Transcript Vissane - hrvatsko društvo za ginekološku endokrinologiju i humanu

Optimalan izbor medikamentoznog
liječenja ENDOMETRIOZE
Velimir Šimunić
Zavod za humanu reprodukciju
Klinika za ženske bolesti i porode
KBC-a i Medicinskog fakulteta,
Petrova 13, Zagreb
Brijuni, 2011.
Bayer Schering Pharma Simpozij
Ovaj klinički prikaz temelji se na niže navedenim
eksperimentalnim i kliničkim istraživanjima, te
uputama stručnih društava
• Oettel, 1995.
• Katsuki, 1998.
• Cosson, 2002.
• Schindler, 2006.
• Momoeda, 2007.
• Kohler, 1989/2010.
• Sasagawa, 2008.
• Seitz, 2008/2009.
• Harada, 2009.
• Strowitzki, 2009/2010.
• Klipping, 2010.
• Petraglia, 2010.
• Katayama, 2010.
• Shimizu, 2009.
• Horie, 2010.
• McCormack, 2010.
• Cochrane Datab. Rev.
2000/04/06/07/09
• ESHRE Quidlines, 2005/2008.
• RCOG (UK), 2006.
• Šimunić i sur. 2007.
• G.O. Gessel. SRNJ, Austr., Švic,
2007.
• ASRM, F. St., 2006.
• Vercellini,2003./2009.
• Endometriosis G., JOG Can, 2010.
• Čorić, Dr. Dis., 2011.
• Schindler, 2006/2010.
Dienogest: Istraživanje učinkovitosti
RCT / CT
780 pacijentica (18-45 g.)
12 tj. – 52 tj.
Jedini gestagen – sistematski istraživan
samo za liječenje E
E
Inhibira ovulaciju – ali nije istraživan kao
kontraceptiv
Head to Head studije samo s ag GnRH
KOK – nema kontroliranih studija ,
nisu licencirani za E
E
Endometrioza
Razlozi za medikamentozno liječenje
Niti jedan oblik liječenja - ozdravljenje
Endometrioza: simptomi - posljedice
RH  100.000 pacijentica
90% simptomi
30% ozbiljni
• bol – kronična zdjelična 85% • bolna ovulacija
59%
• dismenoreje
85% • menoragija/metroragija 65%
• dispareunija
65% • napuhnutost
• bolna crijeva/dyschezija 80% • mučnine/glavobolje
• umor/iscrpljenost
85% • neplodnost
• kašnjenje u dijagnozi 8 godina
• liječi se 20% pacijentica
70%
50%
20-30%
Endometrioza: pojavnost prvih simptoma
%
38
30
Najizraženiji simptomi
20-30% žena
25
20
15
10
10
dob
Menarha
15g
19g
25g
Pojava prvih simptoma
30g
40g
50g
Adenomioza
Endometriomi
Uznapredovala E.
Regresija
Endometrioza: Medikamentozno liječenje
Kirurško i medikamentozno bez konačnog ozdravljenja
• Prije operacije?
• Dodatno liječenje nakon operacije
• Liječenje simptoma bez operacije
• reprodukcijska dob
• adolescentice
• premenopauza
• Priprema za liječenje neplodnosti –
posebno IVF-a
• Liječenje adenomioze
Liječenje – pravodobno i dugotrajno
Endometrioza: Medikamentozno liječenje
1
Nesteroidni protuupalni lijekovi
2
Hormonsko liječenje
• učinkovitost 70-80%
• nuspojave
• nisu za dugotrajno liječenje
• učinkovitost oko 80%
• Kombinirana oralna kontracepcija (KOK)  rizici WHO 3/4
• Agonisti GnRH  snažan pad E2, do 6 mj. liječenje
• Gestageni – Progestageni
androgeni efekt
• Danazol
niska suradljivost
nuspojave
• Gestrinon
visoke doze / depo p.
• MPA, NETA
nepoznata najniža doza
nuspojave
• Didrogesteron, CPA, MEGA
• Implanon
• Dienogest
• IUS-LNG (Mirena)
• Inhibitori aromataze?
Dugotrajna th.  nuspojave, štetni efekt
Endometrioza: empirijsko liječenje boli i
simptoma  bez dijagnoze
Preporuka – licenca
Prva linija liječenja
• RCOG Quideline

Progestageni ili KOK
2006.
• Canadian Quideline

Dienogest ili KOK
2010.
• Japansko D.O.G.

Dienogest 2mg/dn.
2007.
• Većina EU zemalja

Dienogest-Visanne ili KOK
• Slovenija, 2010.

Dienogest
• RH  u 2.2011. Visanne licenciran za th. endometrioze
“Liječenje endometrioze mora se usmjeriti na redukciju
simptoma, neovisno o eksciziji lezija”
Vercellini, 2009.
Dienogest
Gestagen s posebnim osobinama
Klasifikacija gestagena:
Dienogest – Visanne
GESTAGENI
C-21 Gestag.
C-19 nortestosteron
Pregnani
Estrani
• MPA
• Megestr.ac.
• CPA
• Trimegeston
Spirolacton
OH
Gonani
• Norgestrel
• NETA
• Lynestrenol • LNG
• Norethynodr.• NGST
• DSG
• Dienogest • Gestoden
DRSP
Dodatna = veza
CYANOMETHYL
UMJESTO
 Osobine 19-NorT / i progesterona
O
ETHINYL GR.
• progestagena / antiandrogena
• bez estrogenog, androgenog, mineralo i glukokortikodne aktivnosti
Schindler, 2003.
Sasagawa, 2008.
Visanne: osobine Dienogesta
C-19 nortestosteron
Estran
Dienogest
Snažan progestagen
Uterotropni indeks
 snažnije na endometrij
Cyanomethyl
grupa
Snažan antiandrogen
%
17
100
Hershberger test
80
7
DSG
NETA
LNG
CPA
DNG
5
3
60
40
CMDA
CPA
20
CMA
DRSP
DNG
Visanne: osobine Dienogesta
Na albumine
Minimalno vezanje
na SHBG / CBG
Slobodni
10%
½ život
10 h
Eliminacija
bubreg
NEMA UČINAK:
• estrogeni
• mineralokortikoidni
• glukokortikoidni
Inhibira ovulaciju
Hoogland 1/2/3
Nema hipoestrinizam
E2 ≈ 40 pg/ml
BEZ
vrućih valova
osteoporoze
ateroskleroze
Seitz, 2009.
Strowitzki, 2010.
Klipping, 2010.
Visanne dienogest: Antiproliferativni –
antiinflamatorni efekt
Inhibicija
Gn
Izravna
inhibicija
E2 / jajnik
NFkB
TNF
Vissane
Inhibicija
proliferacije
DNG
MMP
Progestagenski
efekt
P4R
IL-8
Endometrioza
- redukcija
Aktivnost
makrofaga
IL - 8
antiproliferativno
HSP
antiangiogenetski
IL-6
antiupalno
TGF-β
Inhibicija
angiogeneze
Vercellini, 2003.
Shimzu, 2009.
Nakamura, 1999.
Horie, 2005.
Kajikara, 2010.
Dienogest: mehanizmi učinka na
endometriozu
Centralni učinci
inhibicija gonadotropina
- hipoestrinizam
Lokalni učinci
• inhibira proliferaciju E
raznoliki
-endokrino-parakrini učinci
-apoptoza granuloze ↓ E2
-agonist P4R
-zaobilazno  MMP-NFkB-IL
-modulira odgovor na estrogene
• decidualizacija
• atrofija lezija
• inhibira upalu
• umjereni hipoestrinizam
• snažni lokalni anti E2 efekt
• djelotvoran i kod P4 rezistencije
Katsuki, 1998.
Shimizu, 2009.
Vercellini, 2003.
McCormack, 2010.
Visanne: učinak na ovulaciju
• U prvom mjesecu  inhibira ovulaciju
• nije registriran za kontracepciju
• Izaziva blago hipoestrogeno stanje
• pad E2 za 30-40%
• ne blokira potpuno proizvodnju E2
• nema simptome i posljedice deficita E2
• Nakon prekida liječenja
• brzo uspostavlja ovulacije/ciklus – 2 mj.
• brzi povratak plodnosti
• pogodan za pripremu liječenja neplodnosti
Seitz, 2009.
Strowitski, 2010.
Klipping, 2010.
Visanne
Dokazi o učinkovitosti liječenja endometrioze
: ocjena učinkovitosti
1
Redukcija zdjelične boli
i ostalih simptoma
a) Vizualna analogna skala (VAS) 60
0 mm
bez boli
bolnost
endometrioze
100 mm
Najsnažnija
bol
b) Biberoglu – Behrman skor (B-B skor)
c) Global efficacy score
2
Redukcija lezija endometrioze
LAPSK
• rev AFS / ASRM skora
3 Zadovoljstvo pacijentica i liječnika
a) Clinical Global Impressions
b) QoL SF-36
Visanne/placebo: učinkovitost na bol
VAS
mm
- 45%
60
Simptomi skor
6,2
1,8
40
20
SZ
Bazalno
Placebo
Visanne
liječenje
Schimdler, 2006.
Visanne: učinak liječenja na simptome
pacijentice %
100
75
Redukcija
50-80%
50
zdjelična bol
25
dismenoreja
dispareunija
PM bol
tjedni
0
6
12
LIJEČENJE
24
Kohler, 2010.
Harada, 2009.
60
60
50
50
40
40
VAS (mm)*
VAS (mm)*
Visanne: Redukcija boli dugotrajnim liječenjem
30
20
Visanne® (n=102)
10
Total population
(prior-Visanne® and priorplacebo groups combined)
- 65%
30
20
10
Placebo (n=96)
0
0
0
4
8
12
0
4
8
Weeks of treatment
III i IV st.  72% pac.
12
16
20 24
28
32
36 40
44 48
52
Weeks of treatment
* mean ± SEM
EAPP, endometriosis-associated pelvic pain.
Seitz C et al. Fertil Steril 2009.
Visanne: antiproliferativni učinak
Volumen E implantata
mm3
40
- 60%
30
20
10
Kontrola
DNG
Danazol
Liječenje 24 tj.
Buserelin
Katsuki, 1998.
Visanne: redukcija volumena endometrioze
liječenje 24 tj.
10
20
-
Buserelin
Visanne
≥ 25% redukcija volumena
24 tj. th
52 tj. th
76,9%
30
84,7%
PACIJENTICA
40
- 46,1%
- 47,4%
50
%
volumena
Harada, 2009.
Momoeda, 2009.
Visanne: redukcija endometrioze za 6 mjeseci
rAFS skor
35
Pacijenti %
100
80
I ST
BEZ
E
20
60
II ST
I ST
40
5
20
III ST
II ST
III ST
Bazalno
6 mj.
Bazalno
6 mj.
Nakon 6 mj.  75% pacijentica
nema ili minimalno endometrioze
Kohler, 2010.
Visanne / Leuprolide ac: Redukcija boli
70
Visanne® (n=124)
Leuprolide acetate
(n=128)
60
VAS (mm)*
50
40
30
20
10
0
0
* mean ± SEM
VAS, visual analogue scale.
Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010.
4
8
12
16
Weeks of treatment
20
24
Non-inferior versus leuprolide acetate (P<0.0001)
Dienogest 2 mg  isti efekt kao BUSERELIN / TRIPTORELIN
Harada, 2009.
Total symptom sign severity (% patients)
Visanne/ Leuprolid ac.: redukcija simptoma
100
None
Mild
Moderate
Severe
Very severe
80
60
Ista učinkovitost
40
20
0
Visanne®
Missing data not included.
Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010.
Leuprolide
acetate
Week 0
Visanne®
Leuprolide
acetate
Week 24
Visanne: redukcija simptoma i znakova endometrioze
Global efficacy score  5 simptoma + 2 znaka
- 66,7%
10
9
8
7
6
E
5
S
4
Visanne
Buserelin
3
Visanne
2
Buserelin
1
Bazalno
tjedni liječenja
G
24 tj.
Harada, 2009.
Visanne/Triptorelin: Podjednaka redukcija rAFS skora
RCT  16 tjedana
r
A
F
S
40
35
- 88%
30
25
20
s
k
o
r
n=142
VISANNE
TRIPTOR.
15
10
5
VISANNE
Bazalno
TRIPTOR.
16 tj.
liječenje
Cosson, 2002.
Visanne: kvaliteta života uz liječenje
Clinical Global Impression
Pacijenti %
50
52,9%
Značajno poboljšanje
40
30
22,9%
20
10
Visanne
Placebo
Strowitzki, 2010.
Visanne
Nuspojave – štetni učinci
Liječenje Visannom: trajanjem krvarenja
postaju oskudnija i rjeđa
Pacijentice
%
50
51%
52%
40
30
29%
produžena
česta
28%
27%
24%
20
amenoreja
rijetka
rijetka
10
2%
amenoreja
prvih 90 dana 1.- 3. mj.
7%
Trajanje
liječenja
produžena
česta
četvrtih 90 dana 9.- 12. mj.
Seitz, 2009.
Strowitzki, 2010.
Visanne: manje krvarenja uz liječenje
Broj dana s
krvarenjem
25
20
15
10
5
1-3
4-6
7-9
10 - 12
MJESECI LIJEČENJA
Seitz, 2009.
Visanne/Leuprolide ac.: Promjene u razini E2
tijekom liječenja
E2 p mol/L
300
299
256
250
180 DNG
200
150
100
69
LP
50
Bazalno
TJEDNI LIJEČENJA
24
Strowitzki, 2010.
Visanne: minimalna supresija estradiola (E2)
• DNG 2 mg inhibira ovulaciju
-75%
E2 p mol/L
-25%
300
• Reducira E2 zbog apoptoze
st. granuloze
• Umjerena redukcija E2
 25-40%
LEUP.
AC.
Irahara, 2007.
Seitz, 2009.
Strowitzki, 2010.
Klipping, 2010.
DNG 2mg
50
PLAC
100
LEUP. AC.
150
PLAC
• Nema hipoestrogenih
nuspojava
200
DNG 2mg
• E2 ostaje u fiziol. granicama
(≈40-50 pg/ml)
250
Bazalno
Kraj studije
Visanne/Leuprolide ac.: učinak na vruće valove
Pacijentice s V.V.
60
Dani s V.V./tj
5
50
4
4
3
30
Triptorelin
Leuprolid
Ac.
2
20
1
10
Visanne
6 mj. liječenja
Visanne
6 mjeseci
Cosson, 2002.
Strowitzki, 2010.
Visanne/Leuprolide ac.: učinak na osteoporozu - BMD
+1
%
0
• Sa ag. GnRH povečana resorpcija
kosti
Visanne
MPA
-1
-2
Leuprolid
Ac.
-3
Oralno
Depo
• CrossLaps
• ag GnRH  189 μg/nmol
kreatinin
• Visanne  7,6 μg/nmol
kreatinin
• Dienogest  ne mijenja biljege
koštane pregradnje
• MPA  visoka doza - osteopenija
-4
BMD
6 mj. liječenja
Coudy, 2007.
Momoeda, 2007.
Strowitzki, 2010.
Visanne: porast tjelesne težine uz liječenje
Porast TT / kg
12 mjeseci liječenja
7
6
+
5
4
6,5
3
2
3,7
2,4
1
1,0
1,1
1,1
Placebo
Visanne
Ag GnRH
TT  3,6%
KOK
NETA 2,5mg
MPA
50 mg
Cuudy, 1996.
Vercellini, 2005.
Strowitzki, 2010.
Visanne: drugi metabolički učinci
• Neutralan učinak na lipide ili tek minimalne promjene
• značajno manje od drugih gestagena
• manje od ag GnRH
• Minimalan učinak na metabolizam glukoze
• Neutralan za čimbenike zgrušavanja
• Ne utječe na krvni tlak
• Nema glukokortikoidno djelovanje
• kao što imaju visoke doze MPA
• Nema androgenih učinaka  kao Danazol
Visanne: NUSPOJAVE
* 12-65 tjedana
Nuspojave*
Glavobolje
Nesanice
Akne
Mučnine
Mastodinia
Depresija
Debljanje
Flatulacije
Suhoća rodnice
Placebo
3,1%
3,1%
0 0
0 0
1%1%
1%1%
0 0
0 0
0 0
0 0
DNG
15%
9%
1,7%
5,1%
4,2%
3,3%
3,0%
3,6%
3,0%
1,7%
• Nuspojave postaju blage do srednje (15% korisnica)
• Trajanjem liječenja su blaže
• Rijedak su razlog za odustajanje
Leuprolid ac.
25%
21,1%
21,1%
7,8%
7,8%
4,7%
4,7%
2,3%
2,3%
0 0
2,3%
2,3%
4,7%
4,7%
0,8%
0,8%
7,0%
7,0%
Kohler, 2010.
Strowitzki, 2010.
Seitz, 2009.
Visanne: KONTRAINDIKACIJE
Trudnoća
Venska i arterijska tromboza
Uznapredovali DM
Bolesti jetre
Zloćudne bolesti ovisne o steroidima
Alergije na sastojke
Visanne/Gestageni: odustajanje - suradljivost
60%
% pacijentica
odustalo
48%
QoL
40
53% vrlo zadovoljno
25
12 mj.
20
6 mj.
15,3%
15
10
5
9,5%
5,1%
12 mj.
12 mj.
ukupno
Visanne
(n=780)
NETA 5mg
MPA
30 mg
DANAZOL
GESTRINON
ODUSTAJANJE OD TH.
30
Visanne: Preporuke za uporabu
Hrvatsko društvo za ginekologiju i opstetriciju
i
Hrvatsko društvo za humanu reprodukciju
• u adolescentno, reprodukcijsko doba, premenopauzi
• simptoma bez LAPSK dijagnoze
• nakon operacije
• prije op. učinkovitost upitna
• priprema za liječenje neplodnosti
• liječenje adenomioze
Dokaz učinkovitosti:
redukcija simptoma
poboljšanje QoL
Visanne je registriran i u uporabi u 48 zemalja
Z A K LJ U Č C I
• Gestagen isključivo istraživan za liječenje endometrioze
• Dienogest niske doze 2 mg / dnevno dokazano reducira bol i
druge simptome endometrioze
• značajno bolje od placeba
• podjednako ag GnRH
• ima brzi i dugotrajan učinak
• Reducira volumen i izraženost E. lezija
• Može se koristiti dugotrajno uz brzi povratak plodnosti
• optimalna priprema za liječenje neplodnosti
• Suprotno ostalim lijekovima ne izaziva:
• hipoestrinizam – vrući valovi, osteoporoza, suhoća
• androgeni efekt
• štetne metaboličke promjene
• debljanje
• Od nuspojava jedino su privremena probojna krvarenja značajnija
• Zadovoljstvo pacijentica i liječnika je visoka, a suradljivost blizu 90%