de la réponse
immunitaire acquise
Cytotoxicité
TR
+
-
HLA classe II
+
Antigène
APC
=
+
TC
+
B
TH
Peptide TCR
+
Anticorps
T cell recognition of a peptide-MHC complex
In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.66
Accessory molecules of T lymphocytes
In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.114
Peptide auto-antigène
Lympho T
APC
Lympho T
APC
Anergie
activation
Second
signal
Pas de second signal
mort cellulaire
post activation
(Fas-FasL)
Lympho T
APC
Lympho T
APC
Suppression
Anergie
+
Second
signal
Second
signal
Treg
Tolérance T-dépendante
Cellules
présentatrices
Délétion
Ignorance
Délétion
Anergie Suppression
+
Lymphocytes T
auto-réactif
+
Thymus
Périphérie
Lymphocytes B
auto-réactif
Maladies
autoimmunes
Mécanismes de l’autoimmunisation (1)
Rupture de tolérance T centrale
mutation du gène AIRE
Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome APECED)
AIRE (auto-immune regulator element): facteur de transcription
régulant l’expression par les cellules médullaires de l’épithélium
thymique de nombreux auto-antigènes (insuline ….)
Mécanismes de l’autoimmunisation (2)
Rupture de tolérance T périphérique
Défaut de délétion
- mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr)
ou FasL (gld/gld) = modèle murin de LED
Défaut d’anergie
- expression « inappropriée » des CMH classe II
(ex: cellules thyroïdiennes et thyroïdites auto-immunes)
- sur-expression de molécules co-stimulatrices par
les cellules présentatrices
rôle de cytokines (IL2, IFN ..)
Mécanismes de l’autoimmunisation (2bis)
Rupture de tolérance T périphérique
Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T régulatrices
maladie auto-immune
spontanée
Modèle animal
Lymphocytes T
de souris normale
Modèle animal
maladie auto-immune
atténuée, retardée ou absente
Mécanismes de l’autoimmunisation (3)
liés à l’antigène
- libération d’auto-antigènes «cachés»
(syndrome de Dressler post infarctus du myocarde, protéines
intra-oculaires et uvéïte, du sperme et orchite post traumatiques)
- auto-antigène modifié
• Par toxique/médicament: hématie/Aldomet,
plaquette/héparine
• Par agent infectieux : hématie/mycoplasme
• Lors de processus physiologiques: apoptose et corps
apoptotiques
- réaction croisée (mimétisme moléculaire)
- RAA: AC anti-streptocoque et épitopes de cellules
myocardiques
- Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD
Clustering d’autoantigénes
à la surface des structures apoptotiques
APOPTOTIC BODIES :
Apoptotic Cell
SM ALL BLEBS :
Ro (52 kDa)
Ribosomal P
Calreticulin
Fodrin
Jo-1
ENTIRE SURFACE MEMBRANE:
C1q
PS-protein complexes
Nucleosomes
Ro (60 kDa)
La
Sm
U1-70 kDa
Ku/DNA-PK
M i-2
PARP
NUMA
L’apoptose
modifie
certains
autoantigènes
Boitard Ch. Med Thérapeut 1997; 3: 735-746
Mécanismes d’autoimmunisation (4):
rôle du lymphocyte B
Signaux de mort
(FasL, 4-1BBL)
MORT
Souris transgénique BCL-2
SURVIE
Signaux de survie
NFKB
(BAFF, CD40L, CD70)
Virus d’Epstein Barr, super-antigènes
Mécanismes des lésions
Maladies auto-immunes « TH1 »
Réponse TH1= orientée vers T cytotoxique (IL2)
et macrophage (INF)
Ex: encephalite aiguë expérimentale (EAE)
Immunisation par MBP (myélin basic protein) + adjuvant
= encéphalomyélite avec infiltrats péri vasculaires de lymphocytes et de
macrophages + démyélinisation
évolution parfois chronique et à rechute # idem SEP
Transfert par TH1 CD4+ spécifiques de la MBP
peptides dérivés ± encéphalitogènes selon leurs capacités de liaison avec
HLA/TCR
traitement spécifique par peptides mutés permettant de récupérer une
anergie des TH1 vis à vis de la MBP native
Mécanismes des lésions
Maladies auto-immunes « TH2 »
Réponse TH2 = orientée vers le lymphocyte B (Interleukine 4, 5 et 6)
Rôle des auto-anticorps par:
Activation du complément
Opsonisation
ADCC (Cytotoxicité dépendante d’anticorps (NK, monocytes)
Action sur un récepteur cellulaire:
- activatrice (anti-récepteur de la TSH et Basedow)
- inhibitrice (anti-récepteur de l’acétyl-choline et myasthénie)
Formation de complexes immuns
dans la circulation
Fixés in situ : antigènes membranaires
(Goodpasture, Pemphigus)
antigènes « plantés »
Maladie avec autoanticorps Maladie par autoanticorps
Les 4 types
d’hypersensibilité
Immunologie aide mémoire illustré.
De Boeck Université edit. 1995, p.91
Rein et lupus : rôle des complexes
immuns circulants et des anti-DNA
polyspécifiques
B H Hahn. New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368
Maladies auto-immunes
EPIDEMIOLOGiE
facteurs prédisposants
Epidémiologie (1)
Incidence / Prévalence
LED
Sclérodermie
PR
Sjögren
PM
DID
Maladie coeliaque
Thyroïdites/Basedow
Prévalence/105h
15-50
1,5
F. 500-2000
H. 300-1000
100-1000
0,5
200-300
100-200
F. 1000
H. 100-200
Prévalence globale : 5 à 10% population générale
Epidémiologie (2)
Sexe – ratio (F/H)
LED
Sjögren
Sclérodermie
PR
Thyroïdites
CBP
9/1
9/1
7/3
6/4
8/2
9/1
Prédominance féminine
Epidémiologie (3): Facteurs génétiques
1.
Etudes familiales
Fréquence formes familiales LED 8-10%
risque x 20 qd enfant de parent lupique % population générale
Taux de concordance chez jumeaux monozygotes :
• PR
25-40%
• LED
20-30%
(dizygotes 2%)
EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID)
incidence
4-50/105/an
distribution géographique
gradient nord-sud
Incidence croissante
3-4%/an
sex ratio
1:1 < 15 ans
3:2 biais male 15-40 ans
Incidence dans la fratrie
5-6%
enfant d’une mére diabétique
2-3%
d’un pére diabétique
6%
ls
15
concordance jumeau dizygote
0-13%
jumeau monozygote
21-70%
MUTATIONS et AUTOIMMUNITé
mutation
AIRE (chr. 21)
APECED
(polyendocrinopathie)
FoxP3 (chr.11)
diabète/entéropathie
FasL (chr.1)
lupus-related syndrome
C1q, C1r, C1s
lupus
C2
lupus
C3
lupus
C4A
lupus
Epidémiologie (4): Facteurs génétiques
2. Etude génétique intra-familiale
Association de génes candidats
Clonage positionnel
Clonage positionnel à partir de gènes candidats
3. Modèles murins
Très nombreux gènes de susceptibilité (et de résistance)
augmentant (diminuant) la probabilité d’exprimer une maladie
donnée sans être, à eux seuls, déterminants
Epidémiologie (5): Facteurs génétiques
Maladies auto-immunes: maladies polygéniques complexes
gènes du CMH
Multiples gènes non-CMH
certains « immunologiques », d’autres liés à l’organe cible
Gènes de susceptibilité/gènes de résistance
Regroupés en loci
partagés entre différentes maladies
Très nombreux allèles à variants « normaux », chacun à l’origine
d’un phénotype donné
Epidémiologie (6): Facteurs génétiques
CMH et maladies auto-immunes
HLA (risque relatif)
PR
DR4 (6)
Pemphigus Vulgaire
Diabète type I
HLA-DQ
DQA1*0301DQB1*0301*
DQA1*0101/DQB1*0201*
DR3 (5)
DR4 (5-6)
DR3/DR4 (20)
DQA1*0301/DQB1*0302* (suscep.)
DQA1*0102/DQB1*0502* (suscep.)
DQA1*0102/DQB1*0602* (résist.)
(40 à 50% des malades vs 5% pop. nle)
Maladie Coeliaque
DR3 (10)
SEP
Sjögren
(DQ3.2 ds pop. nle=27% )
DQA1*0501/DQB1*0201*
DQA1*0102/DQB1*0602*
DR3 (10)
Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100)
HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1
haplotype DRB1*
4
0401
DQ
DQA1* DQB1* DQB1* 57 RR
chain
Arg78
DQ8
0301
0302
alanine
8-12
DQ2
0501
0201
alanine
3-5
0101
0501
alanine
-
serine
-
0402
0405
3
0301
1
2 (16)
1601
2 (15)
1501
14
0102
DQ6
0102
0602
aspartic
0.2
1401
0101
0503
-
-
7
0701
0201
0303
-
-
4
0403
0301
0302
alanine
-
7
0701
0201
0201
-
-
11
1101
0501
0301
-
-
Asp57
chain
Ser, Ala ou Val
Chaîne sans ac. aspartique
en 57 + peptide du soi = lésion
Chaîne avec ac. aspartique
en 57 + peptide du soi =
protection
Epidémiologie (7): Facteurs génétiques
Gènes CMH Candidats
Gene
Fonction
Maladie
Class II and I
Ag presentation
Diverses
TAP
Peptide transporter
Diabète, LED ?
C4, C2, B
Immune Complex
Solubilisation
LED
TNF
Inflammation
LED, Diabète
Régions Chromosomiques
en liaison au Lupus érythémateux (LED)
1
1
1q25-31
1q41-42
2q35-37
4q16-15.2
Nom du locus
SLEB1
SLEB2
SLEB3
Gènes candidats FCGR2A
PARP
PDCD1
PDCD1
Chromosome
Localisation
1
1q23
FCGR2B
FCGR3A
2
4
6
16
6p11-21
16q12
MHC
MHC
Epidémiologie (7): Facteurs génétiques
gènes candidats
Ag presentation
MHC class II
Ag recognition
Gm, Km, VH, Va, Vb
AutoAg
Ro, pro-insuline ….
Ag elimination
MBP, CR1, C4, C2
Immunoregulation
Cytokines, activation
(CD40L, CTLA-4, BAFF…)
survie (Fas, FasL, BcL2)
LED: les différents groupes de gènes impliqués
Epidémiologie (8)
lymphocyte
Facteurs
d’environnement
Terrain
génétique
Lymphocytes T activés
Cellule
cible
Autoantigène
Epidémiologie (9)
Facteurs environnementaux
1. Endocriniens
Hormones sexuelles :
Oestrogènes
Période d’activité génitale
Rôle aggravant de la grossesse
et des oestrogènes exogènes (contraception, THS)
Androgènes
Klinefelter
Modèles animaux
Prolactine
Epidémiologie (10)
Facteurs environnementaux
2.
Infections
1. Pro
Bactériennes (RAA et streptocoque, Arthrites et
mycobacterium tuberculosis)
Virales (EBV – PR /SEP / Sjögren; HTLV-1; VIH-1;
rétrovirus endogènes ?)
Parasites (Trypanosomia Cruzi et myocardite (Chagas))
Par: activation polyclonale, inflammation et hyperexpression de co-stimulateurs, modification
d’antigènes du soi
2. Anti : gradient nord/sud
Scérose en plaques:
HYPOTHESE MULTIFACTORIELLE
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
SANG PÉRIPHÉRIQUE
Cellules TH1
lymphocyte activé
<
<
virus
+
Terrain
génétique
<
<
Relation inverse entre l’incidence des
maladies infectieuses et celle des
maladies auto-immunes
Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920
Gradient Nord-Sud de prévalence de
la SEP et du DID
Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920
Epidémiologie (11)
Facteurs environnementaux
3.
4.
Exposition solaire (UV)
Médicaments
Lupus induit et anti-TNFalpha
Sclérodermie et coupe-faim
Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés)
PR et Interféron
Vascularites à ANCA
5. Toxiques
Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène)
Sclérodermies : silice, chlorure de vinyle
Vascularites et silice
Maladies auto-immunes
PRINCIPES du TRAITEMENT
Principes du traitement des
maladies autoimmunes (1)
1. Traiter l’inflammation
Corticoïdes
anti-TNF
IL1Ra, IL10, IL6R Mab
Le TNF :
un « effecteur » final de l’inflammation
Infection
Inflammation Auto-immunité
Th1/Th2
Macrophage
Cellules résidentes
TNF
Anti-TNF
Ac monoclonaux anti-TNF
(Infliximab, Adalimumab …)
Stimulus
Récepteur
TNF
membranaire
TNF soluble
TNF R
gènes
Gènes
TNF
LT-
APOPTOSE
ACTIVATION
LT
Cellules cibles
du TNF
Cellule
productrice de
TNF
Récepteurs solubles du TNF
(Etanercept …)
Etanercept (ENBREL)
récepteur soluble du TNF
Domaine extracellulaire
du récepteur HUMAIN
du TNF (p75)
Région Fc
de l’IgG1
HUMAINE
Les anti-TNF
Les récepteurs solubles
Etanercept (Enbrel°)*
Wyeth – Immunex
Lenercept
Roche
Récepteur soluble + PEG
Amgen
TNF R2 (p75) – IgG1*
TNF R1 (p55) – IgG1
TNF R1 (p55) / PEG
Les anticorps monoclonaux
Infliximab (Remicade°)*
Centocor – Schering-Plough
IgG1 chimérique
homme (75%)– souris (25%)
Adalimumab ou D2E7
(Humira°) Abbott
IgG1 humaine
CDP 571
Bayer-Celltech-Pharmacia
CDP 870
Bayer-Celh-Pharmacia
IgG4 chimérique
homme (95%) – souris (5%)
Fragment Fab + PEG
Maladies autoimmunes (2)
Principes du traitement
2. Traiter les agents de la réaction autoimmune
Auto-anticorps, lymphocytes B
Plasmaphérèses
Immunoglobulines intra-veineuses (IgIV)
Cyclophosphamide
Rituximab (anti-CD20)
Lymphocytes T
Ciclosporine A, FK506 tacrolimus, Mycophenolate
Azathioprine
Methotrexate
Leflunomide
Reprogrammation du système immunitaire
Chimiothérapie / radiothérapie aplasiante + G-CSF
Autogreffe de moelle (cellules souches CD34+)
Rituximab: Un Ac monoclonal anti-CD20
“humanisé” i.e. chimérique
Antigène CD20
Phosphoprotéine de # 35kD
Spécifique du lymphocyte B
Non exprimée sur cellules souches,
cellules dendritiques, pré-B et
plasmocytes
Non modulée après fixation d’un Ac
Rituximab = monoclonal anti-CD20
Régions variables VH et VL
d’un Ac anti-CD20 murin
Régions constantes = IgG1k humaine
Rituximab: mécanismes d’action
ADCC: Recrutement de cellules NK, macrophages et monocytes
par fixation du Rituximab à leurs récepteurs Fc
CDC: Fixation au complexe rituximab-CD20 du C1q
entraînant l’activation de la cascade du complément
jusqu’au complexe d’attaque membranaire
Apoptose: mort programmée du lymphocyte B reconnu par le Rituximab
Maladies autoimmunes (3)
Principes du traitement
3. Egalement:
* Thymectomie (myasthénie)
* Éviction des facteurs de poussée
- oestrogènes
- UV
- infections, vaccins (?)
- médicaments
Cibles de l’immunomodulation
CD54
(ICAM1)
B7.1/B7.2
CD80
CD86
APC
CD40
CD58
(LFA3)
HLAII
TNF
IL1
CD4
V
Ag
V
CD11a
CD18
LFA1
CD2
CD5
S-TNF.R
IL1R
IL1Ra
CD28
CD152 =
CTLA4
CD3
TCR
CD40L
IL2
Th
TNF.R
IL2-R
(CD25)
Drogues ciblées et maladies
autoimmunes (1)
1. Complexe trimoléculaire
TCR
CD3
CD4
Antigène
HLA
vaccination (?)
non
anti-CD4
analogues bloquant
non
2. Co-signaux d’activation
CD40
CD28
LFA1
anti-CD40L
CTLA4-Ig
anti-CD11a
Drogues ciblées et maladies
autoimmunes (2)
3. Cytokines et récepteurs
Excès
TNF
IL1
IL6
IL10
TNFs RI et II, anti-TNF
IL1Ra
anti-IL6R Mab
anti-IL10
Insuffisance
IL4
IL10
IL13
IFN
TGF (?)
4. Adhésines
ICAM1
anti-ICAM-1 (CD54)
SEP: les traitements de « demain »
Bloquer l ’entrée dans le
système nerveux :NATALIZUMAB
Limiter la réponse inflammatoire spécifique
Protéger le neurone
<
<
<
<
Favoriser la réparation myélinique
NATALIZUMAB : antegren
Anticorps monoclonal humanisé
Dirigé contre une intégrine, VLA-4, du
lymphocyte
Empêche l’interaction avec VCAM, molécule
d’adhérence des cellules endothéliales
Et donc limite l’entrée du lymphocyte dans le
SNC
SEP et NATALIZUMAB (antegren)
Résultats à 2 ans
Réduction de 68% de la fréquence
des poussées
Effet IRM+++
3 cas de Leuco-encephalopathie
multifocale progressive (LEMP)
….arrêt du développement
Surveillance d’une maladie autoimmune
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Examen clinique régulier
Surveillance biologique
Auto-Ac :
Anti-ADN natif
ANCA
Anti-AChR
Inflammation : VS, CRP
Dépister complications du traitement
Évaluer l’observance
Mesures économiques et sociales
Soutien psychologique (associations malades)