Transcript Javier-Crespo

Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Javier Crespo.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Concepto de la enfermedad.
Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol
en el
citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin
consumo de alcohol y no asociado a otras enfermedades hepáticas.
Asociación con síndrome metabólico y resistencia a la insulina.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Concepto de síndrome metabólico.
Genes
Ambiente
Asociación compleja de factores de riesgo vascular, dieta
hipercalórica rica en grasa, inactividad física, obesidad
abdominal y envejecimiento
Reistencia a la insulina
 AGL
 Adiponectina
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Concepto de resistencia a la insulina.
En sentido amplio, se considera que existe resistencia a la insulina cuando una
cantidad normal de esta hormona produce una respuesta biológica inferior a la
esperada.
Disminución de
sensibilidad a la
insulina
Combinación
ambos factores
Disminución de la
capacidad de
respuesta máxima
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Concepto de resistencia a la insulina.
La RI se valora midiendo los cambios de la glucemia inducidos por el efecto de la insulina.
Técnica patrón
Otras técnicas
Pinzamiento (clamp)
Euglucémico hiperinsulinémico
Curvas respuesta de Glu e I
tras un bolo de glucosa
(FSIVGTT).
HOMA
Modelos de paradigma
Homeostatic
model
assessment
Modelo mínimo del
Metabolismo de la glucosa
HOMA IR
Glu p (mmol/L) x Ip (mU/L) / 22,5
HOMA I-%B
20 x Ip / Glu p (mmol/L) – 3,5
QUICKI
1 / Log (insulina x glucosa)
HOMA 2
Programa informático
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Concepto de la enfermedad.
Intima relación entre esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome
metabólico y el síndrome de resistencia a la insulina.
Esteatohepatitis
No alcohólica
Síndrome
metabólico
Resistencia
a la insulina
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
¿Quiénes son?.
Metabólicos
RI - DM2
Resección
intestinal
SAOS
OBESIDAD
Hepatitis C
Sobrecrecimei
nto
Bypass
yeyuno-ileal
Fármacos
ESTEATOHEPATITIS
Hormonas
PCOS
Genéticos
S. de Turner
PNPLA3
Hipogonadismo
S.
Hereditarios
Hipotiroidismo
Menopausia
ALCOHOL
Déficit GH
Romero-Gomez M. AEEH 2013
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
¿Quiénes son?.
ENFERMEDAD HEPÁTICA
POR DEPOSITO DE GRASA.
ENFERMEDAD
METABÓLICA DEL
HÍGADO.
ESTEATOSIS HEPÁTICA
SIMPLE.
ESTEATOHEPATITIS NO
ALCOHÓLICA
Romero-Gomez M. AEEH 2013
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Prevalencia.
Prevalencia del 25,8 %
OR
IC95%
p
Sexo masculino
2,17
1,48-3,17
<0.0005
Edad (por año)
1,03
1,02-1,05
<0.0005
Síndrome metabólico
2,30
1,37-3,86
0.002
Resistencia insulina
5,45
3,19-9,31
<0.0005
ALAT
4,64
2,51-8,58
<0.0005
Caballeria et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:24-32
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Prevalencia.
Bhala N et al. Current Pharmaceutical Design. 2013
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Prevalencia.
35,781 TxH entre 2001-2009
1959 NASH
Charlton, Gastroenterology 2011
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Prevalencia.
• Incremento del 1,2 al 9,7 entre los años 2001 y 2009
•Tercera causa más frecuente de TxH
Charlton, Gastroenterology 2011
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Historia natural.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Hepatocarcinoma
Fallecimiento
Esteatosis
NASH
Cirrosis
compensada
Cirrosis
descompensada
Hemorragia
por varices
Encefalopatía
hepática
Trasplante
Obesidad
Resistencia a la insulina
DM-II / Tabaco
Hemocromatosis
Factores genéticos
Ascitis
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Historia natural.
Esteatosis
simple
Mayoría
40-60%
5-7 años
?
NASH
Estable
9-20%
Complicaciones
mayores
Cirrosis
10%
7 años
22-33%
Muerte
THO
Hepatoma
?
Estable
o regresión fibrosis
Ong JP, et al. Clin Liver Dis 2007: 11; 1–16
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Patogenia. Teoría del impacto múltiple.
Tilg et al. HEPATOLOGY 2010;52:1836-1846
Tchernof and Després .
Physiol Rev 2013, 93: 359–404.
Inactividad física
Obesidad abdominal
Infiltración por macrófagos de la grasa visceral
Resistencia a la insulina / Obesidad
Ateroesclerosis / Crecimiento tumoral / Neurodegeneración
Enf. CV
Diabetes
mellitus
Enfermedad hepática
por depósito de
grasa
Demencia
“Diseasoma” de la inactividad
Cáncer
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones clínicas.
Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de
una enfermedad de amplio espectro o de entidades
diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a
spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions?.
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815–823.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol?
1
0,9
0,8
0,7
0,6
Cuestionarios
específicos
-
0,5
0,4
0,3
0,2
ANI
GOT/GPT
GGT
CDT
0,1
0
Cuestionario
CAGE
Cuestionario
AUDIT-C
Consumidores
activos
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,8
- EHDG
- Abstinentes
- Alcohol activo
50
1
40
30
Cuestionario
TWEAK
Mujeres
Cuestionario
T-ACE
Gestación
20
10
0
-20
-10
0
10
20
Dunn et al. Gastroenterology 2006; 131: 1057–1063
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol?
Asumiendo:
1.
2.
El extraordinario parecido entre la
histología hepática en NASH y ASH
El hecho, previamente conocido, de
la producción de etanol por
bacterias intestinales,
Analizan:
1.
2.
La microbiota de niños sanos,
obesos y con NASH
La producción de etanol por éstas.
Resultado principal
1. El microbioma del NASH produce más
alcohol.
Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection
endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol?
♀
16 g/d
24 g/d
60 g/d
NASH
ASH
♂
24 g/d
40 g/d
80 g/d
-
Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos
categorizar adecuadamente a los pacientes.
-
No estamos seguros de si es una enfermedad o, por el contrario, son
un conjunto de entidades similares con una histología similar.
-
No conocemos bien el papel del alcohol en esta entidad.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones extrahepáticas.
Armstrong M J et al. Hepatology. In Press
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones extrahepáticas.
Armstrong M J et al. Hepatology. In Press
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular.
Ref Población
Edad
F-up
Resultados
1
Comunitario
1637
22-83
5
> Riesgo eventos CV no fatales independiente
edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos.
2.
Caso-control
248 DM2
496 controles
40-79
5
> Riesgo eventos CV no fatales independiente
edad, sexo, BMI, tabaco, LDL, HDL, etc.
3
Cohorte 2103
DM2 sin CV
40-79
6,5
> Riesgo eventos CV fatales y no fatales
edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos, etc.
4
Comunitario
4160 personas
20-79
7,3
> Riesgo muerte CV y de otra causa independiente
BMI, educación, actividad física, comorbilidad, etc
Targher, G; Day, C; Bonora, E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic
Fatty Liver Disease. NEJM 2010; 363: 1341-1350
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular.
Búsqueda intencionada dislipemia aterogénica
< HDL
> Triglicéridos
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Diagnóstico.
Métodos basados en imagen:
1.1 Ecografía abdominal: Baja seguridad diagnóstica en diferenciar fibrosis
de esteatosis
Schwenzer et al. J Hepatol 2009
1.2 Tomografía Computerizada
2.2.1. FibroCT no funciona en infiltración grasa
Romero-Gómez et al. Hepatology 2008
2.2.2 Exposición a radiación Birnbaum et al. Radiology 2007
1.3 Elastografía transitoria: Se ve influenciada por el IMC y ofrece
resultados controvertidos según la sonda utilizada, así como diferentes puntos de
corte para la cirrosis hepática(22.3 kPa for NAFLD vs. 14.0 kPa viral hepatitis) Myers et
al. Hepatology 2012
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Diagnóstico.
Sensibilidad: 81.8% (95%CI: 54.5%-100%)
Especificidad: 88.8% (95%CI: 73.3% - 100%)
PPV: 75% (95%CI: 46.3% - 100%)
NPV: 91.7% (95%CI: 78.5% - 100%)
Seguridad diagnóstica: 86.1% (95%CI: 73.4% -98.8%)
Romero M. EASL 2013. AASLD2013
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Diagnóstico.
Barr J; et al. Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with
Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J. Proteome Res. 2012, 11, 2521−2532
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Diagnóstico.
Esteatosis macro/microvesicular
Fibrosis
pericelular
perivenular
portal
ESTEATOSIS
Balonamiento
hepatocitos
FIBROSIS
Cuerpos
de Mallory
Infiltrado inflamatorio (PMN)
INFLAMACIÓN
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Tratamiento.
1.
Disminuir peso
2.
Aumentar la actividad física
3.
Tratamiento adecuado de las enfermedades asociadas
DM2
Dislipemia
aterogénica
HTA
SAOS
Prevención de la ateroesclerosis acelerada
4.
¿Hay que hacer algo más?
Otras
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico.
Se estudian 50 pacientes adultos con NASH y 120 controles. Antes del
inicio del estudio, la capacidad física se relacionó de forma inversamente
proporcional con la cantidad de grasa en el hígado. El inicio del ejercicio
físico y el dintel de éste se realacionó de forma directa con la resolución
de la esteatosis hepática.
Kantartzis, Gut 2009
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico.
Promrat, Hepatology 2010
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico.
Change in histological parameters
Controls
Lifestyle
0
Score
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
Promrat, Hepatology 2010
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Recomendaciones generales. Pérdida de peso.
190 pacientes con BMI entre 30 y 50 reclutados en primaria y seguidos durante 24
meses en 3 grupos bien estructurados. Todos los pacientes se instruyeron para seguri
una actividad física progresiva hasta 180 minutos semana, un podómetro, un
contador de calorias y una dieta personalizada.
TYPE OF
INTERVENTION
Standard Intervention
Brief Counseling
Intensive Counseling
YES
YES
YES
5-7 MINUTES
10-15 MINUTES
10-15 MINUTES
A visit every month with a
“lifestyle coach” with
lessons and follow up
NO
YES
YES
Cognitive-behavior
therapy
NO
YES
YES
Drugs (Sibutramine,
Orlistat)
NO
NO
YES
A visit every 4 months
with weight measure
Visit lenght
Wadden TA, NEJM, November 2011
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Recomendaciones generales. Pérdida de peso.
Pérdida de , al menos, 5% peso.
Pérdida de , al menos, 10% peso.
Wadden TA, NEJM, November 2011
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Ejercicio físico.
Parece claro que la pérdida de peso inducida por un incremento
de la actividad física mejore las PFH y, probablemente, mejore
las lesiones histológicas. Pero,
¿Existe alguna razón, además de la pérdida de peso asociada al
ejercicio programado, que pudiera explicar los beneficios del
ejercicio físico?
PGC-1α
FNDC5
Ejercicio
físico
> PGC-1α
IRISINA
> FNDC5
IRISINA
Ejercicio
físico
Gasto
Energético
Irisina
> Gasto
energético
Pardeamiento
adipocitos
> Producción
calor
Producción
calor
Adipocitos
“Pardeamiento” adipocitos
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD.
-
La pérdida de peso reduce la esteatosis hepática, bien sea con dieta o en
conjunción con el incremento de la actividad física (1A).
-
Una pérdida del 3-5% del peso disminuye la esteatosis, pero una pérdida
superior (10%) disminuye la actividad necroinflamatoria (1B).
-
El ejercicio en adultos disminuye la esteatosis pero no está claro que
mejore otros aspectos de la enfermedad hepática (1B).
Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease:
Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD.
•
Metformin has no significant effect on liver histology and is not recommended
as a specific treatment for liver disease in adults with NASH. (Strength – 1,
Evidence - A)
•
UDCA is not recommended for the treatment of NAFLD or NASH. (Strength – 1,
Quality –B)
•
It is premature to recommend omega-3 fatty acids for the specific treatment of
NAFLD or NASH but they may be considered as the first line agents to treat
hypertriglyceridemia in patients with NAFLD. (Strength – 1, Quality – B)
•
Statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH.
(Strength – 1, Quality – B)
Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease:
Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Tratamiento. Vitamina E.
•
•
•
•
La vitamina E disminuye la transaminasas.
Algunso estudios sugieren una mejoría hsitológica en términos de disminución
de esteatosis, inflamación y degeneración balonizante.
No tiene efecto sobre la fibrosis.
Dosis recomendable: 800 UI/d
Vitamin E (α-tocopherol) administered at daily dose of 800 IU/day improves liver
histology in non-diabetic adults with biopsy-proven NASH and therefore it should be
considered as a firstline pharmacotherapy for this patient population. (1B)
Vitamin E is not recommended to treat NASH in diabetic patients, NAFLD without liver
biopsy, NASH cirrhosis, or cryptogenic cirrhosis (1C)
Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Tratamiento.
N= 74 NASH sin diabetes
Pioglitazona 30 mg/d vs. Placebo 1 año.
Biopsias pareadas (Pioglitazona, n=31; Placebo, n=30)
Pioglitazona mejora:
ALT
gGT
Ferritina
PERO:
Pioglitazona mejora:
Glucose
C peptide
HbA1c
Incrementa el peso
Emperora el HOMA
Aithal GP, et al. Gastroenterology 2008;135:1176
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Cambio en el estilo de vida. Actuación sobre la microbiota.
La microbiota intestinal:
Promueve obesidad
Desarrollo de resistencia a la insulina
Alteración del metabolismo de colina
Activación de citoquinas proinflamatorias.
Papel importante
en el desarrollo
de
NASH.
Abu-Shanab, A. & Quigley, E. M. M. Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol 2010; 7, 691–701 (2010)
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Recomendaciones. Dieta adecuada.
La secuenciación del rRNA
demjestra que la dieta es
capaz de alterar la
ecología de la microbiota
intestinal, con claras
diferencias en la
taxonomía detectada.
Y esta flora bacteriana
alterada es la responsable
de la “trasmisión” del
NASH.
Henao-Mejia J, et al. Nature 2012; 482: 179–185.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales?
AST
ALT
Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and metaanalysis. J Hepatol 2012; 56: 944-951.
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales?
- Los suplementos de omega-3 disminuyen el contenido de grasa en el
hígado.
- La dosis óptima NO se conoce con exactitud, pero los beneficios se
observan a partir de dosis superiores 0,83 gr/d.
- Es imprescindible la realización de estudios controlados que cuantifiquen
de forma precisa la reducción de grasa en el hígado y la dosis óptima de
suplementos de omega-3 precisos.
Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and metaanalysis. J Hepatol 2012; 56: 944-951.
GFT505, agonist dual PPAR α/δ–no PPAR γ
Tratamiento de la esteatohepatitis
Improvement of
glucose homeostasis & insulin sensitivity
 Favorable effects on
Absence
plasma lipids 
 Improvement of
NASH
CV risk Prevention
of safety concern,
Absence of PPAR deleterious effect 
markers
of liver dysfunction 
 Anti-inflammatory properties 
Enfermedad hepática por depósito de grasa.
Algunas conclusiones.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
La enfermedad hepática más prevalente en este momento.
¿Una enfermedad o múltiples enfermedades?.
Patogenia multifactorial.
Incremento marcado del riesgo vascular.
Múltiples enfermedades asociadas.
Tratamiento basado en el cambio de estilo de vida.
7. Imprescindibles ensayos clínicos bien diseñados para
evaluar la eficacia de nuevos tratamientos, alimentos
funcionales, etc.