Transcript H - Erlangen (Hans

Immunologie für Studierende der Biologie & Molekularmedizin
Konzepte der Immunologie
Erlangen  WS 2007/2008
Humorale Immunität
II. Antikörperstruktur und Funktion
Hans-Martin Jäck
Division of Molecular Immunology
Department of Internal Medicine III
Nikolaus-Fiebiger-Zentrum
University of Erlangen-Nürnberg
Universitätsklinikum
Erlangen
HUMORALE IMMUNITÄT - Übersicht
Prä-BZR
Knochenmark
Stammzelle
GedächtnisB-Zelle
Plasmazelle
IgM, IgA,
IgG, IgE
Pro-B-Zelle
IgM
Unreife B-Zelle
Prä-B-Zelle
IgG
IgM
IgD
+Ag
+TH
Naive,
reife B-Zelle
Periphäres lymphatisches Organ
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2
Entdeckung der humoralen Immunität
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen
3
Discovery of Humoral Immunity (Emil von Behring 1890)
Inactivated
Tetanus
Serum
10

Pathogenic
Tetanus
20
Inactivated
Diphteria
Serum

10
Emil von Behring (1890)
• Soluble, inducible and specific immunity trough immunisation with pathogens
• Individual can be protected by transferring serum from immunized animal
→ 1st Nobel Price 1901 for Serum Therapie
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4
Modelle und Chemotherapie (Paul Ehrlich 1900)
• Ehrlich‘s Sidechain Theory (1900)
(Explains inducibiliy and specificity)
• Nobel price 1906
• First chemotherapy
(Salvarsan against Syphillis)
Side
chain
Toxin
Soluble side chains
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From the Seitenketten Model to Clonal Selection
From Ehrlich‘s Seitenketten-Theorie (1900) to Burnet‘s, Jerne‘s & Talmage‘s
clonal selection (1956-58)
Antigen (Ag)
(Antikörper
generierend)
B cell
receptor
(BCR)
+TH
Memory
B cell
B cells
B cell
clon
+/- TH
IgG
IgA
IgE
Antibodies
Plasma
cell
(monospecific)
clonal expansion
differentiation
(Multiplication)
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7
Vom Antitoxin zum Antikörper (1905; Nobelpreis 1930)
NO2
Antitoxine können nicht nur durch
Pathogene sondern auch durch rote
Blutkörperchen und nicht-pathogene, an
Protein gekoppelte organische Moleküle
(sogenannte Haptene) induziert werden.
Träger
O
NO2
Reaktivität gegen
3,5-Dinitrophenol
NO2
Träger
O
NO2
Reaktivität gegen
3,4-Dinitrophenol
‚ANTIKÖRPER‘ ersetzt ‚ANTITOXIN‘
‚ANTIGEN‘ (für Antikörper generierend) ersetzt ‚TOXIN‘
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Isolierung von Antikörper (Tiselius und Kabat, 1939)
unbehandelt
Stärke-Elektrophoresese
Serum
Absorption an
Ovalbumin
Ovalbumin
Aus: Kuby, Immunology
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9
Antibody structure (Edelman, Porter, Hilschmann & Craig 1962-69)
V
G. Edelman
L-Kette
C
L
N. Hilschmann
L
H chain
R. Porter
1962
1972
L. Craig
Quaternary Structure (H2L2)
Nobel prize in Medicine
1965
Discovery of V regions
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10
Antibody structure (Hilschmann & Craig 1965)
Experiment:
Proteinsequenzierung von IgL-Ketten,
isoliert als Bence-Jones-Proteine aus dem
Urin von drei Myelom-Patienten
Ergebnis:
N
N
C
C
N
C
VH
VL
L
CL
CH
H
Schlussfolgerung:
IgL-Ketten bestehen aus einer konstanten
und einer variablen Region
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ANTIKÖRPER – Struktur & Funktion
Antigenbindungsstellen
= Paratop
“Magic Part”
Spezifität
VH
CH1
VL
CL
L-Kette
CH2
CH3
H-Kette
Duale Funktion der Antikörper
→ Magische Kugeln
• Biochemische
Eigenschaften
 Gewebeverteilung
 Halbwertszeit
• Biologische
Effektorfunktion
 Komplement
 Opsonisierung
 Rekrutierung
Effektorbindungsstellen
“Bullet Part”
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12
Biochemie der Antikörper
VH
CH1
VL
L chain
CL
CH2
IgG
CH3
CHO
H chain
 Glykoproteine
 Grundstruktur besteht aus 2 identischen
schweren (H) (ca. 50kDa) und zwei identischen
leichten (L) Ketten (ca. 25kDa), die über InterKetten-Disulfidbrücken (
) verknüpft sind.
 Jede Kette bestehen aus variablen und
konstanten Regionen
 Jede Kette lässt sich in sogenannte Ig-Domänen
unterteilen. Die Konformation dieser Domänen
ist durch Intraketten-Disulfidbrücken (
)
stabilisiert
 Disulfidbrücken stabiliseren also die Tertiär- und
Quartärstruktur von Ig-Ketten bzw. Immunglobulinen
 Die Sequenz der konstanten (C) Regionen von
H- und L-Ketten bestimmen den Isotyp der
Kette und werden mit griechischen Buchstaben
gekenntzeichnet (L: k und l; H: m, d, g, a und e)
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Ig-Klassen (Diversität der konstanten Regionen)
 Abhängig von der Sequenz des konstanten Bereiches (Fc) einer H-Kette werden
Immunglobuline in 5 Klassen eingeteilt (Diversität der konstanten Region):
Ig-Klasse
Name der H-Kette
(Isotyp)
IgM
IgD
IgG
IgA
IgE
(μ)
(δ)
(γ)
(α)
(ε)
Die konstante Region definiert die biochemischen und biologischen
Eigenschaften (Effektorfunktionen) eines Antikörpers
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Quartätstruktur der Ig-Klassen
CH3
CH4
Gelenkregion
CH3
CH2
CH2
 Abhängig von der Sequenz des konstanten Bereiches einer H-Kette werden Immunglobuline in 5 Klassen
eingeteilt: IgM (m), IgD (d), IgG (g), IgA (a) und IgE (e)
 H-Kette von IgG. IgD und IgA besitzt eine Gelenkregion (Hinge), die in IgM und IgE durch eine weitere IgDomäne ersetzt ist
 Maus IgG-Subklassen: IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, Mensch IgA1 und IgA2, Kanichen hat 13 IgA-Subklassen
ÍgG (g), IgD (d), IgA (a)
ÍgM (m), IgE (e)
Kuby, 4th edition, p. 414
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Oligomere Ig-Moleküle
Disulfidbrücken
J-Kette
IgM
IgA
‚Momomere‘ IgA bzw. IgM-Moleküle werden über Disulfidbrücken mit J-Kette (joining) zu dimeren bzw.
pentameren Molekülen kovalent verknüpft (Mensch und Maus)
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Die Ig-Faltdomäne
Sekundärstruktur
Primärstruktur
C
C
HOOC
V
Disulfidbrücken
V
NH2
Antigenbindungsstelle
Tertiärstruktur
Antiparallele b-Stränge bilden b-Faltblatt
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Aus: Janeway, Immunobiology
(Beispiel: Feinstruktur einer IgL-Kette)
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Die Antigenbindungsstelle (Paratop)
• Die drei Schlaufen der VH- and die drei Schlaufen der VL-Domäne bilden die
Antigenbindungstasche (Schloss) oder Paratop des Antikörpers
• Paratop ist der Teil des Antikörpers, der mit dem Epitop (Schlüssel) des Antigens
interagiert
Ag
VH
VL
H1
H2
CH
H3
VH
epitope
CL
L1
L2
L3
VL
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Hypervariable Regionen (Wu-Kabat-Plot von V-Regionen)
Die Schleifen des Paratops sind hypervariable Regionen (HV), auch bekannt als
CDRs (complementarity determining regions)
Wu-Kabat-Plot: AA-Vegleich von VH-Regionen
CDR3
Ag
Variability
CDR1 CDR2
AA position
H-CDR1
L-CDR1
H-CDR2
L-CDR2
H-CDR3
L-CDR3
VH
VL
FR = framework (Gerüstregion); HV = hypervariabel
Kuby, 4th edition
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Merkmale einer Ig-Faltdomäne - Zusammenfassung
 Merkmale einer Ig-Faltdomäne
 Anzahl der Aminosäuren
Zylindrische, globuläre Form aus 100 - 110 Aminosäuren
 Anzahl und Orientierung der b-Stränge
7 (C-Region) bzw. 8 (V-Region) anti-parallele Ketten in bStruktur  β-Stränge
 Anzahl der Faltblätter
Zwei Lagen anti-paralleler b-Stränge bilden zwei b-Faltblätter,
die durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind
 Ig-Superfamilie
Janeway
Immunobiology
 Ig-Faltdomänen kommen in vielen anderen Proteinen
vor (CD4, CD8, MHC Klasse I und II, T-Zellrezeptor,
ICAMs….
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Die Ig-Domänen-Darstellung von Antikörper
IgG
L chain
VL
CL
VH
CH1
Hinge
CH2
H chain
CH2
Domänenstruktur
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Funktionen der Antikörper
Paul Ehrlich: „Antikörper sind magische Kugeln“
Pathogenerkennung
(Magic Part)
Pathogenerkennung
(Magic Part)
Pathogeneliminierung
CH
(Bullet part)
Antikörper
CH-Repertoire
Vb
Cb
CL
Va
VL
Ca
VH
Keine Effektorfunktionen
T-Zellrezeptor
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Ig-Klassen definieren das Antikörper-Effektorrepertoire
Human and mouse have five Ig classes
IgM
Antigen receptor on naive B cells, first antibody of naive B cells
IgG
Major antibody in blood, and thus of ‚internal‘ defense
IgA
Major antibody on mucosal surfaces, and thus of ‚external ‘
defense
IgE
Mediates activation of effector cells during worm infection, but
also responsible for allergic reactions (dust mites, asthma, hey
fever)
IgD
Circulating antibodies with no function
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Weitere wichtige Effektorfunktionen von Antikörper
• Agglutination von Bakterien (v.a. IgM)
• Neutralisation (v.a. IgG, IgA)
• Phagozytose-Verstärkung bzw. Opsonisierung (IgM und IgG)
• Komplementaktivierung (IgM, IgG)
• Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (v.a. IgG)
(Antibody-dependent cellular cytotoxicity oder ADCC)
• Aktiviert Basophile, Neutrophile und Mastzellen (IgE)
• Terminiert im Verlauf einer humoralen Immunatowrt die
Aktivierung der B-Zelle über Bindung an inhibierende FcRezeptoren
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24
Wichtige Effektorfunktionen von Antikörper
• Agglutination von Bakterien durch IgM
• Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern
Anheften von Bakterien und Viren an
Wirtszellen
• Neutralisation von Toxinen durch
hochaffine IgG- und IgA-AK
• Opsonisierung von Bakterien direkt über
Fc-Rezeptoren oder indirekt über
Komplementaktivierung (v.a. IgG)
• AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen
Komplementweg über Bindung an C1q
• ADCC (antibody dependent cellular
cytotoxicity)
• Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile
und basophile Granulozyten über IgE
• Bindung der AK an Fc-Rezeptoren
inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag
(Terminierung der B-Zellantwort)
• Transport durch Epithelzellen (IgA)
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25
AK-Effektorfunktionen: Opsonisierung
AK
Bakterium
Virus
Toxin
TH1
FcR
TH1 aktiviert
Makrophagen
IFN-γ
AK opsonisiert
Pathogen
Makrophage
Janeway, Immunobiology
Komponenten der angeborenen Immunität entfernen
Pathogen mit Komponenten der adaptiver Immunität
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26
Wichtige Effektorfunktionen von Antikörper
• Agglutination von Bakterien durch IgM
• Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern
Anheften von Bakterien und Viren an
Wirtszellen
• Neutralisation von Toxinen durch
hochaffine IgG- und IgA-AK
• Opsonisierung von Bakterien direkt über
Fc-Rezeptoren oder indirekt über
Komplementaktivierung (v.a. IgG)
• AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen
Komplementweg über Bindung an C1q
• ADCC (antibody dependent cellular
cytotoxicity)
• Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile
und basophile Granulozyten über IgE
• Bindung der AK an Fc-Rezeptoren
inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag
(Terminierung der B-Zellantwort)
• Transport durch Epithelzellen (IgA)
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AK-Effektorfunktionen: Komplementaktivierung
Aktivierung von
Komplement
Opsonisierung von Bakterien und
Entfernen von Immunkomplexen
via C3b und Komplementrezeptoren auf
phagozytierenden Zellen
Anlocken inflammatorischer
Zellen (Monozyten, Neutrophile)
via C3a, C4a und C5a
Lyse bakterieller Membranen
via membrane attack complex
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AK-Effektorfunktionen: ADCC
Antikörper-abhängige
zellvermittelte Zytotoxizität
Neutrophile
NK-Zellen
Granulozyten
Kill
FcRezeptor
IgG
Antigen
Zielzelle
Therapeutische Antikörper
Retuximab (anti-CD20)
• Agglutination von Bakterien durch IgM
• Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern
Anheften von Bakterien und Viren an
Wirtszellen
• Neutralisation von Toxinen durch
hochaffine IgG- und IgA-AK
• Opsonisierung von Bakterien direkt über
Fc-Rezeptoren oder indirekt über
Komplementaktivierung (v.a. IgG)
• AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen
Komplementweg über Bindung an C1q
• ADCC (antibody dependent cellular
cytotoxicity)
• Bindung der AK an Fc-Rezeptoren
inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag
(Terminierung der B-Zellantwort)
• Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile
und basophile Granulozyten über IgE
• Transport durch Epithelzellen (IgA)
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IgE-Effektorfunktionen: Wurmabwehr
Eosinophiler
IgE bindet über Fc-Rezeptoren
an Mastzellen, sowie basophile und
aktivierte eosinophile Granulozyten
→ Erhöhte Durchblutung und Gefäßpermeabilität
→ Lokale Entzündungsmerkmale
• Rötung (rubor)
• Schmerz (dolor)
• Erwärmung (calor)
• Schwellung (tumor)
Mediatoren (z.B. Histamin und
Enzyme, die Zellmatrix abbauen)
→ Rekrutierung von
neutrophilen und
eosinophilen Graulozyten
→ Aktivierung von
eosinophilen Granulozyten
Kuby, 4th edition, Immunology
Binden über IgE oder Komplement an Zielzelle, schüttet Mediatoren aus und tötet so die
Zielzelle ab
Parasit
Eosinophile
Neutophiler
Phagozytose
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30
IgE-Effektorfunktionen: Wurmabwehr
Aus: Kuby, Immunology
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31
IgE-Effektorfunktionen: Überempfindlichkeitsreaktion
Allergie (Typ 1)
Aus: Kuby, Immunology
• Wasserverlust • Bronchen werden • Bessere Durchim Darm
verengt
blutung
• Schleimproduktion • Einwandern von
• Anschwellen der
Immunzellen in
Nasen- und Augen- Gewebe
schleimhaut
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Fc-Region bestimmt biochemische Eigenschaften eines AK
• Serumhalbwertszeit
Kuby, 4th edition, Immunology
• Transport durch Plazenta (nur IgG)
• Transport durch Epithel (nur IgA)
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33
IgA - Haupt-Antikörper der externen Immunität
• Muttermilch, Tränen, Speichel
• Mucus des
− Bronchial-,
− Verdauungs- und
− Genitaltraktes
with J chain
 Im Serum als Monomer, in
Körpersekreten als Oligomer
(mit J-Kette und sekretorischer
Komponente)
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Apikale
Seite
Darmlumen
Aus Kuby, Immunology
 5-15g pro Tag werden in
Körpersekreten ausgeschieden
Basale
Seite
Transcytose
Eigenschaften
 Verantwortlich für die Abwehr an
den Oberflächen von Schleimhäuten z. B. der Nase, des
Rachens, des Darms und des
Genitaltraktes
34
IgM und ABO-Blutgruppe
Entdeckung der ABO-Blutgruppe (Karl Landsteiner, 1901; Nobelpreis für Medizin, 1905)
Genotyp
Blutgruppen
-Phänotyp
Antigene auf
Erys
Serumantikörper
AA oder AO
A
A
Anti-B
BB oder BO
B
B
Anti-A
AB
AB
A und B
Keine
OO
O
keine
Anti-A und
Anti-B
Bemerkungen:
Determinanten der
ABO-Blutgruppe auf Erythrozyten
 Antikörper (vom IgM-Typ) gegen Typ A in einem
Individuum mit Typ B werden normalerweise durch
Mikroorganismen induziert, die kreuzreaktive Antigene
produzieren.
 IgM-AK gegen Blutgruppen passieren die Plazenta nicht
 keine Hämolyse fetaler Erys
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Bedeutung der Blutgruppe für Bluttransfusionen
Konsequenz für Bluttransfusionen
•
•
Werden Spendererythrozyten vom Typ A in einen Empfänger
vom Typ B (besitzt Antikörper gegen Typ A) übertragen, so
werden die Spendererythrozyten durch die Empfängerantikörper
gegen Typ A verklumpt (agglutiniert).
Da Antikörper im Spenderblut normalerweise ausreichend
während der Transfusion verdünnt werden, muß bei der
Abschätzung der Verträglichkeit nur das Antigen
auf den Spendererythrozyten berücksichtigt werden.
 Individuum mit Blutgruppe O (rote Blutkörperchen haben
weder Typ A noch Typ B-Antigene) ist universeller Donor
 Individuum mit Blutgruppe AB (weder Anti-A- noch Anti-BAntikörper) sind universeller Empfänger
Blutgruppentyp wird vererbt
•
Blutgruppenhäufigkeit
Blutgruppe
Häufigkeit
weltweit
0+
38%
A+
34%
B+
9%
0-
7%
A-
6%
AB+
3%
B-
2%
AB-
1%
(Dungern und Hirszfeld 1910)
Bestimmung der Vaterschaft durch Vergleich der Blutgruppe des Kindes mit der des Vaters.
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IgG und Rhesusunverträglichkeit (Landsteiner 1920)
Hemolytic Disease of
the Newborn (HDN)
• Mutter ist RhVater ist Rh+
Baby ist Rh+
• Während 1. Schwangerschaft werden nur geringe
Mengen an anti-Rh-AK
produziert (IgM). Jedoch
entstehen Gedächtnis-BZellen
Erythroblastosis Fetalis
• Während 2. Schwangerschaft werden Gedächtnis-B aktiviert und schnell
hochaffine IgG-anti-Rh-AK
produziert
• Anti-Rhesusfaktor-AK sind
vom IgG-Typ und passieren die Plazenta
For further explanation, see
Kuby, 4th edition, p. 414
• Lyse von Erys
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Anti-Rh-Antikörper (Rhogam)
Rhogam
Fötale
Erys
Mütterliche
Anti-Rh-B-Zelle
Behandlung der Mutter durch Gabe von
Rhogam = Anti-D (Rhesusfaktor)-Antikörper
vom IgG-Typ)
Übertritt größerer fötaler Blutmengen
in den mütterlichen Kreislauf
o Normalerweise nur während der Geburt
o Während der Schwangerschaft bei
 Amniocentese oder anderen
invasiven Eingriffen
 Fehlgeburten
 Abtreibung
 Schweren inneren Blutungen
o Routinemäßig nach 28. Schwangerschaftswoche
und kurz nach Geburt
o Spätestens 72 Stunden nach Fehlgeburten, Abtreibungen, Amniocentese oder anderen invasiven Eingriffen
o Zerstören fötale Erys, die in den mütterlichen
Kreislauf übertreten, und verhindern so die
Aktivierung von B-Zellen und die Bildung von
Gedächtnis-B-Zellen
o Nur kleine Mengen an anti-Rh-AK werden verabreicht, diese werden im Blut der Mutter verdünnt,
treten deshalbb nur langsam und in sehr geringen
Mengen den fötalen Kreislauf über, zerstören aber
effizient fötale Eyrs im Blut der Mutter.
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Antikörper in der Diagnostik
o Nachweis und Quantifizieren löslicher Moleküle
o Nachweis intrazellulärer und membrangebundener Proteine auf
Einzelzellniveau
o Nachweis und Quantifizierung von Zellpopulationen innerhalb einer
Zellsuspension
o Nachweis sezernierender Zellen
o Anreicherung und Isolierung definierter Zellpopulationen
o Proteinreinigung und Untersuchung von Proteinkomplexen
o Nachweis von Protein-Protein-Interaktionen
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39
Antikörper in der Therapie
z.B. Anti-CD-AK (Retuximab)
o Immundefizienz
4. Transport
zytotoxischer
Substanzen
o Entzündung
o Autoimmunität
3. Komplementabhängige
zell-vermittelte
Zytotoxizität (CDC)
o Infektion
o Krebs
• B-Zellleukämien
• B-Zell-abh. Autoimmunität
5. Blockieren
2. Antikörper-abhängige
zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)
1. Signalisieren
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Promotionsvortrag 2007
Dr. Michael Schwemmlein
FAU Lehrstuhl für Genetik
40
B-Zellspezifische „Tumorantigene“
Plasmazelle
Ag
Stamm- Pro-Bzelle
Zelle
Frühe
Prä-B
Späte
Prä-B
Unreife
B-Zelle
Reife
B-Zelle
GedächtnisB-Zelle
mIg
Mögliche B-ZellSpezifische ZielStrukturen für
Antikörpertherapie
von Lymphonen
CD19
CD20
CD22
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41
Eliminierung pathologischer B-Zellen
CD19
CD20
CD22
1
CD40
2
CD40L
BZR
BAFF-R
MHC
TH
Anti-Id
BAFF/April
TZR
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42
Eliminierung pathologischer B-Zellen
Antikörper gegen
Antigenbindungsstelle
Vorteil
Vorteil
•
Privates Merkmal (Idiotyp)
der pathologischen
B-Zelle wird gezielt
angegriffen
(Ron Levy, UCSF)
Nachteil
•
•
•
Antikörper gegen B-Zellspezifische
Oberflächenmarker (z.B. Anti-CD20)
Individualisierte Therapie
Idiotyp autoreaktiver
B-Zellen selten bekannt
Revertanten durch Hypermutation des Idiotyps
•
•
•
B-Zell-spezisch (nur auf PräB-, reifen B- und GedächtnisB-Zellen)
Stammzellen, Pro-B-Zellen,
und Plasma-zellen überleben
Impftiter (z.B. gegen Tetanus)
verändern sich nicht
Nachteil
•
•
•
Gedächtnis-B-Zellen werden
meistens auch eliminiert
Pathologische Plasmazellen
und die meisten B1-Zellen
überleben
Autoantikörpertiter
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43
Mechanismen der B-Zelldepletion
Anti-CD20
Quelle: Browning 2006 Nature
Review Drug Discoveries
CD20
Antikörper-vermittelte
zelluläre Zytotoxizität
Makrophage
N-Killerzelle
Kill
FcR
Komplement-vermittelte
Zytolyse
Direkte Apoptose durch
dysregulierte Signalwege
Membrane
Attack
complex
Aktivierung von
Caspasen
und Apoptose
Komplement
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44
Rolle der B-Zelle in der Autoimmunität
Autoantikörper
Ag-Präsentation
Auto
B
Plasma
Immunkomplexe
Auto
Zelle
IFNg, IL4
Zytokine
Induktion ektopische
lymphatische
Strukturen
Lymphtoxina/b
Auto
• Neutralisation
• Aktivierung
• Eliminierung
• Gewebeablagerung
• Effektormechanismen
• Entzündung
• Aktivierung von T-Zellen
• Zytokinproduktion
• Mehr Hilfe für B-Zellen
FDZ
• Leukozyten
• Stroma
• Entzündung
• Ektopische Keimzentren
• Entzündung
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