Transcript AHMA - Servicio de Hematologia Hospital La Fe

Papel del rituximab en la Púrpura Trombótica
Trombocitopénica Refractaria o en Recaída
I I Curso Actualización sobre Púrpura Trombótica Trombocitopénica
Madrid, Marzo 2010
Dr. J. de la Rubia
Hospital La Fe, Valencia
PTT Refractaria/Recaída
Definiciones
• Remisión:
 Cifra normal de plaquetas (>100 ó 150 x109/L)
 LDH sérica normal
 Ausencia o estabilización de síntomas (sobre
neurológicos)
todo
• Exacerbación:
 Reaparición de la sintomatología clínica o la trombocitopenia
más de 1 día pero menos de 30 tras finalizar los RPT
• Recaída:
 Nuevo episodio de PTT más allá de 30 días tras finalizar los
RPT
PTT Refractaria/Recaída
Definiciones
• Refractariedad. Ausencia de definición uniforme
 Número de RPT “prolongado” pero no definido
 Persistencia de valores anormales de laboratorio (LDH,
trombocitopenia) a pesar del tratamiento con RPT
 Empeoramiento durante (“flare-up”) el tratamiento
 Necesidad de tratamiento combinado
• Recaída
 Incidencia variable (11-45%) según el seguimiento. Con
frecuencia múltiples
 Mayor riesgo si ADAMTS13 < 10%
 Hasta un 50-60% de reactivaciones en los primeros 30 días
 Tanto precoces (< 6 meses) como tardías (> 6 meses)
PTT
Tratamiento de segunda línea
• Tratamiento
 Administración de esteroides
 Aumento del volumen recambiado (>1-1,5 volemias)
 Realización de dos RPT diarios
 Adición de tratamiento médico:
 Quimioterapia: Vincristina, ciclofosfamida
 IGIV
 Antiagregantes
 Esplenectomía
 Ac monoclonales: Anti CD20 (rituximab)
PTT y probabilidad de recaída
Hospital U La Fe
Probabilidad
1
0,8
0,6
53% [IC 95%, 41-65]
0,4
0,2
0
0
30
60
90
120
Meses
150
180
PTT y probabilidad de recaída
• Mortalidad: 78/261: 30%
• Recaídas: 21/183: 11,5%
• Exitus: 2/21: 10%
• RR (7,5 a): 41%
Kremer Hovinga et al, Blood 2010
PTT
Características del tratamiento “ideal”
• Seguro. No ocasiona efectos adversos que no hubiesen aparecido
de no administrarlo
• Eficaz. Consigue el objetivo previsto, es decir, alcanzar respuesta (o
reducir el número de RPT hasta lograrla)
• Útil para la prevención de recaídas
• Posología cómoda
• Tiempo de administración limitado
• Relación coste/beneficio adecuada
PTT Refractaria/Recaída
Alternativas de tratamiento combinado
• Médico
 Glucocorticoides
 Vincristina, ciclofosfamida
 Ciclosporina A
 Rituximab
• Quirúrgico
 Esplenectomía
PTT
Tratamiento de segunda línea
Vincristina
PTT
Vincristina
• Casos aislados o series cortas (mediana, 1 caso; extremos 1-8)
• Respuestas duraderas similares en pacientes con o sin vincristina
• Dosis y frecuencia de administración variables
Zimman et al, Transfusion 2005
PTT
Tratamiento de segunda línea
Ciclosporina A
PTT
CsA
• Tratamiento inicial. Estudio de cohortes:
Reactivaciones:
RPT + PDN (no mto): 12 casos; 6 recaídas
RPT + CsA (2-3 mg/kg/d; 6 meses): 8 casos; 0 recaídas
• Respuesta independiente de ADAMTS13 (< 5% en todos)
9 Rec/Ref
Cataland et al, BJH 2007
PTT
CsA
• Mecanismo de acción no aclarado, inmunológico y no inmunológico:
7/16 pacientes en remisión y 4/9 a las 4 semanas tenían niveles de
ADAMTS13 < 5%
• Posible papel en la reducción de exacerbaciones; datos
preliminares
• No está claro su beneficio en la prevención de recaídas
(¿necesidad de administración continuada?)
Cataland et al, BJH 2007
PTT
Tratamiento de segunda línea
Esplenectomía
PTT
Esplenectomía
• Respuestas hasta en el 50% de los pacientes
• Ninguna mortalidad
• Reducción de recaídas: 26 episodios (2,3  2 eventos/año) pre
cirugía a 3 episodios (0,1  0,1 eventos/año) post cirugía
Crowther, et. al. AIM 1996
PTT
Esplenectomía
Sexo
Edad
Dx-Cir
Tto
Recaída
Seguim.
5: 0
4: 1-2
91 m
(0,03-201)
18: 0
6: 1-13
(med 1)
125 m
(9-230)
PTT Refractaria
2H/7M
32
24 d
RPT, Vcr
(18-61) (19-84) (2), Cy (1)
PTT Recurrente
2H/22M
33
31 m
(20-76) (4-173)
---
Complicaciones: 4 (12%); Mortalidad: 0
Kappers-Klunne et al, BJH 2005
PTT
Esplenectomía
SLE (10 a): 70% [IC 95%, 50-83]
Kappers-Klunne et al, BJH 2005
PTT
Esplenectomía
Núm.
Dx-Cir
SG
Recaída
Seguim.
6-356 d
65 (94%)
1-7
6-176
13
0,1-0,3
pac/año
32
(1-230)
PTT Refractaria
69
PTT Recurrente
70
0,6-192 m 69 (99%)
• Alta tasa de respuestas; en centros con experiencia, escasa
morbilidad y mortalidad
• Útil en pacientes con PTT recurrente a pesar del tratamiento
médico
Kappers-Klunne et al, BJH 2005
PTT
Tratamiento de segunda línea
Anti CD20: Rituximab
Rituximab. Mecanismo de Acción
CD20
Killer
leukocyte
Complement
B cell
Anti CD20
CD20
Anti CD20
• AcMo quimérico frente a CD20
• Depleciona LB circulantes y en tejidos
• Empleado en trastornos autoinmunes: AR, LES, AHAI, PTI…
Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.
PTT
Rituximab
• Mujer de 42 años con PTT recurrente
• Tratamiento previo con RPT, esplenectomía, VCR, CsA,
esteroides
• Ausencia de actividad ADAMTS13 y presencia de inhibidor
• Tratamiento primero con rituximab solo; luego con rituximab y
ciclofosfamida (1 g/m2). Remisión mantenida
Zheng et al, AIM 2003
PTT
Rituximab
Zheng et al, AIM 2003
PTT
Rituximab
RC: 48/51: 94%
Franchini et al, TH 2006
PTT
Rituximab
• Pacientes con PTT refractaria (6) o recurrente (5)
• Inhibidor en todos los casos; actividad ADAMTS13
<10%
• 1 dosis semanal de 375 mg/m2 i.v., 4 semanas
• Remisión clínica en los 11 casos
• Desaparición de Ac anti ADAMTS13 y recuperación de
actividad plasmática (18-75%)
Khouri et al, Blood 2005
PTT
Rituximab
• Ocho pacientes con PTT refractaria o recurrente
• Tratamientos previos con RPT, esteroides, citotóxicos (6), IGIV
(1)
• Inhibidor en todos los casos; actividad ADAMTS13 <10%
• 1 dosis semanal de 375 mg/m2 i.v., 1-8 semanas
Heidel et al, TH 2007
PTT
Rituximab
• Respuesta en 22 (3-82) días
• Tres recaídas
HR: 4,14 [IC 95% 1,46–5,86]
Heidel et al, TH 2007
PTT
ADAMTS13 y rituximab
• 25 pacientes con PTT refractaria (14) o recurrente (11)
• Todos RC 11 días después de rituximab
• Tras rituximab, niveles de ADAMTS13 normales en 21 casos y
ausencia de inhibidores en 23/25
• No infecciones; no recaídas (mediana, 10 meses)
Scully et al, BJH 2006
PTT
GEA. Rituximab
De la Rubia et al, TAS 2010
PTT
GEA. Incidencia acumulada de recaídas
1
Probability
0,8
0,6
21 Remisiones
3 Exitus
3 Recaídas
0,4
17%
0,2
0
0
12
24
36
48
60
Months
De la Rubia et al, TAS 2010
PTT
Resultados con rituximab
Fakhouri/2005
Scully/2006
Heidel/2007
De la Rubia/2010
Núm. casos
6/5
14/11
8
10/14
Dosis (mg/m2 )
375
375
375
375
4
4 (2-8)
1-8
4 (1-8)
Respuestas (%)
100
96
100
87,5
Respuesta (días)
11 (5-14)
25 (11)
8 (12)
21 (ND)
Bajo/Normal
Bajo/Normal
ND
ND†
Toxicidad grave
0
0
0
0
Recaídas
--
--
3
(SLP: 0,9 vs. 46)
3
(CI: 17%)
Exitus
0
1*
0
3*
6-11
10 (1-33)
--
13 (1,5-33)
Número
ADAMTS13
Pre/Post
Seguimiento (m)
*No relacionada con el tratamiento; †Bajo/Normal en 6 pacientes (HULF)
PTT
CAG. Ensayo con rituximab
Foley S et al, Kid Int 2009
PTT
Manejo y prevención de la toxicidad de rituximab
Cooper N & Arnold D, BJH 2010
PTT
Complicaciones de los RPT
2,8%
16%
23,7%
6,8%
Nguyen et al, Transfusion 2009
PTT
Complicaciones de los RPT
Kremer Hovinga et al, Blood 2010
PTT y probabilidad de recaída
• Mortalidad: 78/261: 30%
• Recaídas: 21/183: 11,5%
• Exitus: 2/21: 10%
• RR (7,5 a): 41%
Kremer Hovinga et al, Blood 2010
PTT en recaída
¿Tratamiento combinado?
 Toxicidad
 Morbilidad
Ventajas
Eficacia terapéutica
Inconvenientes
↓Morbilidad
↓RPT
↓PFC
PTT
Alternativas en recaída
Vincristina
Ciclosporina A
Esplenectomía
Rituximab

Comodidad












Tto limitado


Coste/beneficio
?
?




Seguridad
Eficacia
Utilidad pr. recaída
?
?

PTT
Características del tratamiento “ideal”
• Seguro. Su administración no se acompañe de efectos adversos
que no hubiesen aparecido de no administrarlo 
• Eficaz. Su empleo consigue el objetivo previsto, es decir, alcanzar
respuesta (o reducir/prevenir recaídas) 
• Posología cómoda 
• Tiempo de administración limitado 
• Relación coste/beneficio adecuada 
Rituximab
PTT
Rituximab
• Los resultados disponibles sugieren un tratamiento
altamente eficaz y seguro en pacientes con PTT
refractaria o recurrente
• Respuestas rápidas (~ 10-20 días)
• Probablemente agente de elección en segunda línea
• Numerosos aspectos sin resolver:
 Número óptimo de dosis
 Frecuencia de la administración
 Relación con los RPT
 Utilidad del mantenimiento
 Alternativa al tratamiento esteroideo
 Papel en primera línea