Transcript Här!

Tiopurin-behandling
årgång 2012
Pediatrisk IBD-möte
Örebro 19 oktober 2012
Ulf Hindorf
Gastrokliniken
Skånes Universitetssjukhus/Lund
Tiopurin-läkemedel
N O
N
2
N
SH
SH
S
H
N H
N
C
N H
N
3
N H
N
N
N
N
6-Merkaptopurin
N
N
Azatioprin
H
2
N
N
6-Tioguanin
Användningen av IM har gradvis
ökat under de senaste årtiondena
Cosnes J, et al. Gut 2005; 54:237-241
% remission
Tiopuriner är effektiva vid
behandling av IBD
6-MP
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Crohn’s disease
Placebo
Markowitz J, Gastroenterology 2000; 119:895-902
p < 0.007
0
100
200
300
400
500
Ulcerative colitis
Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2
% remission
Days
600
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
AZA
Placebo
p < 0,04
0
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Days
…men, mer än hälften har slutat
med behandlingen inom 5 år!
The percentage of patients still using
thiopurines at 3, 6, 12, 24, and 60
months was 73%, 69%, 63%, 51%, and
42%, respectively.
Jharap B. Inflamm Bowel Dis 2010; 16:1541-49
Biverkningar ses framför allt
tidigt under behandlingen
16
14
No of cases
12
10
8
6
4
2
6
5
4
3
2
1
0
Pancreatitis
Allergic/Systemic
Hepatotoxicity
Gastrointestinal
M yelotoxicity
>12
12
11
10
70% av biverkningar ses
under de första 3 mån.
9
8
7
Months
Vid AZA-biverkningar kan man
byta till 6-MP
Hindorf U et al. Aliment Pharm Ther 2009; 29:654-661
Hur länge ska man fortsätta med
tiopurin-behandlingen?
60
49
50
40
29
30
19
20
10
3
0
2 år
4 år
10 år
År i steroidfri remission
Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:1215-21
Livslångt
Risken för återfall är mycket stor om
behandlingen avslutas!
75
80
70
60
50
38
32
40
30
20
11
10
0
Fortsatt
Slutat
Relaps (%)
Bounik Y et al. Lancet 1996; 347(8996):215-9
1 år
5 år
En vältolererad AZA-behandling
bör inte avslutas!
Vilken är målsättningen med en
modern läkemedelsbehandling?





Att rätt patient får rätt läkemedel i rätt dos
Maximal effekt av insatt behandling
Minimera risken av förutsägbara
biverkningar
Bra följsamhet till behandlingen
Ökad livskvalitet
Att mäta TPMT och metaboliter är att
optimera tiopurin-behandlingen
Metylerade metaboliter
MMP
TPMT
Purine
synthesis
MeTIMP
Fosforylerade
metaboliter
TPMT
AZA
6-MP
TIMP
HGPRT
TGN
IMPDH
XO
6-TU
DNA
RNA
Den huvudsakliga anledningen att
kontrollera TPMT är att identifiera de
TPMT-defekta patienterna!
Probability of remaining in study
1
1,2
Hindorf
U et al. Gut 2006;55:1423-31
Individer med mycket låg
enzym-aktivitet riskerar att
drabbas av svår, t o m dödlig,
myelotoxicitet
Evans WE, et al. J Pediatr 1991;119: 985-989
Schutz E, et al. Lancet 1993; 341: 436
1,0
,8
TPMT *1/*1
,6
,4
TPMT *1/*3A
,2
0,0
0
4
8
12
16
20
Time (weeks)
2 Det är mindre sannolikt att individer med en låg
TPMT-aktivitet tolererar en normal tiopurin-dos
Kan man dra några andra slutsatser av
en TPMT-test?
Förmodligen inte!
När man ser de första tecknen på
benmärgspåverkan är det alldeles för sent
att avsluta tiopurin-behandlingen
250
TGN 4097 !!!
200
150
Hb (g/L)
WBC (10^8/L)
Trc (10^9/L)
100
50
0
1
2
3
4
5
6
Week
Started on
25 mg 6MP
Reached full dose
75 mg 6MP
6MP
discontinued
7
8
9
10
Hur används TPMT idag?
Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:1215-21
90
80
82
74
70
60
50
31
40
30
20
10
0
Kontrollerar TPMT
Inväntar resultat innan TPstart
Reducerar dos vid nedsatt
TPMT-aktivitet/heterozygot
genotyp
Både genotyp och fenotyp har sina
begränsningar
30
Exon I
II
III
IV
V
VI VII VIII IX
X
TPMT*1
(wild-type)
TPMT*2
238G>C (Ala80Pro)
TPMT*3A
460G>A (Ala154Thr) 719A>G (Tyr240Cys)
Frequency
25
20
15
10
TPMT*3C
719A>G (Tyr240Cys)
5
TPMT*3B
460G>A (Ala154Thr)
0
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0 12.0 14.0 16.0 18.0 20.0 22.0 24.0
TPMT (U/ml pRBC)
Genotypning kontrollerar
rutinmässigt bara de fyra
vanligaste mutationerna –
det finns idag 31 kända
Fenotypning begränsas av att
”cut-off”-nivåer måste definieras →
dålig känslighet i
gränszoner mellan
normal/intermediär resp.
intermediär/låg aktivitet
Genotypen är något mer
tillförlitlig
Missas med en
standard genotypning
Högre TPMT än förväntat av genotypen
TPMT aktivitet
(U/ml RBC)
Variant(er)
är
*2, *3A, *3C
TPMT
*var./*var.
(homozygot
defekt)
92%
TPMT
*1/*variant
(heterozygot)
99%
Variant(er)
är INTE
*2, *3A, *3C
8%
1%
G
E
N
O
T
Y
P
Hindorf & Lindqvist Appell. J Crohns Colitis 2012; 6:655-659
Låg
(<2.5)
Intermediär
(2.5-8.9)
Normal
(>8.9)
Homozygot defekt
*variant/*variant
33
11%
4
0
Heterozygot
*1/*variant
3
623
11%
78
Wild-type
*1/*1
0
291
6163
Majoriteten av svenska
gastroenterologer använder sig idag av
metabolit-mätningar
90
83
80
Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:1215-21
80
70
Procent
60
52
50
48
40
33
26
30
24
20
20
10
0
Refraktär sjukdom
Misstänkt noncompliance
Myelotoxicitet
Identifiera skev
metabolism
Inför högdos TP
Optimering av
metabolitnivåer
Hepatotoxicitet
Andra biverkningar
Stabila metabolit-nivåer ses
efter c:a 5 veckor
meTIMP
TGN
30000
AE group
300
PP group
250
200
150
100
50
meTIMP concentration
(pmol/8x108 RBC)
TGN concentration
(pmol/8x108RBC)
350
AE group
PP group
25000
20000
15000
10000
5000
0
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Time (weeks)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Time (weeks)
Finns det något samband mellan
behandlingseffekt och metabolit-nivåer?
0 ,8
•TGN - enda faktorn som
kunde relateras till
sjukdomsaktiviteten.
•Högre TGN-nivåer hos
patienter i sjukdomsremission.
•TGN-nivåerna ett bra mått
på behandlingsintensiteten.
Frequency of act ive disease
0 ,7
0 ,6
0 ,5
0 ,4
0 ,3
0 ,2
0 ,1
0 ,0
<7 5
1 2 6 -1 7 5
7 5 -1 2 5
>1 7 5
E-6TGN intervals (nmol/mmol Hb)
Mean
±0 ,9 5 * SE
Vad är metylerade metaboliter?
I litteraturen finns en mängd beteckningar;
• methyl thioinosine monophosphate (meTIMP)
• methylated mercaptopurine metabolites (MeMP)
• 6-methylmercaptopurine ribonucleotides (6-MMPR)
• methylmercaptopurine nucleotides (meMPN, MMPN)
Alla dessa beteckningar representerar samma metabolit
Det vi i själva verket mäter är metyltioinosin mono-, di-,
& tri-fosfater och den korrekta beteckningen borde nog
egentligen vara metyltioinosin-fosfater (meTIN)
Metabolit-mätningar ger vägledning
när behandlingen inte fungerar som
avsett…


Ingen effekt trots adekvat dos
Biverkningar uppstår –
– benmärgspåverkan
– leverpåverkan

Fyra typ-situationer när behandlingen
inte fungerar
Mycket låga nivåer
non-compliance eller underdosering….
1
450
5000
Terapeutiskt intervall
250
1000
100
100
TGN
meTIN
Patientutbildning eller dosökning
Högt TGN + lågt/omätbart meTIN
överdosering….
2
450
5000
Terapeutiskt
intervall
250
1000
TGN
100
100
meTIN
Dosreduktion
Höga nivåer av både TGN och meTIN
behandlingen utan effekt….
3
450
5000
250
1000
TGN
100
meTIN
100
Byt till annan läkemedelsgrupp – Mtx eller anti-TNF
Lågt TGN + högt meTIN
Skev metabolism….
4
450
5000
Terapeutiskt
intervall
250
1000
meTIN
100
100
TGN
Kombinationsbehandling med lågdos tiopurin & allopurinol
Skev metabolism är vanligt
förekommande…



…och ses hos drygt 14% av alla
patienter! *
Endast vid normal TPMT genotyp
Kan ses vid alla TPMT-aktiviteter inom
normalområdet
* Lindqvist Appell, Wagner & Hindorf (submitted)
Vad är skev metabolism?

Definition; 1. Kvoten
meTIN
>20
TGN
2. meTIN


Dosökning;
meTIN
Förknippat med;
>5000
+ TGN
– Ingen effekt
– Benmärgs- & leverpåverkan
Hur gör vi rent praktiskt?
Kombinationsbehandling med
lågdos tiopurin och allopurinol…
AZA
150 mg
AZA
200 mg
AZA
50 mg
AZA 50 mg
Allo 100 mg
1. Tiopurin-dosen reduceras till 25-33% av ursprungsdosen
2. Efter 2 veckor – tillägg av 100 mg allopurinol
I Lund har vi behandlat 19 patienter
med ThioComp (>6 månader)

Diagnos
– 13 UC / 6 CD

Nästan alla med skev metabolism (17/19)
– kvot; 76 (31-194)
– meTIMP; 10700 (5200-18600)

Hälften med tidigare biverkan (9/19)
– leverpåverkan, pankreatit, pancytopeni mm

Svårbehandlade patienter
– 18 AZA / 7 6-MP / 5 IFX / 3 ADA
Två tredjedelar är i klinisk remission efter i
genomsnitt 13 månaders behandling med
ThioComp
70
63
60
50
40
30
16
16
20
5
10
0
Remission (n=12) Ingen effekt (n=3)
Biverkningar
(n=3)
Dålig compliance
(n=1)
Effekt hos anti-TNF-behandlade

3 IFX-refraktära
– Remission (n=1); Ingen effekt (n=1); Biverkan –
Allopurinol (n=1)

3 ADA-refraktära
– Remission (n=2); Ingen effekt (n=1)

2 IFX-responders
– Behandling har kunnat avslutas hos båda (IFX 800
mg v 4 vecka; IFX 400 mg v 6 vecka)
Behandlingen är vältolererad
Innan ThioComp
Under ThioComp
3
4
1
10
1
1
1
1
Ingen biverkan (n=10)
Leverpåverkan (n=4)
leverpåverkan & pankreatit (n=1)
Pankreatit (n=1)
Pancytopeni (n=1)
Toxisk dermatit (n=1)
Ledvärk (n=1)
16
Hudutslag & neuropsykiatriska
besvär (n=1)
Uttalad trötthet & yrsel (n=1)
Ledvärk & hudutslag (n=1)
Första ThioComp-studien
har startat
SOIBD.ThioComp1/2011-000346-37
A randomized study comparing the combination of low-dose
azathioprine and allopurinol (ThioComp) with
mercaptopurine in IBD patients intolerant to azathioprine.
A SOIBD (The Swedish Organisation for the study of Inflammatory Bowel Diseases) study
Sponsor/ Principal Investigator
Co-ordinating Investigator
Landstinget i Östergötland (County Council of Östergötland)
Universitetssjukhuset (University Hospital Linköping)
58185 Linköping, Sweden
Ulf Hindorf MD PhD
Department of Gastroenterology
Skåne University Hospital
22185 Lund, Sweden
Sven Almer MD PhD
Department of Gastroenterology
University Hospital Linköping
58185 Linköping, Sweden
6-Thioguanin (Lanvis®) – har det
någon plats i behandlingen?
6-TG förknippades med svåra leverskador –
nodulär regenenerativ hyperplasi (NRH)
Dubinsky MC et al. Gastroenterology 2003; 125:298-303
6-Thioguanin (Lanvis®) – har det
någon plats i behandlingen?
 Har visat sig säkert vid behandling i
doser motsvarande 20 mg dagligen och
om TGN-nivåerna är <600 pmol/8x108
RBC
 Potentiellt alternativ vid AZA-inducerad
pankreatit
Gilissen LP et al. Dig Liver Dis 2007; 39:156–9
de Boer NK et al. Dig Liver Dis 2008; 40:108-13
Tack för
uppmärksamheten