Transcript Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Gyógyszeripar,
Gyógyszerkutatás
Új trendek 1990-2012
Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19.
Kökösi József SE GyKI
Áttekintés
• Gyógyszeripar: globalizáció, átrendezödések,
biotechnológia, „high tech”,
innováció, „me-too drug”
• Gyógyszerkutatási és fejlesztési folyamat
Sruktúraváltás, kooperáció,
Generikumok, technológia
• Számítógépes (Informatikai) közelítések
• Kémiai-informatika
–
–
–
–
QSAR
Virtuális kombinatorikus kémia
Molekuláris Diverzitás Analizis
Virtuális Screening
Egészségügyi költségek folyamatos
növekedése
USA Egészségügyi ráfordítások, Per Capita
• Egészségügyi kiadások
44%-al növekedtek 2006-ig
$2500
• Egy négytagú családban
2006-ig, 2500 $-al növekedett
az éves gyógyszer kiadás
$2000
Kórházi
$1500
Orvosi
$1000
• A klinikusokat fokozottan
támogatják az egészségügyi
költségek kontrollálásában
Egyéb
Felirt gyógyszerek
$500
Idös otthon
Házi ellátás
$0
2001
2002
2003
2004
Év
2005
2006
Diede ML, et al. Managed Care. 2002;11:24-33.
Piaci részesedés & verseny
Gyógyszeripar
Pfizer
7%
Autóipar
GSK
7%
Merck
5%
Other
34%
GM
28%
AstraZeneca
4%
BMS
4%
Novartis
J&J 4%
Other
55%
4%
Aventis
4%
Pharmacia
3%
AHP
3%
Chrysler
14%
Ford
24%
Globalizáció
A gyógyszeripar világpiaci áttekintésben
•Globális gazdaság
Ázsia emelkedőben
Source – FT
5 vezető ország Globális Gyógyszer piaca
2020
Sorrend
Ország
Méret
1.
USA
$ 475 mrd.
2.
Kina
$ 125 m.
3.
Japán
$ 61 m.
4.
Franciaország
$ 51m
5.
India
$ 43m
Sources: Goldman Sachs 2007
Földrajzi és szerkezeti átrendezödés
• Távol-keleti országok –
- nagy gyártó kapacitások áttelepítése, ill. kialakítása
– környezeti kémiai kiszorítás
Kina, India a hatóanyag beszállítók
Kina, India, (Brazilia, Oroszország) dinamikus piacbövülés
• Kiszerelö és formuláló üzemek világhálózata
• Generikus készítmények növekvö gazdasági súlya
•
Kutatási profil átstrukturálódása – 30% formulálás, nanotechnológia
• Kutatási kapacitások koncentrálása és külső mikro-kooperáció
• Szigorodó környezetvédelemi és energia kibocsátási elöirások
Ázsiai verseny a prosperitásért
Termelési előnyök
India
1 vegyész
Elöny- hátrány
Jobb oktatás x 1.3
USA
1 vegyész
70 óra/hét
Hosszabb munkaidő x 1.3
50 óra/hét
$ 800 /hónap
Alacsonyabb költség x 20
$ 12,000 /hónap
Sources: IPHMR Conferences, New Delhi August 2004
Generikus trendek
Generikumok – API-k
USA DMF filings by India
2004
2005
2006
India
187
252
357
Kina
48
87
128
% Share of USA DMF filings
2004
2005
2006
Q1’07
India
27%
37%
44%
48%
Kina
9%
10%
14%
17%
Source: US FDA / J P Morgan, 6th August 2006
Source: US FDA / J P Morgan, 2 may 2007
Source: US FDA, Credit Suisse
Szabadalmak lejárati dátumai
Cég
Lejárat
2010
Lejárat
Lejárat
2011
2012
% at Risk
Pfizer
Aricept - $800m
Lipitor - $12.1mrd
Xalatan - $1.6 mrd
Viagra - $1.7mrd
Detrol - $860m
Geodon - $1.1mrd
41%
Astra Zeneca
Arimidex - $2.2mrd
Seroquel - $4.7mrd
Symbicort - $3.7mrd
38%
Sanofi-Aventis
Taxotere - $2mrd
US Plavix - $3.8mrd
Avapro - $2.1mrd
Lovenox - $3.1mrd
34%
US Plavix - $4.8mrd
Avapro - $1.3mrd
Abilify - $2.1mrd
BMS
GSK
Advair - $3.8mrd
Avandia - $2.5mrd
30%
23%
Sources: AXA Framlington
Befektetések Ázsiában (ex-Japán) 2007-ben
Ország
Száma
Összege - $m
Kina
103
1489
India
90
1369
Hong Kong
5
186
Australia
26
71
Taiwan
6
33
Dél-Korea
30
29
Thaiföld
2
29
Singapur
4
16
Új- Zéland
9
3
278
3233
Total
Sources: Thomson Financial
Demográfia
• Egyre elterjedtebb és növekvö neuropszichológiai betegségek:
- Schizophrenia (3 millió)
- Parkinson kór (1.5 millió)
- Alzheimer kór (4 millió)
- Pánikbetegség (>> 5 millió)
- Depresszió (> 20 millió)
- Stroke (3 millió)
- Traumatikus agykárosodások (2.5 millió)
- Fájdalom (#1 Páciens panaszok)
A GDP és a várható életkor
Várható életkor Mo.-EU
Magyar gyógyszeripar jellemzöi
–Jelentös és növekvő termelés (2004-ben 400 Mrd Ft)
–Jelentös foglalkoztatás (15000 fö)
–Magas K+F ráfordítás (30%)
–Magas exporthányad
–Magas hozzáadott érték
–Sok diplomás alkalmazott
–Intenziv kapcsolatok alapkutatással, oktatással
De:
–Bizonytalan, kevéssé támogató gazdasági környezet
Rossz pályázati rendszerek
Spinoff kultúra hiánya
Brain drain
–Kicsiny tökekoncentráció
Gyógyszerkutatás
2000
Gyógyszerfejlesztés
után
–SE GyKI
A gyógyszerkutatási szempontok
1. A társadalom szempontjai
–A betegek érdekei
- Egészségmegörzés (prevenció)
–Gyógyulás / tünetek enyhítése
–Betegre szabott terápia
-A gazdaság érdekei
- Prosperáló ipar
-Egészségügyi költségek csökkentése
2. A gyártó szempontjai
-Piac megörzése, kiterjesztése
-Vállalat arculatának javítása
-Profitabilitás és függetlenség megörzése
3. A kutató szempontjai
- Biztos munkahely, érdekes feladatok
- Szellemi értékek hasznosulása
GYÓGYSZERKUTATÁS
 originális
 generikus
Módszerek, stratégiák:
- 1960
1960 – 1990
hagyományos (tapasztalati) módszerek
racionális gyógyszertervezés
QSAR, CADD
1990 – 2003
HTS, kombinatorikus kémia
2003 -
posztgenomika korszaka
Új gyógyszer fejlesztési
költségeinek növekedése
Gyógyszerkutatási folyamat
Idő és pénz
50,000 - 5,000,000 vegyületet kell gyakran screenelni,hogy
egy gyógyszert találjunk
>1,000 “találat”
12 “vezér”
6 gyógyszerjelölt
Felfedezés és preklinikai fázis
1 gyógyszer
Klinikai fázis: Fásis I, : Fásis II, : Fásis III
12 - 24 év
500 - >2000 millió $
A GYÓGYSZERKUTATÁS FOLYAMATA
Kutatás
Koncepció
Szintézis
Biológiai
vizsgálatok
Optimalizálás
Aktivitás
Szelektivitás
Orális abszorpció
Hatástartam
FEJLESZTÉS
Preklinikai
vizsgálatok
5-10 000
molekula
Humán klinikai
vizsgálatok
in vitro
állatkísérletek
Fázis III
1-2 év
6-8 év
50
Törzskönyvezés
Fázis I
Méretnövelés
Fizikai-kémiai
vizsgálatok
Analitika
Stabilitás
Farmakokinetika
Formulálás
2-4 év
BEVEZETÉS
Fázis II
10
3
1-2 év
1
T
E
R
M
E
L
É
S
Technológia trend a
gyógyszerkutatásban
–Humán Genom Projekt
Post-Genom időszak
Géninformáció
Protein információ
Protein funkciók
Új gyógyszer célpontok
-Nagy teljesítményű technológiák
Nagy áteresztő képességű tesztek
Teszt eredmények
Kombinatorikus kémia
Kémiai könytárak
ADME/Tox (Abszorpció, Megoszlás, Metabolizmus, Kiválasztás, Toxicitás)
-Számítógépes Technológiák, Bioinformatika
Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kémiai Informatika,
Metabolikus Informatika
Informatikai rendszer integráció
Komputeres gyógyszertervezés és optimalizáció
Jelenlegi gyógyszercélpontok
biokémiai osztályai
–Receptorok 45%
–Ismeretlen 7%
–Ioncsatornák 5%
–Enzimek
28%
–Nukleár
receptorok 2%
–Hormonok és faktorok 10%
–DNS 2%
–A közel 500 célpont a humán genomika fejlödésével 10000-re növekszik
Genomika története
• 1900 DNS kromoszóma elmélet
• 1953 DNS szerkezetének megfejtése
• 1980
– Az elsö komplett orgamizmus genom szekvencia
– FX174 - 5,386 bázis pár, kilenc proteint kódol. (~5Kb)
• 1995
– Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria, 1.8 Mb)
• 1996
– Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb)
• 1997
– E. coli (4.7 Mbp)
• 2000
– Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp)
– A. thaliana genom (100 Mb)
– D. melanogaster genom (180Mb)
2001-2003 The Big One (3 Gb) humán genom
2009 okt. 3D humán genom – aktiv gének kölcsönhatásai
A humán genom
számokban
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
2 méter DNS;
23 pár kromoszóma;
3,000,000,000 bp;
35 M (férfi 27M, nöi 44M);
23,000-25,000 gén (Genom 2%-a, 40% aktiv)
100.000 protein
1,000,000 különféle humán antitest (exon,intron)
1cMorgan = 1 millió bázispár (1Mb)
Genetikai térkép és müködési
biokémiai gráf modell
Humán genom funkcionális feltérképezése
Gene Functions
Posztgenom korszak
– Komparativ Genomika
Genom összehasonlító analizise
– Funkcionális Genomika
Génfunkciók feltérképezése
– Strukturális Genomika
Teljes genom müködési mechanizmus
Proteomika (PROTEin és genOM)
Genom által kódolt fehérjék
Kvalitativ és kvantitativ vizsgálata
Gyógyszerészeti Biotechnológia
Szövetkulturák, élő sejtek vagy a sejtek
enzimeinek felhasználása olyan termékek
elöállítására, amelyeket diagnosztikus,
terápiás és gyógyszer célból alkalmazunk.
Van Noordwijk
Fő biotechnológiai technikák
Rekombináns DNS technológia (klónozás)
Polimeráz láncreakció (PCR)
Monoklonális antitestek
Nukleotid blokád (antiszensz, iRNS)
Gén terápia
Genomika
Oligonukleotid kémia
Szénhidrát kémia
Kombinatorikus kémia
Protein engineering
Molekula modellezés
Kis-molekulás kémia
Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben
Terápiás kategoriák szerint
AIDS/HIV Infection
19
Autoimmune Disorders
19
9
Blood Disorders
175
Cancer
7
Diabetes
11
Digestive Disorders
Eye Conditions
3
11
Genetic Disorders
Growth Disorders
3
26
Heart Diseases
39
Infectious Diseases
Infertility
5
28
Neurological Disorders
22
Respiratory Diseases
Skin Disorders
Transplantation
Others Diseases
19
13
29
Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben
Termék kategoriák szerint
9
Antisense
16
Cellular Therapy
6
Angiogenesis Inhibitors
Colony Stimulating Factors
3
Erythropoietins
3
25
Gene Therapy
17
Growth Factors
Human Growth Hormones
5
Immune-based Therapy
5
12
Interferons
Interleukins
6
59
Monoclonal Antibodies
14
Recombinant Human Proteins
Recombinant Soluble Receptors
4
Signaling
4
98
Vaccines
Others
83
Biotech Gyógyszerfejlesztés 2005
371 biotechnológiai medicina áll
fejlesztés alatt közel
200 betegség új kezelésére
250 millió beteg kezelésében
használnak már biotechnológiai úton
kifejlesztett gyógyszert és vakcinát.
Hagyományos gyógyszerfejlesztés
Könyvtár *Screening*
Assay
Adat
*Adat Analizis*
Kutatás
kiterjesztés
Kémiai kutatás
Gyógyszer
jelöltek
–
A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás”
–1960-1970 Protein röntgenkrisztallográfia
–
Molekulagrafika
–
Hansch-féle modern prediktiv kemo-információs módszerek
–1970-1980 Protein Data Bank
–
Enzim-ligand kölcsönhatás jellemzése (kötödés, affinitás)
–
Molekuláris és kvantummechanikai módszerek
–
3D farmakofor – 3D szerkezetek és tulajdonságok számítása
–1980-1990 Szerkezet alapú racionális tervezési módszerek
–
Új vizualizációs technikák, és analizisek
–
Nagyhatékonyságú adatbázis és információ kezelõ computerizáció
–
Géntechnológia - receptorok, receptor aktiv kötöhelyek peptid fragmenseinek elöállítása
–
- olcsó biokémiai gyorstesztek, a farmakologiai screnelés felgyorsulása
–
- HTS technológia automatizált rendszerének kialakitása
–
-Uj biotechnológiai ipar kialakulása (Inzulin, interferonok, antibiotikumok)
–
Automatizált analitikai rendszerek szerkezet felderítésre; aktivitás in vitro tesztelése
–
- Röntgendiffrakció - komputeres kiértékelés
–
- Multidimenzionális NMR technika -3D szerkezet gyors felderítése
–
- Nagy érzékenységü fluorimetriás módszerek izolálási feladatokra
–
- Rádióaktiv jelzési technika
–
- Speciális diagnosztikai technikák a kóros folyamatok vizsgálatában
–
Computer tomográf, MRI, PET
–
Molekuláris biológia – új gyógyszer célpontok
–
Assay fehérjék, peptidek
–
Biokémiai utak és mechanizmusok feltérképezése
Kombinatorikus kémia- Keverék könyvtárak
–
Paralell szintézisek
–
Dekonvoluciós és jelzett technikák
–
De novo design
–A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás”
– 1990- 2000 Az “agy évtizede”
–Neuropeptidek, neurotranszmitterek, neuromodulátorok
– Virtuális screening
–Célpont-orientált technológiák
–
Farmakofor és receptor kötödési koncepciók, modellek
–
4D, 5D bázisú tervezési technológiák
–
Fragmens bázisú közelitések ( ab initio, semiempirikus)
–Generáló és dokkoló programok
–Homológia modellezés
–Kriokristallográfia
–Receptor és receptor-szubsztrát komplex térképezési technikák
– 2000-
Humán genomika, proteomika, (génmüködés, génszabályozás, génterápia)
–Antitestek biotransformációja terápiás célokra
–DNA-vaccinák kifejlesztése autoimmun betegségekre
–Nem-naturális peptidek és peptidfragmensek
–Nagyszámú új terápiás célpont azonosítása és hitelesítése
–Gének és betegségtipusok, betegséghajlamok feltérképezése
–DNS-mint emberi értékek és hibák prediktiv bázisa
Gyógyszerkutatási szerkezeti és információs rendszer
Az új stratégia a gyakorlatban
2002-ben felmérés: 9 vezető gyógyszergyárnál,
hogyan jutnak a „lead” molekulákhoz?
9%
23%
4%
66%
CombiChem. + HTS
others
external collaboration
natural product
2 multinál 100%-ban CC+HTS
Standard Vezérmolekula közelítés
• Cél azonosítása (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter)
• DNS és protein szekvencia meghatározása
• Protein szerkezet és funkció tisztázása
• Terápiás koncepció bizonyítása állatokon (“knock-outs”)
• Nagyteljesítményű molekula screen assay kifejlesztése
• Tömeges screening és/vagy célzott szintézis program
•
Egy vagy több vezérmolekula kiválasztása
Gyógyszercélpontok és hatásmechanismusok
• Enzimek – inhibitorok (reversibilis, irreversibilis)
• Receptorok – agonisták és antagonisták
• Ion Csatornák – blokkolók
• Transporterek – uptake inhibitorok
• DNA – interkalációs ágensek, antiszensz
hatóanyagok
Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait
már korai fázisban figyelembe kell venni
Szigorú ADME követelmények:
• Kisérletes szabályok
– Lipinski szabály (MW, cLogP, #HD, #HA)
• Gyógyszerszerűség
– Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324)
– Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)
Vegyületek kihullása a fejlesztésből
• Elégtelen biofarmáciai tulajdonságok, 39%
• Hatékonyság hiánya, 29%
• Toxicitás, 21%
• Piaci szempontok, 6%
Gyógyszerszerű viselkedés
Lipinski “5-ös szabály”
(1)
Molekulasúly  500 (opt = ~350)
 # Hidrogénkötés Akceptorok 10 (opt = ~5)
 # Hidrogénkötés Donorok  5 (opt = ~2)
 -2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0)
 # Rotáló kötések száma  5

Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már
a fejlesztés korai fázisában figyelembe kell venni !
1:
C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)
Alap Modellezési Strategiák
Ha
Ismerjük a cél-receptor 3D struktúráját
Receptor-alapú
tervezés
Zárba illeszthető kulcs készítése és megtalálása
Alap Modellezési Strategiák
Ha Nem ismerjük a cél-receptor 3D strukturáját
Homológia
Modellezés
Ismert protein
3D strukturája
Cél-protein
Modellezett
3D szerkezete
Kialakítjuk a zárat, aztán keressük a kulcsot
Alap Modellezési Strategiák
Ha Nem ismerjük a cél-receptor 3D strukturáját
Ligand-alapú
molekulatervezés
Kötőzseb
kikövetkeztetése
Kulcsok variálásával következtetünk a zárra
Keminformatika alkalmazása
Screenelés
• Szubstruktúra
keresés
• Hasonlósági
leválogatás
• Farmakofór
illesztés
Osztályozás
Ellenőrizetlen tanulás
• Fökomponens Analizis
• Halmaz Analizis
Felülvizsgált tanulás
• legközelebbi szomszéd
• SIMCA
• Neuronális hálózat
(ANN)
Predikció
QSAR
• MLR
• PLS
• ANN
3D-QSAR
• CoMFA
• Catalyst
QSAR és gyógyszertervezés
Vegyületek + biológiai aktivitás
QSAR
Új vegyület kedvezöbb
biológiai aktivitással
Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés(QSAR) Modellek
Vegyületkészlet
Activitási adatok (Y)

Molekuláris Descriptorok (Xi)
QSAR
Y = f(Xi)
Predikció
Interpretálás
Molekuláris Descriptorok Típusai
O
Felépítés, Topológia
2-D szerkezeti formula
*
O
CH2
CH2
O
O
CH2 CH2
NH
CH
O
O
CH2
OH
Geometriai
3-D forma és szerkezet
Kvantumkémiai
Elektrosztatikus
Termodinamikai
CH2
O
n
*
Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés
(QSAR) Modellek
Descriptorok képzése és tabulázása
Compound
1
2
3
4
5
etc.
Activity (pKi)
"Y"
Mol. Vol. (Å )
2.34
1.89
0.23
3.67
2.55
etc.
420
332
198
467
359
etc.
3
Descriptors (Xi)
LogP
2.8
4.6
-0.3
3.7
-1.5
etc.
Dipole Mom ()
0.97
2.23
3.36
0.45
1.77
etc.
QSAR Modellek felépítése
(kis.tulajdonság/ aktivitás)  (molekula descriptorok)
Y = f(Xi)
Egyszerü(Univariáns) Lineáris Regresszió
Hammett, 1939
pKi = ao + a1 (Mol Voli)
független változó
Függő változó
“legjobban-illeszkedő” konstansok
Töbszörös Lineáris Regresszió (MLR)
Hansch, 1969
pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (i) + ...
Legkisebb négyzetek (PLS) módszere
Wold, et al. 1984
pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ...
Nem-tesztelt vegyületek aktivitásának
predikciója
QSAR modellek,mint prediktív ezközök használata
Új vezérmolekula:
OH
descriptorok
képzése
HO
V
logP

Validált
QSAR modell: pKi = 0.52 (Vi) + 0.27 (logPi) - 0.38 (i)
Új vezérmolekula prediktált aktivitása
Gyógyszerkutatási Stratégia
 Vezérmolekula keresési könyvtárak:
nagy kémiai diverzitás
 valódi és virtuális molekula adatbásisok kutatása
 Vezérmolekula optimalizációs könyvtár:
nagy hasonlóság
 nagyteljesítményű kombinatorikus kémia alkalmazása
 Gyógyszer-szerű karakter fontosabb mint a
szintetikus hozzáférhetöség
 Gyógyszerkémia fontossága és ismert szűrőinek
alkalmazása
Új vezérmolekula keresése
Strukturális Adatbázisok átbányászása
- Maybridge Database
-NCI Database
- ACD Database
- WDI Database
~ 118,000 chemicals ~ 60,000 chemicals ~ 230,000 chemicals ~ 100,000 chemicals
… de hogyan találunk egy
új ” vezérmolekulát”?
Adatbázis
Találatok
Strukturális adatbázisok screenelése
1. (Szub)struktúra keresés
OH
3. Optimális tulajdoságok
(pl., Vol, SA, , … több ezer)
NH2
2. Farmakofór illesztés
4. Lipinski’s “5-ös szabály”
(C. A. Lipinski, et al., Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, 3-25)
11 Å
HO
OH
1) Maximum 5 H-kötés donor (OH, NH)
2) Maximum of 10 H-kötés akceptor (O:, N:)
3) Molekula súly < 500
4) LogP < 5
5) Rotáló kötések <5
5. QSAR Modellek alkalmazása
Virtuális Screenelés
• Nagyszámú tesztelni kívánt molekula esetén
meg kell adni a proritásokat
• A szürés emelkedö finomitási szintje maximálja
a potenciális vezérmolekulák számát
– “Gyógyszerszerüségi” megfontolások
– Hasonlósági keresés( 2D és 3D) kezdeti
gyenge vezérmolekulák felhasználásával
– 3D szubstruktúra keresés egy lehetséges
farmakofór séma azonosítására
– Dokkoltatás az ismert biologiai célpont 3D
struktúrájához
Representativ vegyületek szelektálása
Virtuális könyvtárakból
Az összes molekulából választunk egy diverz
alkészletet
REPRESENTATIV MOLEKULA VÁLOGATÁS
NAGYTELJESITMÉNYŰ SCREENING
KIVÁLASZTOTT CÉLPONTON
Kémiai tér
Descriptor-1
Descriptor-2
•
•
•
•
FÓKUSZÁLT KÖNYVTÁR
1. Gyógyszerszerüség
2. Strukturális Diversitás
Szállitó A: bibor
Szállitó B: sárga
Szállitó C: zöld
Szállitó D: piros
Kombinatorikus könyvtárak Exponenciális növekedése
diacid component
O
C
2500
Y
2500
O
O
C O
CH2
CH2
C NH CH CH2
O
C O
O
Kombinatorikus
R
Robbanás!!!n
2000
O
O
HO C
HO2C
CO2H
Succi ni c Aci d
Y
HO2C
C
OH
CO2H
Glutari c Acid
HO2C
CO2H
1500
O
HO
O
CO2H
Sub eric Acid
OH
OH
Sebacic Acid
Eth an o l
0
5
OH
O
OH
400
OH
OH
Is o prop ano l
is o-But an o l
But an o l
100
25
O
CO2H
Dioxaoct anedi oi c Acid
CH2
C
OH
Meth an o l
O
CH
OR
500
CO2H
NH
CO2H
Diglycol ic Aci d
HO2C
C
n =1,2
CO2H
3-Methyl -Adipic Acid
HO2C
CH2
1000
HO2C
HO2C
Adipic Aci d
HO2C
Size of library
diphenol component
O
O
OH
OH
Hexano l
s ec-Bu tano l
Oct an o l
OH
2 -(2 -Et ho xyeth oxy )eth an o l
OH
10
20
Do decan ol
OH
50
Y or R
Ben zyl Alcoh o l
Kellö
diverzitás
Molekula
térfogat
HO
C
2H
O
2HC
HC
HN
O
Rotaló
kötések
2HC
2HC
Dipól
Csekély
diverzitás
O
O
2HC
2HC
O
Tehetetlenségi
nyomaték
Prediktált értékek
O
HO
Kettös kötések
Aktuális értékek
Sürüség
Szintésis ->
Biol. teszt->
QSPR modell
A Modelltől a Racionális
tervezésig és szintézisig
diacid component
O1
CO
O
C Y
O
CH2 CH2 C NH CH CH2
C O
O
O
R
From QSPR models,
select those
molecular features
that are associated
with optimal
performance property
n
diphenol component
O
O
HO C
2
HO2C
Y
C
HO2C
CO2H
Succi ni c Aci d
OH
CO2H
HO2C
HO2C
CO2H
HO2C
CO2H
CO2H
3-Methyl -Adipic Acid
Adipic Aci d
HO2C
HO2C
O
O
CO2H
Dioxaoct anedi oi c Acid
CO2H
Synthesize
known
molecules
within cluster
O
Diglycol ic Aci d
Glutari c Acid
Sub eric Acid
HO2C
CO2H
Sebacic Acid
HO
3
O
CH2
C
NH
n =1,2
CH
CH2
C
OH
O
OR
Design and
synthesize new
scaffolds within
cluster
OH
OH
OH
OH
OH
Meth an o l
Eth an o l
OH
Is o prop ano l
OH
OH
Hexano l
is o-But an o l
But an o l
Oct an o l
O
s ec-Bu tano l
O
OH
2 -(2 -Et ho xyeth oxy )eth an o l
OH
OH
Do decan ol
Ben zyl Alcoh o l
Köszönöm a figyelmet!
Királis váltás („chiral switch”):
Enantiomerek keverékét (racém elegyet) tartalmazó gyógyszerek
újbóli kifejlesztése és engedélyeztetése egyetlen enantiomert
(az eutomert) tartalmazó gyógyszerré.
Enantiomer:
 azonos összegképletűek
 tükörképi pár molekulák,
 fedésbe nem hozhatók
eutomer: a hatásos izomer
disztomer: a kevébé hatásos; hatástalan vagy toxikus
izomer
Jövedelmezőség - Ráforditások
Szerkezet alapú gyógyszertervezés
Gyógyszer célpont kiválasztása
A célpont tiszta preparálása oldatban
Homológia modellezés:
Ismert hasonló szerkezetek
és módosított szekvenciák
paraméterei alapján
Szerkezet: röntgenkristallogafia, NMR
Lehetséges inhibitor kötöhelyek meghatározása
Következö lead
analizise és
optimálása
Adatbázisok komponenseinek dokkoltatása és
értékelése a választott kötöhelyen
Nem
A lead módositható
vagy optimálható-e
Igen
Lead in silico
optimalizálása
Vegyületek rangsorolása és optimalizálása a
kötödés és a szelektivitás alapján
Vezérmolekula szintézise és biokémiai tesztelése
Nem
A lead mikromolos
inhibitor oldatban
Igen
Kötött lead receptor szerkezet meghatározása
Lead-receptor kölcsönhatás analizálása
Nem
A lead nanomolos
inhibitor oldatban
Igen
Lead biohozzáférhetöségi tulajdonságainak
optimálása és a potenciális aktivitás tesztelése
Toxicitási és biztonsági vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok
Kereskedelmi gyógyszerforma kialakitása
Szürő program
Ez új tendencia
Új gyógyszerek
1992: 20% tiszta enantiomer
2002: már 75% ilyen
Gyógyszerkutatás:
● „de novo” fejlesztés: a hatékony enantiomert
● királis váltás: egy racém gyógyszert a szabadalmi
oltalom lejárta előtt az eutomer követ
pl. (R,S) - omeprazol (LOSEC)  (S) (-) esmoprazol (NEXIUM)
(R,S) - ofloxacin (TARIVID)  (S) (-) levofloxacin (CRAVIT)
Miért jó ez?
az enantiomereket a szervezet eltérő ágensként ismeri fel
(„chiral discrimination”)
a receptorok királisak
enantiomerek:
 nincs köztük hatásbeli különbség
 hatáserősségbeli differencia van
 a két antipód eltérő biológiai hatású
 a disztomer hatástalan
 a disztomer toxikus
Az enantiomerek azonos hatásúak
(R,S)-ibutilid (CORVERT)
K+-antagonista hatású antiaritmiás szer
HO
H
N
CH3
NHSO 2CH3
H
OH
N
NHSO 2CH3
CH3
S-ibutilid
CH3
CH3
R-ibutilid
Az enantiomerek eltérő hatáserősségűek
Norepinefrin
HO
HO
HO
OH
C
CH2
H
R - norepinefrin
NH2
HO
H
C
CH2
HO
S - norepinefrin
NH2
R-Norepinefrin kötődése a receptorhoz
H
Ser
O
O
OH
H
H
Ser
O
H
O
H
H
-
H
H
Asp
O
+
N
H
H-híd
O
H
( 5. domén )
Phe
( 3. domén )
ionos kötés
( 6. domén )
Az enantiomerek különböző biológiai hatásúak
R,S-fluoxetin
(PROSAC, FLOXET, DEPREXIN, PORTAL, etc.)
O
H
F3C
N
H CH3
O
H
F3C
R-fluoxetin
antidepresszáns
N
H CH3
S-fluoxetin
migrén ellenes
Az enantiomerek egymás hatását kedvezően kiegészítik
(R,S)-tramadol
(CONTRAMAL, ADAMON, TRAMADOLOR, TRAMALGIC)
O
CH 3
H
O
CH 3
N
H
(+) izomer: μ receptor agonista
major analgetikus
1/3800 morfin hatás
CH 3
(-) izomer: SRI és NERI
antidepresszív
1/20 imipramin hatás
A disztomer hatástalan
(+) S -deprenil (JUMEX)
CH3
CH3
CH3
H
N
CH
H
N
CH
CH3
(+) S - deprenil
(-) R -deprenil
MAO-gátló
hatástalan
A disztomer toxikus
talidomid
O
O
H
O
N
O
O
(+) R-talidomid
szedatív
N
H
H
O
N
O
O
(-) S-talidomid
teratogén
N
H
ÖSSZEGZÉS
 racém gyógyszerek kora lejárt
 az eutomert kell használni
 de alaposan ki kell vizsgálni a disztomer hatását is
 mindez fejlett technológiát igényel
 enantiomer-szelektív szintézis
 rezolválási technikák
 enantiomer-tisztaság vizsgálat (HPLC, CD)