Transcript GABA

Farmakoterapia bipolárnej
poruchy
Kazuistika 1
30-ročná žena sa sťažuje na silnejúcu únavu.
Za posledné dva mesiace sa zhoršuje tento problém.
Tvrdí, že už sa neteší na aktivity, z ktorých predtým
mala veľkú radosť, ako napríklad turistika
cez víkendy. Má problémy so spaním a nemá chuť
do jedla.
Na dotazovanie uviedla, že väčšinou sa „cíti na dne“
a často plače. Doteraz nezažila taký stav. Odmieta
myšlienky ubížiť sebe alebo iným. Telesné vyšetrenie
bolo v norme, až na plačlivosť. Krvné testy a kontrola
funkcie štítnej žľazy boli v norme. Test na tehotensvo
bol negatívny. Vaša diagnóza znie ...................
Otázky:
1. Ktoré neurotransmitery pôsobia v CNS? Popíšte mechanizmus ich
pôsobenia.
2. Charakterizujte depresiu a popíšte jej hlavné znaky.
3. Prečo spomíname neurotransmitery (a ktoré) v súvislosti
s depresiou?
Princípy neurotransmisie v CNS
Základné mechanizmy neurotransmisie:
- podobné ako vo VNS
- zjednodušene - jeden neurón syntetizuje jeden mediátor
Osud neuromediátora na synapse:
- uvoľňovanie, väzba na receptory, vychytávanie, metabolizmus...
CNS: komplikovaná organizácia synáps, neuronálnych prepojení, spätné väzby
-modulácia synaptickej aktivity:
- desenzitizácia odpovede, synaptická plasticita, vytváranie nových spojení
Na+
K+
SYNAPSA
MIESTA ZÁSAHU LIEČIV
Základné procesy na synapse:
1. transport prekurzora do nervu
2. syntéza prenášača- L-DOPA
3. transport prenášača do vezikúl (rezerpín)
4. degradácia zvyšného prenášača: iMAO
5. depolarizácia- prichádzajúci AP: antiepileptiká
6. influx Ca2+ po depolarizácii: antiepileptiká
7. exocytóza transmitteru: amfetamín
8. difúzia ku postsynaptickej membráne
9. interakcia s postsynaptickými receptormi:
opiáty, neuroleptiká, benzodiazepíny
10. inaktivácia prenášača: inhibítory AChE
11. spätné vychytávanie prenášača
nervovým zakončením: SSRI, kokaín,
12. vychytávanie inými bunkami
13. interakcia s presynaptickými receptormi:
opiáty, neuroleptiká...
Prehľad neurotransmiterov v CNS
Aminokyseliny: excitačné - glutamát, aspartát
inhibičné - GABA, glycín
Biogénne amíny:
noradrenalín
dopamín
serotonín
acetylcholín
histamín
Peptidy:
enkefalíny, endorfíny...
Iné:
puríny, NO...
Neurotransmitery a psychické funkcie
Neurotransmiter
Zmena
Vplyv na psych. funkcie Liečivá
NA

urýchlenie
psychomotoriky


spomalenie
psychomotoriky
asertivita, agresivita
stimulanciá

ľahostajnosť, apatia
neuroleptiká

halucinácie, poruchy spánku,
kompulzívna porucha
antidepresíva
depresia, panika
(rezerpín)

kreativita,  IQ
kognitíva

delirogény

akútne: delírium
chronické: demencia
spánok

úzkosť
DA
5-HT

ACh
GABA
antidepresíva
hypnotiká
anxiolytiká
5-HT
FYZIOLÓGIA
NA
energia, pozornosť,
koncentrácia,
socializácia
aktívna
socializácia,
normálny spánok
a chuť do jedla
pamäť,
kontrola kognitívnych
impulzov,
relaxácia
značná citová stabilita,
poznávacie schopnosti
jasné myšlienky
pozornosť,
hľadanie nových vecí,
motivácia
DA
spokojnosť s úspechom,
normálne sexuálne f.,
inh. prejedávania sa,
kľud
radosť, vďak,
ryhýbanie sa bolesti,
motivácia, podnikavosť,
zmysel pre realitu
5-HT
PATOLÓGIA
NA
hyperaktivita,
porucha koncentrácie,
OKP,
depresia
úzkosť,
podráždenosť
Impulzívne riskovanie
nedostatok vďaku
DA
obsedancia,
kompulzívnosť,
premietanie,
negatívne sebahodnotenie
agresívna dysfória,
anorgazmia,
uvoľnenie chute do jedla
halucinácie, anhedónia,
nedostatok vďaku, závislosť
PORUCHY NÁLADY
Veľká depresívna porucha
Unipolárne poruchy
Dystýmia (chronická depresia)
Typ I (striedanie mánie a depresie)
Bipolárne poruchy
Typ II (hypománia/depresia)
Cyklotýmia (perzistujúca nestabilita
nálady)
-
5% populácie, 1-2% s bipolárnou poruchou
2-3x častejšie u žien
70% pacientov reaguje na farmakoterapiu
liečba je finančne náročná
Poruchy nálady = Afektívne poruchy
Depresívna porucha - neschopnosť prežívať radosť, trvá
aspoň dva týždne, pokles nálady až do zúfalstva, ...
-
pretrvávajúci smútok, úzkosť, pocit prázdnoty
strata radosti z doterajších koníčkov, anhedónia
pocit beznádeje, viny, bezcennosti
plač, pretrvávajúci pesimizmus
únava, zníženie energie, vitality
zhoršenie pamäti, schopnosti koncentrácie a prijatia
rozhodnutí,
nervozita, podráždenosť
poruchy spánku
zmena chuti do jedla, zmena hmotnosti
myšlienky na samovraždu alebo smrť
znížené sebavedomie, znížená sebaúcta
Amínová hypotéza
• 1950: rezerpín  vyvolá depresiu
• Zistilo sa: rezerpín vyprázdňuje zásobárne neurotransmiterov
v nervových zakončeniach (serotonín a noradrenalín)
• Prelom: IMAO a TCA
• Joseph Schildkraut 1965
(THE CATECHOLAMINE HYPOTHESIS OF AFFECTIVE DISORDERS: A REVIEW OF SUPPORTING EVIDENCE
JOSEPH J. SCHILDKRAUT Am J Psychiatry 1965;122:509-522.)
• Teória: depresia  amín-dependentná synaptická transmisia
(antidepresíva  amínov ovplyvnením spätného vychytávania a
metabolizmu)
• Záver: hlavný model pre súčasné antidepresíva (výnimka buproprion)
NORADRENERGICKÁ SYNAPSA V CNS
ANTIDEPRESÍVA
vyvolá depresiu
TCA
ANTIDEPRESÍVA
Kazuistika 2
Ste všeobecný lekár, pracujete v zdravotníckom zariadení prvého
kontaktu. Prichádza pacient:
Základné informácie o pacientovi
Meno: Miláčik Chorý
Zamestnanie: inžinier
Vek: 40r.
Abúzy: neguje
Pohlavie: muž
Alergia: neudáva
Rodinný stav: ženatý
RA: bezvýznamná
Deti (vek): 9, 15
LA: diazepam
Predchádzajúce ochorenia a liečba
opakované angíny, tonsilektómia (8 r.)
fraktúra tíbie (19 r.)
Inžinier, 40 r., ženatý, otec dvoch detí sa sťažuje na
vyčerpanosť, úzkosť a nespavosť. Praktický lekár doporučí
návštevu psychiatra, pretože potiaže nastali pred 6 týždňami
a stále sa prehlbujú, hoci ordinoval benzodiazepínové
anxiolytiká. Pri psychiatrickom vyšetrení je pacient skleslý a
udáva, že trpí ťažkými úzkosťami. Prebúdza sa okolo 4.
hodiny ráno spotený a „ako zmlátený“, má odpor k jedlu,
chudne. Vidí, že nestačí na výchovu staršieho 15-ročného
syna, nezvláda riadiť prácu svojich podriadených
v zamestnaní. Bojí sa, že zanedbal nejakú vážnu chorobu,
najskôr rakovinu. Doktori mu nechcú povedať pravdu, má
kruté bolesti brucha, hlavne po jedle. V skutočnosti sa ani
vyliečiť nechce, najradšej by ticho a nenápadne umrel, aby
nebol rodine na obtiaž. Manželka sa s nim aj tak asi rozvedie,
pretože sa jej priznal k dávnej nevere. Hrozne jej tým ublížil.
Stalo sa to pred 15 rokmi. Nevidí zo svojej situácie žiadne
východisko. Nechce žiadne drahé lieky, nezaslúži si ich.
Vaša pracovná dg. je: depresia
Otázky:
-
Čo sú antidepresíva a ako ich rozdeľujeme?
-
Prečo je nástup účinku oneskorený?
-
Porovnajte ich mechanizmus účinku.
-
Popíšte ich nežiaduce účinky.
-
Čo sa stane, ak náhle prerušíme liečbu SSRI?
ČO SÚ ANTIDEPRESÍVA?
• sú to psychofarmaká, ktoré pôsobia na
depresívnu náladu
• akútna, udržovacia, profylaktická preskripcia
• ovplyvňujú funkciu neurotransmiterov v mozgu
Farmakologická liečba depresie
Skupina
Tymoleptiká
Podskupina
Antidepresíva
Tricyklické AD
imipramín, dibenzepín, dosulepín, amitriptylín,
klomipramín, maprotilín, desipramín, nortriptylín,
SSRI
fluoxetín, fluvoxamín, sertralín, paroxetín, citalopram,
escitalopram
SNRI
venlafaxín, duloxetín, milnacipran
NDRI
buproprion
SARI
nefazodon, trazodon
NaSSA
mirtazapín, mianserín
NRI
reboxetín
SRE
tianeptín
agomelatín (MT1-2, antag. 5-HT2c)
Tymoeretiká
Tymoprofylaktiká
Ireverzibilné,
neselektívne IMAO
tranylcypromín, fenelzín
Ireverzibilné,
selektívne IMAO-B
selegilín
Reverzibilné,
selektívne RIMA
moklobemid, toloxaton
lítium, karbamazepín, valproát sodný, valpromid,
klonazepam
MOŽNÉ MECHANIZMY
-
všetky AD vyvolajú downreguláciu β1-, α2- a presynaptických 5HT1a,b receptorov
AD znižujú počet transportérov amínov
postsynaptické 5-HT1a receptory sa nedesenzibilzujú v niektorých
častiach mozgu (hypokampus)
zvšujú tvorbu nových synapsií
AD posilnia odpovede na serotonín v prefrontálnom kortexe
Terapeutický účinok je výsledkom adaptačných
zmien neurónov, a nie okamžitej odpovede buniek
na zvýšenú koncentráciu transmiterov.
NÁSTUP NEŽIADUCICH A TERAPEUTICKÝCH
ÚČINKOV ANTIDEPRESÍV
INHIBÍTORY MAO
FARMAKOKINETIKA
MECHANIZMUS ÚČINKU
-
- inhibícia monoaminooxidáz
- okamžitý účinok – eufória
- u nás sa používajú iba RIMA
NEŽIADUCE ÚČINKY
-
antimuskarínové účinky
sedácia
irritabilita/insomnia
priberanie
anorgazmia/impotencia
posturálna hypotenzia
rýchla absorbcia
metabolizácia závisí od
fenotypu (acetylátor))
TOXICITA, INTERAKCIE
-
-
-
zneužívanie pre suicidálne
účely (častejšie než ostatné
antidepresíva)
IMAO – serotonínový
syndróm
Interakcia s potravinami
obsahujúce tyramín
(hypertenzná kríza); diéta
hepatotoxicita
IMAO malformácie, RIMA
riziko teratogenity
Molekulárne ciele vybraných antidepresív
Skupina Antidepresívum NAt
TCA
amitriptylín
++
nortriptylín
+++
imipramín
++
klomipramín
++
dezipramín
+++
SSRI
fluoxetín
+
fluvoxamín
+
citalopram
NARI
reboxetín
+++
SNRI
venlafaxín
++
SARI
trazodon
nefazodon
+
NaSSA mianserín
+
mirtazapín
-
5HTt
++
+
++
+++
+
+++
+++
+++
+++
+
+
-
M
++
+
+
++
+
+
+
α1
++
++
+
++
+
+++
++
+
+
α2
++
++
+++
+++
H1
+++
++
++
++
+
+
+
+++
+++
5HT2A
++
++
+
++
+
+
+++
++
+++
+++
TCA – tricyklické antidepresíva
SSRI – selektívna blokáda spätného vychytávania serotonínu
NARI – blokáda spätného vychytávania noradrenalínu
SNRI – blokáda spätného vychytávania noradrenalínu a serotonínu
SARI – blokáda serotonínu (5-HT2 receptorov) a spätného vychytávania serotonínu
NaSSA – noradrenergické a špecificky serotonínergické AD
Nefazodon - vyradený
TRICYKLICKÉ ANTIDEPRESÍVA
•
•
•
•
•
•
•
amitriptylín
dezipramín
doxepín
imipramín
nortriptylín
protriptylín
trimipramín
imipramín
TRICYKLICKÉ ANTIDEPRESÍVA
FARMAKOKINETIKA
MECHANIZMUS ÚČINKU
-
-
inhibujú transportéry serotonínu,
dopamínu a noradrenalínu, spomalia ich
spätné vychytávanie
vyvolajú downreguláciu postsynaptických
5-HT a beta-receptorov
-
NEŽIADUCE ÚČINKY
-
-
-
anticholinergické účinky – suchosť v ústach,
neostré videnie, zápcha, retencia moča,
impotencia
antihistamínové účinky – sedácia, priberanie
antiadrenergický účinok – posturálna
hypotenzia
priamy účinok na membrány – zníženie prahu
epileptických záchvatov, arytmie, poruchy
vedenia v srdci
antagonizmus 5-HT2 receptora – priberanie
(a zníženie úzkosti)
neúplná absorbcia
výrazný 1st pass efekt
väzba na plazmatické
proteíny (90–95%)
TOXICITA, INTERAKCIE
-
-
-
zneužívanie pre suicidálne
účely (častejšie než ostatné
antidepresíva)
IMAO – serotonínový syndróm
riziko teratogenity – B,C
prechádzajú do materského
mlieka
syndróm z vysadenia
Zvsšujú účinok
psychostimulancií,
sympatomimetík, neuroleptík,
BZD, fenytoínu
SSRI
•
•
•
•
•
•
citalopram
escitalopram
fluoxetín
fluvoxamín
paroxetín
sertralín
fluoxetín
sertralín
SSRI
MECHANIZMUS ÚČINKU
-
selektívne inhibujú transportéry
serotonínu
vyvolajú downreguláciu postsynaptických
5-HT a beta-receptorov
FARMAKOKINETIKA
-
NEŽIADUCE ÚČINKY
-
anhedónia, apatia, nausea/vomitus,
extrémne živé a divné sny,
bolesti hlavy, škrípanie zubami,
závrate, únava,
suicidálne myšlienky
väčšina vymizne do 4 týždńov (adaptačná fáza)
sú lepšie zvládnuteľné v porovnaní s IMAO a
TCA
rýchla absorbcia
dlhý polčas
výrazný 1st pass efekt
väzba na plazmatické
proteíny (90–95%)
TOXICITA, INTERAKCIE
-
-
IMAO – serotonínový
syndróm
syndróm z vysadenia,
prechádzajú do
materského mlieka,
paroxetín – kardiálne
malformácie
SEROTONÍNOVÝ SYNDRÓM
Potenciálne fatálna interakcia, ak sú
kombinované SSRI a IMAO
Symptómy:
•
•
•
•
•
•
autonómna instabilita (tep/TK)
hypertermia
svalová rigidita a myoklónia
zmätenosť,delírium
záchvaty
kóma
SNRI
MECHANIZMUS ÚČINKU
-
podobný ako u SSRI, inhibujú
transportéry serotonínu aj noradrenalínu
mierne vyššia účinnosť
FARMAKOKINETIKA
-
ako TCA
NEŽIADUCE ÚČINKY
-
Podobné ako u SSRI
TOXICITA, INTERAKCIE
-
ZÁSTUPCOVIA
venlafaxín
duloxetín
IMAO – serotonínový
syndróm
NDRI
MECHANIZMUS ÚČINKU
-
podobný ako u SSRI a SNRI, inhibujú aj
reuptake dopamínu
Antagonista anα3-β4 nikotínového
receptora
NEŽIADUCE ÚČINKY
-
Znižuje prah epileptického záchvatu
Suicidálne úmysly
Neovplyvní váhu a sexuálne funkcie!
ZÁSTUPCA
buproprion
FARMAKOKINETIKA
-
ako SSRI
TOXICITA, INTERAKCIE
-
IMAO – serotonínový
syndróm
Agomelatín
-
Antagonista 5-HT1C-receptorov a agonista melatonínových
receptorov
Podobná účinnosť ako paroxetín
Anxiolytický účinok
Poruchy spánku
Tianeptín
-
Opak ako SSRI, zvyšuje spätné vychytávanie serotonínu,
reuptake enhancer (RUE)
Tianeptínový paradox
Tricyklická štruktúra
Rýchlo sa vstrebáva, krátky polčas
Na rôzne formy depresie, anxiolytické stavy
Priaznivo vplýva aj na gastroenterolgické potiaže spojené s
depresiou
Otázky:
-
Vypracujte farmakoterapeutický plán (stredne ťažká depresia)
-
Ako dlho má trvať liečba?
-
Ako by ste postupovali, ak po 8 týždnoch liečby sa nezlepší stav
pacienta?
-
Čo sa stane, ak náhle prerušíme liečbu SSRI?
LIEČBA DEPRESIE
Nefarmakologická
- Psychoterapia
kognitívna behavoriálna terapia (KBT)
interpersonálna terapia (IPT)
- Elektrokonvulzívna terapia
- Spánková deprivácia
- Prírodné alternatívy
Farmakologická
•
•
•
•
•
•
SSRI
TCA
SNRI
NDRI
IMAO
...
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Organické a symptomatické depresie
- AD len výnimočne, pri dlhodobej liečbe
Ľahký stupeň depresie
- 1. voľba – psychoterapia
- AD iba v prípade komorbidity, alebo
anamnéza depresívnych epizód
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Stredne ťažká epizóda
- výber liečiva ovplyvní
vek
sprievodné choroby
sprievodná medikácia, lieková anamnéza
charakteristiky depresie (monopolárna/bipolárna,
nepsychotická/psychotická, prvá/opakovaná epizóda, riziko
suicídia, complience pacienta)
- začíname s najnižšou dávkou
- liečba trvá aspoň 6 týždňov (ak pacient parciálne reaguje
liečbu, pridáme ďalších 4-6 týždňov)
- u niektorých pacientov treba podávať vyššie dávky
než odporúčané
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Stredne ťažký stupeň
Poradie
výberu
1. voľba
2. voľba
2. voľba
citalopram, sertalín, fluvoxamín, paroxetín,
escitalopram, venlafaxín, tianeptín,
trazodon, mirtazapín, agomelatín
klomipramín, duloxetín, bupropion,
milnacipran
iné TCA
Bezpečnosť liečby
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Stredne ťažká epizóda
- počas úvodnej 6-8 týždňovej fázy liečby v 1-2-týždňových
intervaloch kontroly, telefónny kontakt (aj proaktívne
kontroly cez telefón), overovanie účinkov, vedľajších
účinkov, compliance (zlepšenie stavu/nežiaduce účinky –
60/40).
- prvá epizóda depresie – udržiavacia liečba 6-9 mesiacov
po remisii.
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Stredne ťažká epizóda
Substitúcia liečiva
pokiaľ žiadna/ neadekvátna odpoveď – zmena
skupiny
Kombinácia (augmentácia) – nie antidepresívum
lítium
T3
pindolol
buspirón
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Ťažká epizóda
Kombinácia (augmentácia) – aj antidepresívum
SSRI + bupropion
SSRI + olanzapín
SSRI + risperidón
SSRI + TCA
AD + EKT
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Ťažký stupeň
Poradie
výberu
1. voľba
2. voľba
2. voľba
escitalopram, venlafaxín, citalopram,
paroxetín, mirtazapín, agomelatín
klomipramín, milnacipran, sertalín
fluoxetín, EKT
Účinnosť liečby
STAR-D trial
• Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression
• Najväčšia a najdlhšia štúdia o liečbe depresie
• Cieľ: určiť preferované postupy v liečbe depresie:
 Stanoviť najlepší postup voľby ďalšieho kroku, ak liečba
neprináša očakávané výsledky
 Porovnať relatívnu účinnosť odlišných liečebných
postupov
STAR-D trial
Zahrnutí boli:
- 18-75 roční (64% ženy)
- DSM-IV kritériá pre „veľkú depresiu“
- žiadne tehotné a dojčiace ženy
- 4 041 pacientov na 41 klinikách
Každý pacient bol liečený 12 týždńov na každej úrovni
- pacienti, u ktorých nastala remisia, mohli pokračovať v 12 mesačnej
udržovacej liečbe ( pokračovať v účinnej medikácii + psychoterapia, medikácia,
prípadne zmena dávkovania)
-
Pacienti, ktorí nereagovali dobre na liečbu, postúpili do dalšj fázay
(úrovne) liečby
STAR-D trial
Kumulatívny stupeň remisií
Úroveň I 100
37 %
(citalopram)
37
Úroveň II
63
(sertalín, buproprion,
venlafaxín, KBT
31 %
19
buproprion+citalopram,
buspiron+citalopram,
KBT+citalopram)
Úroveň III 44
(mirtazapín,
nortriptylín
37 + 19 + 6 + 5 = 67/100
14 %
6
Li+ U II, T3+U II)
Úroveň IV 38
(tranylcypromín,
venlafaxín+mirtaz
apín
Teoretický kumulatívny
podiel remisií:
13 %
5
SYNDRÓM NÁHLEHO UKONČENIA TERAPIE SSRI/SNRI
F.I.N.I.S.H.
•
•
•
•
•
Flu-like symptoms: únava, svalové bolesti, bolesti hlavy, hnačka
Insomnia: živé alebo rušivé sny
Nausea
Imbalance: nestabilná chôdza, závrate, vertigo
Sensory disturbance: parestézia, pocit „elektrického šoku”, zrakové
poruchy
•
Hyperarousal: úzkosť, nekľud
•
Nástup: 24-72 hodín + Trvanie: 1-14 dní
•
Incidencia: ~ 20-40 % (pacientov, ktorí boli liečení aspoň 6 týždńov)
Otázky:
-
Aké osobitosti má farmakoterapia depresie u starších ľudí?
-
Ako by ste postupovali v liečbe depresie u 12-ročného pacienta?
-
Aké ďalšie indikačné oblasti majú antidepresíva?
OSOBITOSTI ANTIDEPRESÍVNEJ TERAPIE V STARŠOM VEKU
- titrácia dávky (často nižšie, prípadne ob deň)
- prvá voľba – SSRI (nižšie suicidálne riziko)
- AD, ktoré nevyžadujú úpravu dávky:
fluvoxamín, paroxetín, moklobemid, mirtazapín,
buproprión, agomelatín
- AD s lineárnou farmakokinetikou:
(es)citalopram, sertalín, venlafaxín, mirtazapín,
buproprión
- ak aj porucha cirkadiánneho rytmu, spánku zvoliť
sedatívne
- pozor na poruchy funkcie pečene/obličiek
OSOBITOSTI ANTIDEPRESÍVNEJ TERAPIE V DETSKOM VEKU
- titrácia dávky
obvykle vyššie dávky/kg než u dospelých (iný podiel
pečene k celkovej váhe)
veľké individuálne rozdiely v reakcii na AD
- TCA – minimálny účinok na depresiu (pozor na sudden
death! Nikdy neprekročiť 5 mg/kg)
- SSRI – účinné, sertalín a paroxetín 1. voľba (~50% detí a
adolescentov –motorický nekľud/akatisia)
- trazodon (výrazná sedácia u detí – odporúčaná v prípade porúch
spánku)
- lítium – u detí je polčas eliminácie kratší, preto rýchllejšie sa
vytvorí stabilná hladina v krvi
INÉ INDIKAČNÉ OBLASTI ANTIDEPRESÍV
- obsedantno-kompulzívna porucha
- syndróm hyperaktivity a poruchy pozornosti
- sebapoškodzujúce správanie
- panická choroba
- anorexia nervosa, bulímia
- posttraumatická stresová choroba
- chronická bolesť
- (diabetická) neuropatická bolesť
- fibromyalgia
- predmenštruačný syndróm
- chronická urticaria
Psychiatrické poruchy vyvolané liečivami
Mysli!
Kazuistika 3
29-ročný muž bol prijatý na pohotovosti v alkoholickej kóme.
Sprevádzala ho manželka, ktorá uviedla, že v posledných
mesiacoch jej mažel „nebol sám sebou“. Podľa jej informácie,
bol liečený na depresiu a pred 3 mesiacmi začal brať SSRI.
Mažel dobre reagoval na liečbu po dobu 2 mesiacov. Začal sa
cítiť dobre a pocítil taký príval energie, že prestal brať lieky.
Spával stále menej a menej, nakoniec už iba 2-3 hodiny
denne. Ohuroval svoju manželku veľmi drahými darčekmi
a vyčerpal maximálny limit na ich kreditnej karte. Stal sa
extrémne romantickým a oveľa viac sa zaujímal o sexuálnu
stránku života, než kedykoľvek predtým. Tiež začal intenzívne
holdovať alkoholu a niekoľkokrát bol úplne opitý. Zanedbával
robotu a jeho šéf ho upozornil, že hrozí mu vyhadzov. Okrem
opilosti, jeho fyzické parametre a krvné testy boli v poriadku.
Bol odporúčaný k psychiatrovi s diagnózou ............
Otázky:
1. Popíšte mániu.
2. Čím by ste liečili manický stav?
3. Aký je mechanizmus účinku lítia?
4. Aké sú nežiaduce účinky lítia a na čo treba dať pozor počas
liečby?
SYMPTÓMY MÁNIE
-
zvýšená energia (nákupy, telefonovanie, sex)
enormne spoločenský
ukecanosť
znížený spánok
časté pitie
bojovné, nebezpečné správanie
rozptýlenosť, tekavé myšlienky (kratochvíľa)
impulzívne nálady a rozhodnutia
vznešená nálada
eufória
grandiozita
podráždenosť, nepriateľský postoj, ľahko sa rozzúri
MÁNIA – priveľa neurotransmisie?
Zvýšená tvorba IP3, ktorá následne zvýši intracellulárnu koncentráciu
Ca2+
Zvýšená hladina DAG:
PKC
fosforylácia početných substrátov
vrátane kinázy bohatej na myristoylovaný alanín (MARCK)
MARCK
nukleárne transkripčné faktory a
moduluje gény zodpovedné za zvýšenie
neuromodulačných peptidových
hormónov a tým zmení bunkovú
signalizáciu, čo má za následok:
a) zmeny v syntéze neurotransmiterov
b) zmeny neuronálnej excitability
c) zmenená synaptická plasticita
d) strata neuronálnych buniek
(prefrontálny cortex?)
LÍTIUM
FARMAKOKINETIKA
MECHANIZMUS ÚČINKU
-
-
hlavným mechanizmom je zníženie tvorby
IP3 v neurónoch, čím sa zníži ich odpoveď
na NA a Ach
interferuje s Na/K-ATP-ázou
interferencia s oneskorenou dopove´dou
D2-receptora
NEŽIADUCE ÚČINKY
-
tremor
zníženie funkcie štítnej žĺazy
polydipsia/polyúria, tubulotoxicita
edémy
zmeny EKG (útlm T-vlny)
úzke terapeutické okno (0,5 -1 mm/l)
MONITOROVAŤ!
-
rýchla a úplná absorbcia
ľahko vstupuje do buniek,
pomaly odchádza
prestupuje do materského
mlieka
Eliminácia výlučne
obličkami
-
TOXICITA, INTERAKCIE
-
-
-
nad 1,5 mmol/l
plazmatickej
koncentrácie intoxikácia
malformácie 4-11%!!!
tiazidové diuretiká a
vysoké dávky NSA
znižujú vylučovanie lítia
neuroleptiká pseudoparkinsonizmus
Zmena exkrécie
Tiazidové diuretiká + lítium
• Tiazidy vyvolajú diurízu a počiatočnú stratu sodíka
• Kompenzačná retencia sodíka v prox tubuloch
• Na = Li, lítium sa zadrží a akumuluje sa v bunkách
Množstvo soli v strave
ĎALŠIE LÁTKY
- antikonvulzíva:
karbamazepín – dávkovanie ako v terapii epilepsie
kyselina valproová –dávkovanie ako v terapii
epilepsie
u oboch riziko malformácií tváre!
- olanzapín
ZÁSADY ANTIDEPRESÍVNEJ (FARMAKO)TERAPIE
Poradie
výberu
Ťažký stupeň
M: lítium, kvetiapín, valproát, olanzapín,
1. voľba
K: olanzapín/fluoxetín, lamotrigín/Li,
sertalín/Li, venlafaxín/Li, karbamazepín/Li,
SSRI/Li
2. voľba
M: kvetiapín
K: kvetiapín/SSRI
2. voľba
M: lítium, karbamazepín, lamotrigín,
aripiprazol,
K: EKT, spánková deprivácia + M
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
• Depresia
• Reporty - FK interakcie
• CYP450 3A4 mechanizmus
• Krátkodobo inhibícia
• Dlhodobo indukcia; klinicky najvýznamnejší
• Mnohé liečivá - subterapeutická hladina
• P-glykoproteín (PgP): zapojený do tzv. multidrug
resistance, funguje ako pumpa a odstraňuje liečivo z bunky
• Regulátor MDR-1génu a ďalších
transportérov liečiv
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
• FD interakcie
– S inými antidepresívami
• Serotonínový syndróm
– SSRI aj IMAO aktivita
– Nekľud nausea, vomitus, tachykardia, halucinácie...
– Kazuistiky s buspirónom, nefazodonom, paroxetínom,
sertralínom, venlafaxínom
BE HAPPY!
Mechanism for the Delay in
Onset of the therapeutic
Effect of Antidepressant
Medications.
FARMAKOLÓGIA CNS
Navodzujú zmenu psychického stavu
integrácia myslenia
(+) antipsychotiká
(-) delirogény – fencyklidín,
ketamín, mezkalín
afektivitu, tj. zmenu nálady
(+) antidepresíva, anxiolytiká
(-) thymoprofylaktiká, event.
až dysforiká (rezerpín)
vedomie
(+) psychostimulanciá
(-) celkové anestetiká
(+) nootropné farmaká
(-) halucinogény – LSD
vnímanie
5-HT
PHYSIOLOGY
NE
energy,alertness,
concentration,
socialisation
active
socialisation,
normal sleep
and appetite
memory,
cognitive impuls control,
relaxation
far mood stability,
cognition,
lucid thoughts
satisfaction
w achievement,
attention,
normal sexual f.,
noveltry seeking
inh. of overeating,
motivation
placidity
DA
pleasure, reward,
pain avoidance,
motivation, drive,
sense of inner and outer reality
5-HT
PATHOLOGY
NE
anxiety,
irritability
ADHD, OCD,
depression
impulsive risk taking
reward deficiency
DA
obsession, compulsion,
rumination,
negative self-talk
agressive dysphoria,
anorgasmia,
liberation of appetite
hallucinations, anhedonia,
reward deficiency,addiction
Neurotrofínová hypotéza
Chronický, vážny