Transcript Slide 1
E N D O M E T R I O Z A liječenje Visannom
Velimir Šimunić
Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta, Petrova 13, Zagreb Šibenik, svibanj, 2014.
UČESTALOST ENDOMETRIOZE
•
opća populacija
•
zdjelična bol
•
neplodnost
•
menoragija
•
histerektomija
•
postmenopauza 6-15% 35-50% 35-50% 20-30% 30% 3%
trošak po pacijentici ≈ 10.000 Euro 2/3 neizravan trošak
PATOGENEZA ENDOMETRIOZE
zašto porast učestalosti?
genski 50% epigenski
endokrino/ imunosni aktivnost steroida retrogradna menstruacija retroverzija uterusa celomska metaplazija kemikalije endokrini disruptori oksidativni stres m űllerianoza matične stanice indukcijska teorija metastaze benigne
Vercellini, 2014.
PATOFIZIOLOGIJA ENDOMETRIOZE
krv – feroimunomodulacija – NK-cells – ICAM VCAM Fe Fe Fe MAKROFAG Fe Fe NF-kB simptomi bol fibroza COX-2 preživljavanje E. st.
bijeg od imunog čišćenja adhezija invazija AROM E2 ER β P4 rezist.
PRB PRA imuni sustav antiapoptoza MMP COX-2 PGE2/PGF NGF 2 α angiogeneza neurogeneza VEGF EGF FR implantacija rast IGF upala proliferacija citokini FGF
ENDOMETRIOZA: raznolikost lezija
•
površne naslage – peritonej - jajnik
• • • • •
plavo-crvene crvene – petehije žuto-smeđe vezikularne, polipoidne hemoragične cistice
•
endometriotične ciste jajnika - endometriomi
• • •
invaginacija gusti čokoladni sadržaj priraslice
•
duboka endometrioza – izražena jaka bol
• • •
čvorovi prodiru > 5mm u peritonej crijevo, m. mjehur, vagina uz površnu (50%) – uz endometriom (70%)
ENDOMETRIOZA: simptomi
bolest koja napreduje dg. kasni 7 godina
•
zdjelična bol
•
dismenoreje
•
iscrpljenost
•
dispareunija
•
dyschezija 50-90%
•
menoragija - AUB/HMB
•
bolna ovulacija
•
mučnine 50-70%
•
napuhnutost
•
QoL ↓
BOL JE GLAVNI SIMPTOM ENDOMETRIOZE * dismenoreja * dispareunija * duboka ZE 80% 50% 30%
empirijsko liječenje
TIJEK I POSLJEDICE ENDOMETRIOZE
•
kronična bolest koja napreduje
•
promjenjeni anatomski odnosi
•
fiksirani organi
•
pritisak na okolinu
•
lokalno krvarenje – upala
•
rastuća bol
•
operacije i recidivi
•
duboka zdjelična endometrioza psihosocijalni problemi poslovni – privatni život pad QoL 50% spolna disfunkcija
•
umanjena plodnost – neplodnost
ENDOMETRIOZA: dijagnoza
• • • • •
anamneza fizikalni pregled
• • •
bolnost endometriotične lezije – vagina zadebljanje adneksa, čvorovi u R-V prostoru laboratorijske pretrage
• •
CA 125 IL-6, ICAM-1 ?
vizualne pretrage
•
UZV
• •
kolonoskopija, cistoskopija MR laparoskopija – “zlatni standard” uz biopsiju i PHD
ag GnRH test
LIJEČENJE ENDOMETRIOZE ali bez izliječenja
UPITNA JE OBAVEZA KIRURŠKE (laparoskopske) DIJAGNOZE ENDOMETRIOZE
LIJEČI PACIJENTICU NE LEZIJU
Vercellini, Best. Proct, 2008./2014.
LIJEČENJE ENDOMETRIOZE U 2014.
KIRURŠKO MEDIKAMENTNO
EKSCIZIJA LEZIJA ADHEZIOLIZA REDUKCIJA BOLI REDUKCIJA LEZIJA
LIJEČENJE ENDOMETRIOZE 2014.
ENDOMETRIOZA empirijsko medikamentno dokazana E produženo progestageni gestageni dienogest didrogesteron LNG - IUS MPA/NETA MEGACE / NOMAC Danazol Gestrinon K O K niskodozirani produženo DNG, LNG DRSP neplodnost kirurško
• •
preoperacijski postoperacijski MPO 3-6 mj ag GnRH
• • •
triptorelin leuprolid buserelin ostalo sporadično NSAID I Aromataze
ENDOMETRIOMI: znak su uznapredovale endometrioze
•
porast učestalosti u 15 godina → 4 puta
(Brosens) •
kirurgija je temeljna terapija?
Argumenti
ZA
operaciju
• • • • •
poboljšanje simptoma povišena plodnost – 50% CPR (u 10 mj.)
(Donnez)
dugotrajna E – mutacije – povišen rizik za Ca
(Nyhoj)
lakši i uspješniji IVF
(Nargund)
nakon operacije – 1-5 ciklusa IVF
•
3 ciklusa kumulativno CPR 70-80% / kasnije
(Ballester)
Argumenti PROTIV operacije
• • • • • •
odstranjuje se i normalno tkivo jajnika i cortexa
(Muzii)
volumen jajnika, AMH, AFC – pad rezerve jajnika DOR – poseban pad kod obostranih endometrioma rizik POF op. nema učinak na CPR uz IVF recidivi 30-40%
(Cochrane 2010)
ENDOMETRIOMI I KIRURGIJA: utjecaj na uspjeh IVF-a UMANJEN USPJEH IVF-a
•
endometrioza – dvostruko slabiji CPR
Simon,1994.
•
endometrioza – OR 0,46 (0,28-0,74)
•
slabiji rezultat – CPR
Barnhart,2002.
ESHRE,2005.
•
obostrano endometriomi – op. – OR 0,34 (0,1-0,9)
Somigliana,2006.
ISTI USPJEH IVF-a
•
isti uspjeh
•
isti uspjeh
US National report,2007.
Garcia-Velasco,2008.
•
prethodna kirurgija CPR OR 0,92 (0,61-1,38)
Metaanaliza 92 rada,2009.
•
kirurgija / bez op. CPR isti
Cochrane,2010.
PROGESTAGENI U LIJEČENJU ENDOMETRIOZE ESHRE preporuke Progestageni
prvi izbor u liječenju E WES konsenzus Progestageni dokazani u RCT
prva crta liječenja
• •
Kanadske i Japanske smjernice – dienogest je učinkovito dugotrajno liječenje WES konsenzus – novi progestageni
dienogest je u prvoj crti empirijskog medikamentnog liječenja Dunselman et al.
Johnson et al.
Leyland et al.
Vercellini - ESHRE quideline, HR, 2014.
- WES consensus, HR, 2013.
- J.O.G.C, 2010.
- N.R. Endocr., 2014.
MEDIKAMENTNO LIJEČENJE ENDOMETRIOZE 1.linija / odabir PROGESTAGENI DIENOGEST umjerena redukcija E2 anovulacije antiproliferativno decidualizacija atrofija E imunomodulacija inhibicija MMP anti-inflamatorno anti-angiogenetski
VISANNE: osobine Dienogesta
C-19 nortestosteron Estran Dienogest Cyanomethyl grupa Snažan progestagen Uterotropni indeks
snažnije na endometrij 17 % 100 Snažan antiandrogen Hershberger test 80 7 60 CPA 5 DNG 40 3 DSG NETA LNG CPA CMDA 20 CMA DRSP DNG
DIENOGEST: mehanizmi učinka na endometriozu
Centralni učinci
- hipoestrinizam inhibicija gonadotropina
Lokalni učinci
raznoliki
-
endokrino parakrini učinci
-
apoptoza granuloze
↓ E 2
-
agonist P 4 R
-
zaobilazno
MMP-NF k B-IL
-
modulira odgovor na estrogene
•
inhibira proliferaciju E
•
decidualizacija
•
atrofija lezija
•
inhibira upalu R – V
receptori E2 i P4
• • •
umjereni hipoestrinizam snažni lokalni anti E 2 efekt djelotvoran i kod P 4 rezistencije
Katsuki, 1998.
Shimizu, 2009.
Vercellini, 2003.
McCormack, 2010.
VISANNE: ocjena učinkovitosti
1 Redukcija zdjelične boli a) Vizualna analogna skala (VAS) 60 0 mm i ostalih simptoma 100 mm 2 bez boli bolnost endometrioze b) Biberoglu – Behrman skor (B-B skor) c) Global efficacy score Redukcija lezija endometrioze
•
rev AFS / ASRM skora Najsnažnija bol LAPSK 3 Zadovoljstvo pacijentica i liječnika a) Clinical Global Impressions b) QoL SF-36
E N D O M E T R I J A D E B Lj I N A
DIENOGEST: učinak na endometrij
11 mm 10 9 8 7 E2=48-196 pg/ml 6 5 4 3 2 1 E2=34-69 pg/ml dani 0 10 20 prije liječenja 30 0 10 20 30 40 uz liječenje 50 60 70 80 90 100
Kippling, 2012.
VISANNE/PLACEBO: učinkovitost na bol
60
VAS mm
- 45%
Simptomi skor 6,2 1,8
40 20
Bazalno Placebo SZ Visanne liječenje
Schimdler, 2006.
Strowitzki, 2010..
DIENOGEST: ublažavanje simptoma endometrioze 100 90 % pacijentica 40 30 20 10 80 70 60 50 75,9% 13,8% 51,7% 6,9% bazalno 24 tjedna DNG 62,1% 27,6% dismenoreja dispareunija Dienogest 2mg/24 tj.
zdj. bol % pac. sa simptomima
Kohler, J.GOG., 2010.
VISANNE: učinak liječenja na simptome
pacijentice %
100 75 50 25
Redukcija 50-80% tjedni
0 6 12
LIJEČENJE
24
zdjelična bol dismenoreja dispareunija PM bol
Kohler, 2010.
Harada, 2009.
30 20 10 60
VAS bol DIENOGEST: dugotrajna redukcija boli
50
0 mm 12 60 100 mm
40
12 DIENOGEST 2 mg 65 tjedni 90 Bez Th
Petraglia, AGO, 2012.
VISANNE: antiproliferativni učinak
Volumen E implantata mm 3
40
- 60%
30 20 10
Kontrola DNG Danazol Liječenje 24 tj.
Buserelin
Katsuki, 1998.
VISANNE: redukcija volumena endometrioze liječenje 24 tj.
10 20
-
30
Buserelin
40
- 46,1%
50
% volumena
Harada, 2009.
Visanne - 47,4% ≥ 25% redukcija volumena 24 tj. th 52 tj. th
76,9% 84,7%
P A C I J E N T I C A
Momoeda, 2009.
VISANNE: redukcija endometrioze za 6 mj.
rAFS skor
35
Pacijenti %
100
BEZ E I ST
80 20 60
I ST II ST
40 5 20
III ST II ST III ST 6 mj.
Bazalno 6 mj.
Nakon 6 mj.
75% pacijentica nema ili minimalno endometrioze Bazalno
Kohler, 2010.
VISANNE / LEUPROLIDE ac: redukcija boli
70 60 50 Visanne ® (n=124) Leuprolide acetate (n=128)
ASRM skor
40 30
- 85%
20
VIS TRIPT
10
VIS /TRIPT
0 0 4 8 12 16 Weeks of treatment 20 24 Non-inferior versus leuprolide acetate (
P
<0.0001) * mean ± SEM VAS, visual analogue scale.
Strowitzki T
et al. Hum Reprod
2010.
Dienogest 2 mg
isti efekt kao agon GnRH
Harada, 2009.
VISANNE/LEUPROLIDE ac:redukcija simptoma
100 80 60 40
Ista učinkovitost
20 0
Missing data not included.
Visanne ® Leuprolide acetate Week 0 Strowitzki T
et al. Hum Reprod
2010. Visanne ® Leuprolide acetate Week 24 None Mild Moderate Severe Very severe
VISANNE:redukcija simptoma i znakova endometrioze Global efficacy score
5 simptoma + 2 znaka - 66,7% 7 G 6 E 5 S 4 3 2 1 10 9 8 Visanne Buserelin Visanne Buserelin Bazalno 24 tj.
Harada, 2009.
LIJEČENJE VISANNOM: kliničko značenje EMPIRIJSKO LIJEČENJE
•
redukcija MBL / AUB
•
redukcija boli RECIDIV SIMPTOMA PERIOPERACIJSKO LIJEČENJE
•
prije operacije
•
poslije operacije
•
odgađanje operacije – čekanje na op.
KADA JE KIRURGIJA NEMOGUĆA
•
proširena endometrioza / adenomioza / urotrakt
•
višestruka obnova bolesti
•
kontraindikacije za operaciju KOK
maskira li razvitak E?
VISANNE:
ciklička krvarenja postaju rijetka Broj dana s krvarenjem
25
amenoreja
30%
20
38%
15 10 5
7% 1 - 3 4 - 6 7 - 9 MJESECI LIJEČENJA 10 - 12
Seitz, 2009.
RAZINA ESTRADIOLA – “terapijski prozor” za endometriozu lezije endometrioze gubitak kosti simptomi razgradnja kosti osteoporoza ag GnRH optimalna terapijska razina v stimulacija endometrija 10 20 30 40 50 60 ESTRADIOL pg / ml 70 80 90 100
VISANNE/agon.GnRH ac: učinak na vruće valove Pacijentice s V.V.
60
Dani s V.V./tj
5 50 4 3 4 30
Triptorelin Leuprolid Ac.
2 1 20 10
Visanne 6 mj. liječenja Visanne 6 mjeseci
Cosson, 2002.
Strowitzki, 2010.
VISANNE/LEUPROLIDE ac: učinak na osteoporozu - BMD
+1
%
0
Visanne
-1 -2 -3 -4
MPA Leuprolid Ac.
Oralno Depo 6 mj. liječenja BMD
•
Sa ag. GnRH kosti povečana resorpcija
•
CrossLaps
•
ag GnRH
189 μg/nmol
•
kreatinin Visanne
kreatinin 7,6 μg/nmol
•
Dienogest
ne mijenja biljege koštane pregradnje
•
MPA
visoka doza - osteopenija
Coudy, 2007.
Momoeda, 2007.
Strowitzki, 2010.
VISANNE: porast tjelesne težine uz liječenje Porast TT / kg 12 mjeseci liječenja 7 metabolički neutralan 6 + 5 4 3 2 1 2,4 3,7 6,5 1,0 Placebo 1,1 Visanne TT
3,6% 1,1 Ag GnRH KOK NETA 2,5mg MPA 50 mg
Cuudy, 1996.
Vercellini, 2005.
Strowitzki, 2010.
VISANNE: nuspojave
* 12-65 tjedana Nuspojave* Placebo DNG Glavobolje Nesanice Akne Mučnine Mastodinia Depresija Debljanje Flatulacije Suhoća rodnice 0 0 0 0 1% 1% 1% 1% 0 0 0 0 0 0 0 0 9% 1,7% 5,1% 4,2% 3,3% 3,0% 3,6% 3,0% 1,7%
• • •
Nuspojave postaju blage do srednje (15% korisnica) Trajanjem liječenja su blaže Rijedak su razlog za odustajanje ag GnRH 0 0
Kohler, 2010.
Strowitzki, 2010.
Seitz, 2009.
VISANNE: kontraindikacije Trudnoća Venska i arterijska tromboza Uznapredovali DM Bolesti jetre
Zloćudne bolesti ovisne o steroidima
Alergije na sastojke
VISANNE/GESTAGENI: odustajanje - suradljivost 60% % pacijentica odustalo 40 QoL 63% vrlo zadovoljno 30 48% 25 20 15 10 5 9,5% 12 mj.
15,3% 12 mj.
6 mj.
12 mj.
Visanne (n=780) NETA 5mg MPA 30 mg DANAZOL GESTRINON
Berquist, 2001., Vercellini, 2005.
Z A K LJ U Č C I
•
Gestagen isključivo istraživan za liječenje endometrioze
•
Dienogest niske doze 2 mg / dnevno dokazano reducira bol i druge simptome endometrioze
•
značajno bolje od placeba
•
podjednako ag GnRH
•
ima brzi i dugotrajan učinak
•
Reducira volumen i izraženost E. lezija
•
Može se koristiti dugotrajno uz brzi povratak plodnosti
•
optimalna priprema za liječenje neplodnosti
•
Suprotno ostalim lijekovima ne izaziva:
•
hipoestrinizam – vrući valovi, osteoporoza, suhoća
•
androgeni efekt
•
štetne metaboličke promjene
•
debljanje
•
Od nuspojava jedino su privremena probojna krvarenja značajnija
•
Zadovoljstvo pacijentica i liječnika je visoka, a suradljivost oko 90%