Transcript [Duchenne] mišićna distrofija

Univerzitet u Sarajevu
Medicinski fakultet
Centar za genetiku
MIŠIĆNE DISTROFIJE
- ETIOPATOGENEZA I DIJAGNOSTIKA U BiH –
dr. Nina Burina
Sarajevo, 20. juna 2013. godine
DEFINICIJA
•
Hereditarne, neinflamatorne, progresivne miopatije
Karakteristike:
•
Slabljenje simetričnih grupa skeletnih i srčanog mišića
•
Skeletni deformiteti
•
Postepeno povećanje onesposobljenja
3
Otežano kretanje
Vezanost za kolica – deformiteti skeleta
Ograničena pokretljivost ruku
Ventilacija noću
24h ventilacija
Smrt
Slika 1. Prikaz progresije bolesti. Najteži oblik - Duchenne mišićna distrofija.
4
Klasifikacija
•
Kliničke karakteristike (početak, tok, mišićne grupe)
•
Obrazac nasljeđivanja
•
Genetska mutacija i abnormalni genski produkt
5
MKB 10: G 71.0
1.
2.
3.
Autosomno recesivna, dječji tip, mišićna
distrofija slična Duchenne ili Becker mišićnoj
distrofiji
Benigna [Becker] mišićna distrofija
Benigna skapuloperonealna mišićna distrofija
sa ranim kontrakturama [Emery-Dreifuss]
4.
Kongenitalan mišićna distrofija NOS
5.
Kongenitalna mišićna distrofija sa 6specifičnim
EPIDEMIOLOGIJA
Tabela 1. Prikaz incidence i prevalence pojedinih tipova mišićnih distrofija na
svjetskom nivou.
MIŠIĆNA DISTROFIJA
INCIDENCA
PREVALENCA
Duchenne
1: 3 500
30: 100 000
Becker
1: 30 000
2: 100 000
Facioscapulohumeralna
1: 7 500
9: 100 000
Miotona
1: 8 000
5: 100 000
Udno-pojasna
1: 50 000
6: 100 000
7
Situacija u BiH
•
Ne postoje adekvatni integrirani registri
•
Neizdiferencirani tipovi mišićnih distrofija
Kontakirali smo:
•
Zavod/Institut za javno zdravstvo FBiH/RS
•
Federalni/Republički zavod za statistiku
•
Agenciju za statistiku BiH
•
Savez distrofičara FBiH
•
Udruženje distrofičara KS
•
Savez distrofičara RS
•
KCUS
8
Tabela 2. Prikaz trenutnog stanja broja oboljelih od mišićne distrofije u BiH te očekivane
prevalence na osnovu svjetske statistike.
Broj
oboljelih
od
mišićne
distrofije*
Federacija BiH
Očekivana prevalenca
DMD
BMD
FSH
Miotona
MD
LGMD
1200
353
23
258
143
172
350
121
8
87
48
58
474
31
345
191
230
(populacija: 2 867 000)
Republika Srpska
(populacija: 973 000)
Bosna i
Hercegovina
(populacija: 3 840 000)
1550
1271
*Podaci dobiveni od kontaktiranih zavoda i udruženja
9 te medicinskih ustanova.
ETIOLOGIJA
•
Abnormalnost u genetičkom kodu za specifični
mišićni protein
•
Mutacija nasljeđena od roditelja:
o
X-vezano recesivno
o
Autosomno dominantno
o
Autosomno recesivno
•
Spontana “de novo” mutacija
10
X- vezano recesivno nasljeđivanje
Zdrav otac
Majka nosilac
Zdrav
50% M
50% Ž

Duchenne

Becker

Emery-Dreifuss
Oboljeli
Nosilac
Zdravi sin
Zdrava
Kćer nosilac Oboljeli sin
Slika 2. shematskikćer
prikaz X-vezanog recesivnog nasljeđivanja.
11
Autosomno dominantno nasljeđivanje
Oboljeli otac
Zdrava majka

Miotona MD
(Steinerova bolest)
Zdravi
50%

Oboljeli
Oboljeli sin
Facioscapulohumeralna
Zdrava
kćerka
Zdravi sin

Udno-pojasna tip 1

Okulofaringealna MD

Distalne MD
Oboljela
kćerka
Slika 3. Shematski prikaz autosomno dominantnog nasljeđivanja.
12
Autosomno recesivno nasljeđivanje
Otac nosilac
Majka nosilac
Zdravi
25%
50%

Udno-pojasna tip 2

Kongenitalne MD

Distalne MD
Oboljeli
Nosilac
Zdravi
sin
Kćerka
nosilac
Sin
nosilac
Oboljela
kćerka
Slika 4. Shematski prikaz autosomno recesivnog nasljeđivanja.
13
Tabela 3. Kasifikacija mišićnih distrofija sa prikazanim genskim abnormalnostima.
TIP
LOKUS
PROTEIN
POČETAK
KLINIČKA SLIKA
DUCHENNE (DMD)
Xp21.2
DISTROFIN
PRIJE 5.
GODINE
BRZA PROGRESIJA
ŽIVOTNI VIJEK:
2./3. DEKADA
KARDIOMIOPATIJA
MENTALNA OŠTEĆENJA
BECKER (BMD)
Xp21.2
DISTROFIN
5.-25. GODINA
SPORA PROGRESIJA
ŽIVOT iza 4.DEKADE
KARDIOMIOPATIJA
EMERY-DREIFUSS (1-3)
Xq28
1q21.2
EMERIN;
LAMIN A/C
DJECA I
ODRASLI
KONTKRAKTURA
LAKTA
KARDIOMIOPATIJA
FSH
AD: 4q35
TOKSIČNI DUX 4
PRIJE 20.
SPORA PROGRESIJA
1.GLUHOĆA
2.BOLEST OKA (Coat’s)
UDNO-POJASNA TIP 1 (A-G)
UDNO-POJASNA TIP 2 (A-K)
AD:5q31;
1q11-21; 3p25;
AR:15q15;
2p13; 13q12;
17q12; 9q33.1;
2q24.3; 9q34.1
MIOTILIN; LAMIN
A/C;KAVEOLIN 3;
KALPAIN 3;
DISFERLIN;
SAKROGLIKAN;
TELETONIN; TRIM32;
TITIN; O-MANOZIL
TRANSFERAZA 1
DJECA I
ODRASLI
SLABA PROGRESIJA
KARDIOMIOPATIJA
OKULOFARINGEALNA
AD: 14q11
POLI A VEZUJUĆI
PROTEIN
5.-6. DEKADA
SPORA PROGRESIJA
______
MIOTONA TIP 1
MIOTONA TIP 2
AD: 19q13;
3q13.3-q24
PROTEIN KINAZA;
“ZINC FINGER“
PROTEIN 9
2.DEKADA
SPORA PROGRESIJA
POREMEĆAJ SRČANE
PROVODLJIVOSTI; CNS
OŠTEĆENJA; KATARAKTA;
FRONTALNAĆELAVOST;
ATROFIJA GONADA
KONGENITALNE:
1A-1D
FUKUYAMA
WALKER-WARBURG SY
“MUSCLE-EYE-BRAIN”
“RIGID SPINE” MD
URLICH (1-3)
AR:6q22-q23;
22q12.3-q13.1;
9q31; 9q34;
1p35-36;
21q22.3; 2q37
MEROZIN(LAMININ
α2-LANAC); ACETILGLUKOZAMINIL
TRANSFERAZA;
FUKUTIN; OMANOZIL
TRANSFERAZA 1;
SELENOPROTEIN N1;
KOLAGEN VI α1-3
NA ROĐENJU
ILI TOKOM
PRVIH MJESECI
ŽIVOTA
HIPOTONIJA,KONTR
-AKTURE,
ODGOĐENI
MILJOKAZI
1.ABNORMALNOSTI
2.CNSa I OKA
14
DRUGI ORGANI
PATOGENEZA
Kolagen tip
IV i VI
Slika 5. Distrofin-udruženi proteinski kompleks: distrofin, sarkoglikani (α, β, γ, δ),
sarkospan, distroglikani (α, β), α-distrobrevin, sintrofin.
15
The Lancet Neurology
Volume 2 • Number 5 • May 2003
Copyright © 2003 Elsevier
ABNORMALNOST
DISTROFINUDRUŽENOG
KOMPLEKSA
LOKALNA DISRUPCIJA
STANIČNE MEMBRANE I
NARUŠAVANJE
INTEGRITETA
IZMJENJENA AKTIVNOST
KANALA ZA KALCIJ; POVEĆAN
ULAZAK KALCIJA U STANICU
AKTIVACIJA
PROTEAZA
NARUŠENA
HOMEOSTAZA
APOPTOZA I
NEKROZA
Slika 6. Shematski prikaz patogeneze deficijencije distrofin-udruženog kompleksa. Smrt
mišićnih stanica i zamjena fibroznim i masnim tkivom. (Steihardt et al.)
16
kk
ZDRAVI MIŠIĆ
DISTROFIČNI MIŠIĆ
Slika 7.
prikaz zdravog
i promijenjenog
mišića u Duchenne mišićnoj distrofiji.
Sl.Mikroskopski
No. Mikroskopski
nalaz
biopsije mišića.
• Normalno su mišićne stanice jednake veličine, gusto
pakovane sa nešto masnih između njih.
• DMD oštećeni mišić ima nejednake stanice, zamjenjene
ožiljnim i masnim tkivom.
17
KLINIČKA SLIKA
•
Slabost mišića
•
Kašnjenje u razvoju motornih funkcija
•
Kasno prohodavanje
•
Teškoće korištenja jedne ili više mišićnih grupa (ovisno o tipu
distrofije)
•
Pseudohipertrofija
•
Hipotonija
•
Kontrakture zglobova
•
Skolioza kičme
18
KONGENITALNA
EMERYDMD/BMD
KONGENITALNA
DREIFUSS
FSHD
LGMD
FSHD
OKULOFARINGEALNA
UDNO-POJASNA MD
Slika 8. Glavne mišićne grupe pogođene u različitim mišićnim distorfijama.
19
MIOTONA MD
Slika 9. Pseudohipertrofija listova; hod na vrhovima prstiju, kompenzatorna lumbarna lordoza.
20
Slika 10. Karakterističan Gowerov znak.
21
Kada posumnjati?
hhh
Bez porodične anamneze:
•
•
Ako ne prohoda do >16-18 mj.
Gowerov znak (spec.< 5 god. )
Pozitivna anamneza:
•
Abnormalna funkcija
mišića
Neobjašnjen porast
AST/ALT
Screening:
CPK >20 - 100x
Potvrda dijagnoze
Velike delecije/duplikacije
•
•
Biopsija mišića:
PCR
Southern blot
•
•
Imunocitohemija
Western blot
Tačkaste mutacije:
•
•
Sekvencioniranje
Resekvencioniranje
Potvrđena dijagnoza mišićne distrofije
Šta poslije dijagnoze?
Biopsijom potvrđena dijagnoza -> neophodno dalje genetičko testiranje
Urađeno genetsko testiranje - >biopsija diferencira DMD/BMD (Western blot)
Uputa u specijalno multidisciplinarno i genetičko savjetovalište
Slika 11. Shematski prikaz dijagnostičkog algoritma.
22
Alternativna
dijagnoza
Plan testiranja u porodici sa nepoznatom
mutacijom
1.
2.
3.
4.
Velike delecije/duplikacije (multiplex PCR, Q-PCR, MLPA,
MAPH, SCAIP, Southern blot)
Tačkaste mutacije; male delecije/duplikacije (Sanger
sekvencioniranje, Resekvencioniranje, Linkage analiza)
Biopsija mišića i biohemijsko testiranje (Imunohistohemija,
Western blot)
Određivanje statusa nosioca i prenatalno testiranje
23
Dijagnostika u BiH
•
Anamneza (lična, porodična)
•
Fizikalni pregled
•
Laboratorijske analize
•
Elektromiografija (ddg. neurogena miopatija)
24
Molekularna dijagnostika u BiH
•
KCUS - Odjeljenje za molekularnu
dijagnostiku i citogenetiku :
- nema podataka o genetskom testiranju
- ima opremu, nema kadar
•
UKC Tuzla - Odjeljenje za medicinsku
genetiku :
- 6 potvrđenih pacijenata
25
PITANJA?
Mišićne distrofije –
Etiopatogeneza i dijagnostika u
BiH
HVALA
27