Transcript AVC: une introduction

AVC: une introduction
E. Grenier
D’après la thèse de M.A. Dronne (Upcl, Lyon I),
Images: Marc Hommel (CHU Grenoble) et M. Wiart (Créatis)
Définition
•
L’accident vasculaire cérébral (AVC) se définit comme une
anomalie clinique secondaire à une lésion anatomique d’un ou de
plusieurs vaisseaux cérébraux
•
Dans les pays industrialisés, les AVC constituent un problème
majeur de santé publique dans la mesure où ils représentent la
troisième cause de mortalité et la première cause de handicap
acquis de l’adulte avec l’apparition de paralysies. Actuellement
aux Etats-Unis, les AVC touchent une personne sur cinq et
environ 24 % des AVC mènent au décès du patient
•
Parmi les AVC, 80 % sont d’origine ischémique et 20 % sont
d’origine hémorragique. Les AVC ischémiques (AVCi) sont
provoqués par l’occlusion (transitoire ou permanente) d’un ou de
plusieurs vaisseaux cérébraux par un thrombus.
Un cas clinique …
Femme de 37 ans admise pour hémiplégie et aphasie:
FLAIR / DWI / ARM 4 heures après l’attaque
Flot sanguin
ROI
sylvien profond
ROI
sylvien
superficiel
Récupération de l’aphasie 4 jours après l’attaque
FLAIR
DWI
ARM
J4
Pénombre = diffusion - perfusion
Un peu d’anatomie
Planches de cerveaux : (a) homme, (b) souris commune (Mus
musculus) ( http://www.brainmuseum.org/index.html).
Coupes cérébrales coronales : (a) homme, (b) souris commune (Mus
musculus) (échelle non respectée) (
http://www.brainmuseum.org/index.html).
Coupes cérébrales de l’homme mettant en évidence la substance grise (en blanc)
et la substance blanche (en noir) : (a) coupe horizontale, (b) coupe coronale
(http://www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb).
Vascularisation cérébrale : (a) artères vertébrales et artères carotides (internes,
externes) (b) polygone de Willis
(http://www.strokecenter.org/education/ais_vessels).
Angiographie
Territoires vasculaires
Territoires vasculaires
Territoires vasculaires
Territoires vasculaires
Aspects cliniques
Aspects cliniques
• Accidents ischémiques transitoires
– résolutifs en moins de 24 h
– Pas de lésion
– Ischémie passagère
– De petite taille dans 25% des cas
– Facteur de risques pour des attaques plus sévères
• Accidents ischémiques durables:
– Infarctus cérébral
Manifestations cliniques
• Territoire carotidien
– Déficit moteur
– Trouble sensitif: hémicorps ou membre
– Trouble du langage
– Cécité monoculaire transitoire
• Territoire vertébro basilaire:
– Déficit moteur ou sensitif bilatéral
– Vertige; …
Classification par territoire
• Territoire carotidien
– Infarctus sylvien (le plus fréquent): profond ou superficiel
– Infarctus du territoire de l’artère cérébral antérieure
– Infarctus du territoire de l’artère choroïdienne antérieure
• Territoire vertébro basilaire:
– Syndrome de l’artère cérébelleuse supérieure
– Infarctus du tronc cérébral
– Infarctus cérébelleux
– Infarctus thalamiques
Avec pour chaque type des manifestations cliniques différentes.
Origine
– Plaque d’athérome
– Mécanisme embolique: fragment de plaque (embole) bloque une artère.
Neurones et cellules gliales
Neurones
Cellules gliales
• Astrocytes:
– Maintien de l’homéostasie cellulaire, régulation des
concentrations extracellulaires en K+ et en glutamate et
régulation du pH
– Maintien de l’intégrité de la barrière hématoencéphalique
– Modulation des synapses excitatrices et inhibitrices
– Protection des neurones (apport énergétique, régénération des
axones)
– Les astrocytes sont reliés entre eux par des gap-jonctions
formant ainsi un syncitium astrocytaire.
• Oligodendrocytes:
– Formation de la gaine de myeline
• Microglie:
– Phagocytose, réponse inflammatoire
Déroulement d’un AVC
(a) Diagramme idéalisé du cerveau de babouin montrant la topographie de la zone
infarcie ou noyau ischémique (core, en rouge), de la pénombre (bleu clair) et de
l’oligémie (bleu foncé) suite à l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne.
(b) Diagramme idéalisé du cerveau de babouin montrant l’évolution dans le temps de
l’extension de la région infarcie, immédiatement après l’occlusion de l’artère jusqu’à 3
heures plus tard (Baron, 1999).
Figure 15 : Evolution au cours du temps des principaux phénomènes responsables de
dommages cellulaires lors d’un AVCi et influences respectives de ces phénomènes sur
les dommages neuronaux (Dirnagl et al., 1999)
Figure 14 : Evolution au cours du temps de la valeur seuil d'ADCw en dessous de laquelle les
dommages cellulaires sont irréversibles chez le porc (Sakoh et al., 2001).
Imagerie de l’AVC
Techniques d’imagerie
Les techniques d'imagerie les plus utilisées pour visualiser les
dommages ischémiques au niveau cérébral sont:
• la tomodensitométrie,
• l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) (de perfusion ou de
diffusion)
• la Tomographie par Emission de Positons (PET scan).
Les divers IRM
Principe:
•
•
•
•
contenu des tissus: os, sang, eau, graisse
propriétés paramagnétiques du sang (déoxyhémoglobine, hémosidérine)
sensibilité aux flux (sang circulant)
produit de contraste = gadolinium
Séquence d’examens
•
•
•
•
•
•
•
•
T2
FLAIR
T2 *
ARM = angio IRM
Diffusion
Perfusion
Spectro RMN
IRMf
Principe de l’IRM
• Agit sur les moments
magnétiques des protons
• Fort champ magnétique
imposé -> apparition d’une
aimantation macroscopique.
Principe de l’IRM
• Apport d’énergie par une onde radiofréquence, à la fréquence de
résonance (fréquence de Larmor)
– Disparition de la composante longitudinale
– Apparition d’une composante transversale
– Etat instable
• Fin de l’excitation
– Aimantation longitudinale repousse: constante de temps T1
– Aimantation transversale: constante de temps T2
– Constantes de temps dépendent du tissu (viscosité, masse et taille des
molécules, …)
• IRM T1
• IRM T2
• IRM T2*: effet de flux sur le T2
Les divers IRM: T2
• La séquence la plus simple
Les divers IRM: Flair:
Fluid attenuation inversion recovery sequence
• Atténuation du signal de l ’eau
/ LCR
• Meilleur contraste
• Atrophie /tissu pathologique
• Visualisation des infarctus
lacunaires
• AVC en phase subaiguë
Les divers IRM: T2*
• Séquence sensible au sang
(<1 h)
• hématomes et séquelles
d’hématomes
Les divers IRM: ARM
• Artères
• Indications
– occlusion artérielle
– dissections et
sténoses
– anévrysmes et MAV S
• Sensibilité aux flux
• Coût et accès
• Possibilités
– injection gadolinium
– haute résolution
Les divers IRM: ARM
Les divers IRM: diffusion
• Patient de 72 ans ayant
présenté un déficit moteur de
la main Gauche
• Imagerie effectuée
8
heures après le début des
signes
Les divers IRM: diffusion
Normal
Espace extracellulaire 20%
Espace intracellulaire 80%
Ischémie
Espace extracellulaire 10%
Espace intracellulaire 90%
Les divers IRM: diffusion
Anisotropie
Isotropie
Les divers IRM: perfusion
Biomarqueurs
Biomarqueurs
•
•
•
•
Les principaux biomarqueurs mesurés sont :
Le débit sanguin cérébral : CBF (Cerebral Blood Flow)
Le volume sanguin cérébral : CBV (Cerebral blood volume)
La fraction d’extraction en oxygène : OEF (Oxygen Extraction
Fraction)
• Le métabolisme cérébral oxydatif : CMRO2 (Cerebral Metabolic
Rate of Oxygen)
• Le coefficient de diffusion apparent de l’eau : ADCw (Apparent
Diffusion Coefficient of water)
Débit sanguin cérébral
Volume sanguin cérébral
• Le volume sanguin cérébral représente le volume de tissu occupé
par le sang.
• En moyenne, il est de 5 ml/100g de tissu.
• La fraction de volume de tissu occupé par le sang est d’environ 5 %.
• la substance grise présente une densité de capillaires trois à quatre
fois supérieure à celle de la substance blanche
• le CBV est plus important dans la substance grise que dans la
substance blanche.
Fraction d’extraction en oxygène
• Le taux d’extraction en oxygène est la différence entre la quantité
d’oxygène artériel et la quantité d’oxygène veineux, rapporté à la
quantité d’oxygène artériel, exprimé en pourcentage.
• Toutes les régions du cerveau extraient la même fraction d’oxygène,
environ 40 %.
• Ce facteur traduit l’adéquation ou l’inadéquation entre l’apport
circulatoire d’oxygène et la demande énergétique tissulaire.
• La fraction d’extraction en oxygène régional se mesure par PET
scan.
Métabolisme cérébral oxydatif
• Le métabolisme cérébral oxydatif indique la consommation
cérébrale en oxygène c’est-à-dire le volume d’oxygène extrait à
partir du sang en un temps donné par unité de masse de tissu.
• En moyenne, dans le cerveau sain, le CMRO2 est de 3 ml/100g de
tissu/min.
• Ce paramètre représente la respiration des cellules cérébrales
(essentiellement celle des neurones).
• Une diminution de la valeur du CMRO2 met en évidence le passage
d’un métabolisme par phosphorylation oxydative au processus de
glycolyse anaérobie.
• Le métabolisme cérébral oxydatif ainsi que le métabolisme cérébral
du glucose, le CMRglc (Cerebral Metabolic Rate of glucose),
peuvent être mesurés par PET scan.
Coefficient de diffusion apparent de l’eau
• Le coefficient de diffusion apparent de l’eau permet d’évaluer la
quantité d’eau extracellulaire et donc d'étudier les mouvements
d’eau lors de la constitution de l’œdème cytotoxique.
• Ce marqueur est mesurable par IRM de diffusion qui permet la
visualisation et la quantification de la diffusion des molécules d'eau
au niveau cérébral
Evolution des biomarqueurs
lors de l’AVC ischémique
Evolution des principaux paramètres hémodynamiques en situation
d’ischémie (Lassen, 1990).
Zone saine
• La zone saine comprend
– les cellules éloignées de l'artère ou du vaisseau obstrué
– les cellules dont l'apport sanguin est maintenu par les mécanismes de
compensation tels que la vasodilatation des artérioles et la mise en
place d’une circulation collatérale.
• Dans cette zone,
–
–
–
–
le CBF est à sa valeur physiologique (entre 45 et 55 ml/100g/min),
l'OEF conserve une proportion de 40 %,
le CMRO2 reste à une valeur physiologique d'environ 3 ml/100g/min
l'ADCw conserve une valeur de l’ordre de 0,95.10-3 mm2.
Zone d’oligémie
• La zone d'oligémie se définit comme une zone dans laquelle le CBF
est diminué car le système de régulation cérébrovasculaire se
trouve dépassé.
• Dans cette zone, l'OEF augmente afin de maintenir le CMRO2 à sa
valeur physiologique.
• Ces biomarqueurs sont liés par la relation suivante :
CMRO2 = cf.OEF.CBF
cf étant la concentration artérielle en oxygène (Hyder et al., 1998).
• Bien que le CBF soit diminué dans cette zone, celle-ci n'est pas à
risque d'infarctus (contrairement à la zone de pénombre).
• Elle évolue spontanément vers la récupération.
Zone de pénombre
• Zone de "silence électrique" mais dans laquelle les neurones restent
intacts sur un plan structurel.
• L'activité des pompes ioniques est diminuée et la production d'ATP
se fait surtout par voie anaérobie, ce qui entraîne une acidification
des neurones en raison de l'accumulation d'acide lactique.
• Les cellules soient en état de souffrance cellulaire
• Mais elles sont encore potentiellement viables.
• Cette zone est caractérisée par un CBF diminué, un OEF augmenté
et un CMRO2 abaissé.
• Dans cette zone, l'augmentation du facteur d'extraction de l'oxygène
ne suffit plus à maintenir le métabolisme oxydatif à son niveau
physiologique
Zone de pénombre
• La zone de pénombre est caractérisée par un CBF compris entre 10
et 20 ml/100g/min.
• Les zones ayant une valeur d'ADCw inférieure à 0,79.10-3 mm2
sont à risque d'évoluer vers la nécrose.
• La principale particularité de cette zone est que les dommages
neuronaux subis lors d’un AVCi sont réversibles pendant un certain
temps.
• Les cellules peuvent donc recouvrer leurs fonctions sans séquelle si
une reperfusion a lieu avant le passage à un état irréversible dans
les heures qui suivent le début de l'AVCi.
• Cette zone constitue donc la cible thérapeutique privilégiée des
agents thrombolytiques et des agents neuroprotecteurs.
Zone infarcie
• Dans la zone infarcie, les dommages ischémiques subis par les
cellules sont irréversibles.
• Comme le CBF est très bas et que l'OEF a déjà atteint sa valeur
maximale, le CMRO2 continue à diminuer, ce qui indique que les
cellules ne peuvent plus assurer leur métabolisme.
• Un CBF inférieur à 20 % de sa valeur dans l’hémisphère
contralatéral révèle la présence d’une zone qui ne survit pas à
l’ischémie
• seuil du CMRO2 de 0,9 ml/100g/min en dessous de laquelle les
dommages neuronaux sont irréversibles.
ADCw chez l’Homme
ADCw (en mm2)
rADCw
Zone saine
0,94.10-3
> 0,90
Zone de pénombre
sans expansion
0,94.10-3
> 0,90
Zone de pénombre
évoluant vers
l’infarctus
0,79.10-3
[0,75 ; 0,90]
Zone infarcie
< 0,75
Modèle discursif
Principaux phénomènes
•
•
•
•
•
•
•
•
Réactions métaboliques
Mouvements ioniques
Excitotoxicité du glutamate
Œdème cytotoxique
Ondes de dépolarisation
Réaction inflammatoire
Synthèse de radicaux libres
Mort cellulaire (nécrose/apoptose)
obstruction
artérielle
 O2
Mouvements
ioniques
Réaction
métabolique
Excitotoxicité
du glutamate
 ATP
 activité des pompes
inversion du
transporteur
du glutamate
ouverture des canaux
voltage-dépendants
Réaction
inflammatoire
libération de
cytokines
 [glu]e
 [Na+]i
 [Cl-]i
Œdème
cytotoxique
appel
d’eau
 [Ca2+]i
Ondes de dépolarisation
activation
d’enzymes
Ca2+dépendantes
propagation
d’ondes de
dépolarisation
activation
de la nNOS
activation
de la iNOS
 NO
peroxydation
lipidique
état cellulaire
apoptose
activation
du récepteur
NMDA
activation des
astrocytes
gonflement
cellulaire
Mort
cellulaire
infiltration
leucocytaire
 [K+]e
nécrose
Synthèse de
radicaux libres
 CBF
 ATP
 Na + /K + ATPase
 [K + ]e
dépolarisation
ouverture du
canal sodique
voltage-dépendant
inversion
du transporteur
de glutamate
 [glutamate]e
activation du
récepteur NMDA
activation du
récepteur AMPA
appel d’eau
dans la cellule
oedème
cytotoxique
 [Na + ]i
 [Cl - ]i
Représentation des principaux mécanismes impliqués dans le développement de
l'œdème cytotoxique lors d’un AVCi et mise en évidence du rôle central joué par
l'augmentation des concentrations intracellulaires en Na+ et en Cl- dans ce processus
Réactions métaboliques
• La production d'ATP ne peut plus se trouver entièrement assurée
par un processus aérobie et fait appel au processus anaérobie:
– Moins efficace
– Production d’acide lactique: pH diminue
• La production d'ATP nécessite un apport suffisant de glucose.
– Les réserves neuronales en glucose sont très faibles
– les neurones continuent à être partiellement alimentés en glucose par
les cellules gliales qui contiennent des stocks de glycogène.
– ce stock tend à s'épuiser, ce qui entraîne une diminution importante de
la production d'ATP (une dizaine de minutes de réserve)
Réactions métaboliques
• La diminution de production d’ATP a pour conséquence une baisse
de l'activité des pompes ioniques
– Na+/K+ ATPase
– Ca2+ ATPase.
• En situation physiologique, maintien de l'homéostasie cellulaire en
empêchant l'accumulation du Na+ et du Ca2+ dans la cellule et elles
permettent l'entrée du K+ dans la cellule contre son gradient de
concentration.
• Environ 50 % de l’ATP dans le cerveau est utilisé pour maintenir les
gradients ioniques et ce, essentiellement grâce à la pompe Na+/K+.
L’activité de cette pompe joue donc un rôle central en situation
d’ischémie.
• Un inhibiteur de la Na+/K+ ATPase, provoque des dommages
ischémiques dont la sévérité est similaire à celle mesurée in vivo
par imagerie de diffusion lors d’une occlusion artérielle.
Mouvements ioniques
• Une diminution de l'activité des pompes Na+/K+ et Ca2+ se traduit
par une augmentation des concentrations intracellulaires en Ca2+ et
en Na+ et par une augmentation de la concentration extracellulaire
en K+
• Conséquences:
– dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui déclenche l'ouverture
des canaux ioniques voltage-dépendants et en particulier des canaux
potassiques, sodiques et calciques voltage-dépendants.
– augmentation des concentrations intracellulaires en Na+ et Ca2+ et de
la concentration extracellulaire en K+.
– libération de glutamate dans l'espace extracellulaire.
– ouverture de canaux calcium-dépendants au niveau de la membrane
cytoplasmique et au niveau du réticulum endoplasmique, ce qui
entraîne le passage du Ca2+ du réticulum vers le cytosol (Cooper,
1995). Il s'agit donc d'un mécanisme qui s'auto-entretient et maintient
une concentration calcique élevée dans le cytoplasme des neurones et
des cellules gliales.
Excitotoxicité du glutamate
Figure 10 : Evolution de la concentration en glutamate lors d’une expérience
in vitro réalisée sur le striatum de rat suite à une occlusion de l’artère cérébrale
moyenne : (a) dans le cas témoin (n=9) et (b) dans le cas où le milieu est
déplété en Ca2+ (n=7) afin de bloquer l’exocytose.
Œdème cytotoxique
• L'augmentation de la concentration intracellulaire en Na+ en
situation d'ischémie s'accompagne d'une augmentation de la
concentration intracellulaire en Cl-.
• Suite à cet influx ionique, des molécules d'eau extracellulaires
traversent de façon passive la membrane plasmique afin de rétablir
l'équilibre osmotique.
• Cet influx d'eau est responsable de l'augmentation du volume
intracellulaire en situation d'ischémie
Œdème cytotoxique
 CBF
 ATP
 Na + /K + ATPase
 [K + ]e
dépolarisation
ouverture du
canal sodique
voltage-dépendant
inversion
du transporteur
de glutamate
 [glutamate]e
activation du
récepteur NMDA
activation du
récepteur AMPA
appel d’eau
dans la cellule
oedème
cytotoxique
 [Na + ]i
 [Cl
- ]i
Ondes de dépolarisation
• L'influx d'ions Na+ entraîne une dépolarisation de la membrane neuronale
• propagation aux neurones environnants via l'augmentation de la concentration
en K+ et en glutamate dans l'espace extracellulaire
• Ces ondes de dépolarisation (spreading depression) se caractérisent par
• une vitesse de propagation de quelques millimètres par minute
• par une durée de dépolarisation de 1 à 2 minutes
• par une suppression transitoire de toute activité électrique neuronale
• Elles ont été mises en évidence chez l'animal (rat, chat, primate) suite à
l'introduction d'un stimulus (KCl, glutamate) ou suite à l'occlusion de l'artère
cérébrale moyenne,
• un phénomène analogue a été observé dans la substance grise chez l'homme
dans certaines situations pathologiques telles que la migraine avec aura.
• Cependant, la présence de ces vagues de dépolarisation lors d’un AVCi chez
l'homme reste controversée.
Ondes de dépolarisation
Ondes de dépolarisation
récepteur
purinergique
ATP
astrocyte
récepteur
AMPA
glutamate
transporteur
du glutamate
inversé
 Ca 2+
K+
canal K +
voltagedépendant
 Ca 2+
gap - junction
 Ca 2+
transporteur
du glutamate
inversé
glutamate
canal K +
voltagedépendant
K+
K + , glutamate
neurone
propagation de l’onde de dépolarisation
récepteur
NMDA
 Ca 2+
Ondes de dépolarisation
Simulation of a spreading depression
following Shapiro (2001)
Réaction inflammatoire
• Le processus inflammatoire intervient plusieurs heures après le
début de l'ischémie, mais il peut aggraver de façon importante les
dommages cérébraux.
• Activation de plusieurs types de cellules: astrocytes, cellules de la
microglie, leucocytes, …
• Production de cytokines qui attirent les leucocytes vers la zone
cérébrale ischémiée.
• Les leucocytes s'accumulent au niveau de la zone cérébrale atteinte
par l'ischémie
• Déclenchement de la réaction immunitaire et production de produits
cytotoxiques.
Nécrose
• Augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+
• activation d'enzymes dépendantes du Ca2+ comme des protéases,
des lipases, des nucléases, des protéines kinases qui vont
participer à la dégradation de l'intégrité des structures cellulaires et
subcellulaires.
– les enzymes protéolytiques vont dégrader des protéines du
cytosquelette ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire.
– production de radicaux libres
– altération des membranes.
• La nécrose se traduit donc par la rupture de la membrane cellulaire
et par la dénaturation des protéines cytoplasmiques, ce qui
contribue au déclenchement de la réaction inflammatoire.
CBF
ATP
Ca 2+ ATPase
Na +/K + ATPase
[Na +]i, [K +]e
inversion de
l’antiport
Na +/Ca 2+
dépolarisation
ouverture du
canal calcique
voltage-dépendant
inversion
du transporteur
de glutamate
[glutamate]e
activation du
récepteur
NMDA
activation des
récepteurs
métabotropiques
[Ca 2+ ]i
libération de Ca 2+
du réticulum
endoplasmique
activation d’enzymes
(protéases , lipases ,…)
nécrose
Figure 12 : Représentation des principaux mécanismes impliqués dans le processus d'excitotoxicité
menant à la nécrose des cellules lors d’un AVCi. Mise en évidence du rôle central joué par
l'augmentation de la concentration extracellulaire en glutamate et par l'augmentation de la
concentration intracellulaire en Ca2+ dans ce processus
Apoptose
• Mort cellulaire programmée: sorte de suicide cellulaire
• La cellule s’auto détruit en étant le moins toxique possible pour ses
voisines
– Fragmentation de l’ADN
– Fragmentation de la cellules en petites billes
Synthèse de radicaux libres
• Synthèse de radicaux libres et en particulier de NO (monoxyde
d’azote) qui est un agent cytotoxique.
• La synthèse de NO a essentiellement deux origines :
– L’augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ entraîne une
activation de la NO synthétase neuronale (nNOS) qui est une enzyme
Ca2+-dépendante. Celle-ci produit alors du NO qui provoque des
dommages tissulaires.
– De plus, les neutrophiles infiltrants activés au cours de la réaction
inflammatoire stimulent l'activation de la NO synthétase inductible
(iNOS), ce qui contribue à la production de NO.
Essais thérapeutiques
Agent
Mécanisme
d’action
Etape
Résultats
Fosphenytoin
Bloqueur des
canaux sodiques
Phase III: 462
patients
Absence
d’efficacité
Lubeluzole
Bloqueur canaux
sodiques et piégeur
de NO
Phase III: 1786
patients
Absence
d’efficacité
Nimodipine
Bloqueur des
canaux calciques
Phase III: 454
patients
Absence
d’efficacité
Flunarizine
Bloqueur des
canaux calciques
Phase III: 331
patients
Absence
d’efficacité
Selfotel
Bloqueur compétitif
du canal NMDA
Phase III: 628
patients
Absence
d’efficacité et effets
secondaires
Aptiganel
Bloqueur non
compétitif du canal
NMDA
Phase III: 628
patients
Absence
d’efficacité et
sévères effets
secondaires
Magnesium
Bloqueur NMDA
Phase III: 2700
patients en cours
Gavestinel
Antagoniste du site
de la glycine sur
récepteur NMDA
Phase III: 1367
patients, absence
d’efficacité
Suite du cours
•
•
•
•
•
•
Equations différentielles ordinaires
Modèles d’échanges ioniques non spatialisés
Etude des diverses stratégies thérapeutiques
Introduction de la diffusion
Modèles de dépression corticale envahissante
Modèles anatomiques d’AVC.