Transcript 11._seminar_motnje_v_presnovi_kalcija_in_fosfatov

MOTNJE V PRESNOVI
KALCIJA
in
FOSFATOV
Mentor: doc.dr. Tomaž Marš, dr.med., univ. dipl. biol.
Seminaristi: Anita Palamar, Janja Črv, Lea Zavodnik, Manca Kralj, Marjetka
Malinovič, Nina Glavan, Nuša Zadel, Sara Bergman, Vid Gjurin
FIZIOLOŠKE OSNOVE
MOTNJE
NA RAVNI KONCENTRACIJE Ca in P
HIPERKALCIEMIJA
HIPOKALCIEMIJA
Vloga KALCIJA v organizmu
ECT
strjevanje krvi
ICT
Kofaktor encimov
gradniki kostnine (HA, soli)
gradniki zob
Sekundarni obveščevalec
- krčenje mišice
-prevajanje živčnih impulzov
Vzdrževanje membranskega
potenciala (srce - Ca-potencial)
Vloga obeh je odvisna od razpoložljivosti in koncentracije.
Viri KALCIJA in FOSFATOV
VRSTA HRANE
VSEBNOST KALCIJA
VSEBNOST FOSFORJA
kravje mleko
120
95
sir cheddar
810
545
večina zelenjave
3 – 325
11 – 303
špinača
595
93
sadje
3 – 42
5 – 116
jajca
56
218
meso
3 – 52
76 – 576
ribe in školjke
8 – 505
32 – 683
Koncentracija kalcija in fosforja (mg/100mg)
Odvisni smo od zunanjih virov
potreben stalen dotok s hrano
Vnos KALCIJA
Priporočeno 1g /dan (800-1200mg)
Dvovalentni KATION ( Ca2+)
-
-
PARACELULARNO
težko prehaja membrano
TRANSCELULARNO
Potreben Ca-vezavni protein KALCIBINDIN (vitaminD)
---------------------------------------------------------------------30-35% ABSORBCIJA v TČ
Absorbcija kalcija
prevladuje TRANSCELULARNI prenos
Vloga FOSFATOV v organizmu
ECT
ICT
Gradniki:
Pufranje
Strukturnih molekul
-plazma: šibki pufri
(membrane-fosfolipidi)
-pomembno v ledvičnih tubulih
NK
Energetsko bogatih molekul
(fosfoanhidridna vez-ATP, kreatinfosfat)
Viri KALCIJA in FOSFATOV
VRSTA HRANE
VSEBNOST KALCIJA VSEBNOST FOSFORJA
kravje mleko
120
95
sir cheddar
810
545
večina zelenjave
3 – 325
11 – 303
špinača
595
93
sadje
3 – 42
5 – 116
jajca
56
218
meso
3 – 52
76 – 576
ribe in školjke
8 – 505
32 – 683
Koncentracija kalcija in fosforja (mg/100mg)
Odvisni smo od zunanjih virovpotreben stalen dotok s hrano
Vnos FOSFATA
Priporočeno 800-1400mg/dan
ANION
PARACELULARNO
nima težav s prehajanjem membrane
-------------------------------------------------------do 90% ABSORBCIJA v TČ
Absorbcija fosfata
prevladuje PARACELULARNI prenos
Razporeditev KALCIJA v organizmu

98%: KOSTI

1%: ICT

0,1%: ECT
plazma (c= 2,2 - 2,6 mmol/L)
- fiziolološko najpomembnejše
- 3 oblike
[Ca
2+]
pl
= 2.2-2.6 mmol/L
bolj natančno uravnavan kot P, manjši koncentracijski interval
50% = 1.2 mmol/L: IONIZIRANA oblika

Prehaja kapilarno membrano

Se neposredno vključuje v procese
40% = 1.0 mmol/L: vezan na PROTEINE

Ne prehaja kapilarne membrane

Vezavna kapaciteta proteinov za Ca2+ odvisna od pH
alkaloza:↑ vezavna kapciteta
acidoza: ↓ vezavna kapaciteta
10% = 0.2 mmol/L: vezan na manjše ANIONSKE molekule
(citrat, fosfat, sulfat, laktat)

Kompleksi (majhni, nenabiti) lahko prehajajo kapilarno membrano
Izločanje KALCIJA iz organizma
LEDVICA (urin ~ 100 mg/dan)
1. FILTRACIJA
2. REABSORBCIJA
 proksimalni tubuli ~ 90%
distalni tubuli – ostalo
kontrolirano glede na Ca2+ v plazmi
ČREVO (blato)
Razporeditev FOSFATOV v organizmu



85% : KOSTI
14%: ICT
manj kot 1 %: ECT
plazma (c= 0,8 – 1,4 mmol/L) - dve obliki
FOSFAT pl = 0.8 -1.4 mmol/L

v dveh oblikah HPO42- (1,05 mmol/L)
 H2PO4 (0,26 mmol/L)
-
----------------------------------delež odvisen od pH


Zaradi nizke pufrske kapacitete nima pomembnejše
vloge v krvi.
Pomembnejša vloga v ledvičnih tubulih.
Izločanje FOSFTA iz organizma
LEDVICA (večina absorbiranega se izloči z urinom)
Distalni in proksimalni tubuli  uravnavana reabsorbcija

[fosfat]pl < 1 mmol/L skoraj ves se reabsorbira

↑ [fosfat]pl  večina se ga izloči
KOSTNINA
Osnovna zgradba:
•
•
Kompaktna oz. lamelarna kostnina
Spongiozna oz. medularna kostnina
3 vrste celic:
•
•
•
OSTEOBLASTI
OSTEOCITI
OSTEOKLASTI
OSTEON: osnovna gradbena enota
KOSTNINA
Organski matriks (30%)
kolagen tipa I, proteoglikani, GAG
Mineralni del (70%)

-
glavni kristal - kalcijev hidroksiapatit
kalcijeve soli - nekaj amorfnih kalcijevih soli
pomemben pri izmenjavi kalcija med
kostnino in plazmo
OSTEOBLASTI
V kostnih VOTLINAH sodelujejo pri NASTAJANJU kostnine
Izločajo molekule organskega matriksapolimerizacija
↓
OSTEOID
↓
nalaganje mineralov
Osteoblasti ujeti v mineraliziran osteoid, se preoblikujejo v OSTEOCITE.
↓
Oblikujejo se osnovne enote kostnine - OSTEONI
Na POVRŠINI tvorijo KOSTNI MEMBRANSKI SIS.
 IZMENJAVA Ca2+ in med kostjo in plazmo
 Poškodba: tvorba kostnega kalusa
OSTEOKLASTI
RAZGRAJUJEJO kostnino

V stiku s kostnino Izločajo kislo fosfatazo, kolagenaze
in druge.
KOSTNI MEMBRANSKI SISTEM
( tesno povezani OB na zunanjih površinah kostnine)
- Izmenjava Ca2+ med kostnino, ECT in plazmo
- Hitro pufranje koncentracije Ca2+ v plazmi
KOSTNA TEKOČINA
- med OB in kostnino
-amorfne kalcijeve soli (pufranje)
- Ca2+ v tekočini je v ravnovesju s Ca2+ v plazmi
Izmenjava kalcija med kostnino, ECT in plazmo


Koncentarcije kalcija in fosfatov v krvi in tkivih
presegajo topnostni produkt.
Inhibitorji mineralizacije morajo v tkivih preprečevati
tvorbo netopnih kalcijevih fosfatov.
- pirofosfat – inhibitor mineralizacije
- alkalna fosfataza (kost) ga razgrajuje
↓
omogočena mineralizacija
URAVNAVANJE kalcija in fosfatov V KRVI
3 hormoni

PARATHORMON (PTH)

Vitamin D

KALCITONIN
Delujejo na 3 organske sisteme

LEDVICA

KOSTI

GIT
PARATHORMON (PTH)
IZLOČANJE
GLAVNE CELICE OBŠČITNIC imajo za [Ca2+]ECT občutljive membranske R
- ledvični tubuli
- C-celice obščitnic
- živčevje
MEHANIZEM IZLOČANJA
- ↓[Ca2+]ECT – stimulira izločanje
- ↑[Ca2+]ECT - inhibira izločanje
PARATHORMON (PTH)
DELOVANJE
Hiter učinek: t1/2 = 10 min
JETRA –razcep PTH, ki se je izločil iz obščitnic
-
aktivni N-fragment (intaktni PTH)
-
neaktivni C-fragment
Delovanje na 3 ORGANE
- LEDVICA (najpomembnejši učinek)
- ČREVO
- KOSTI
Končni učinek-PLAZMA
-
-
↑[Ca2+]pl
↓ fosfat
Učinek PTH na LEDVICA

učinek: v nekaj min.
KALCIJ
-
↑ reabsorbcijo Ca2+: dist. tubuli in zbiralca
- ↑ aktivnost 1α-hidroksilaze (sinteza aktivne oblike vitamina D3)
FOSFAT
-
↓reabsorbcijo P = ↑ izločanje P: dist. in proks. tubuli
↓ prenašalcev (od Na+ odvisni fosfatni transporterji)
Učinek PTH na ČREVESJE
( posreden učinek!!!)
KALCIJ
učinkuje preko aktivne oblike vitamina D3 ( sinteza v ledvicah)
↓
↑ absorbcijo Ca2+ s pomočjo Ca-vezavnega proteina (odvisen od vit. D3)
FOSFAT
↑ absorbcijo fosfata preko vitamina D3
Učinek PTH na KOSTI
HITRA FAZA - OSTEOLIZA (nekaj minut do nekaj ur)
Sproščanje Ca2+ iz AMORFNIH KALCIJEVIH SOLI v KOSTNI TEKOČINI
PTH se veže na OC in OB v kostnem membranskem sistemu
↓
aktivacija Ca2+-črpalk
↓
pospešen prehod Ca2+ v ECT
POČASNA FAZA (nekaj dni do nekaj tednov)
Sproščanje Ca2+ in P iz MINERALNEGA DELA KOSTNINE
aktivacija OK – nimajo R za PTH
↓
- aktivacija preko OB
nekaj mesecev: oslabela kostnina
↓
OB: tvorba nove kostnine
VITAMIN D  HORMON D
VITAMIN D
(DOBIMO S HRANO)
fiziološko neaktivna oblika
do vključno 25-hidroksikalciferola
HORMON D
(SINTETIZIRAMO SAMI)
fiziološko aktivna oblika
od 1, 25- dihidroksikalciferol
Sinteza HORMONA D
KOŽA
UV žarki: 7-dehidroholesterolholekalciferol
Vitamin D vezavni protein: transport do jeter
JETRA
Hidroksilacija: holekalciferol 25-hidroksikalciferol
25-hidroksikalciferol: negativni modulator
LEDVICA (proksimalni tubuli)
1α-hidroksilaza: 25-hidroksikalciferol1,25dihidroksikalciferol
: stimulirana z PTH
Delovanje HORMONA D
!!!!!
Sistem 3 organi
in 3 hormoni
!!!!
KONČNI UČINEK-PLAZMA
↑[Ca2+]pl
↑fosfat
Učinek HORMONA D
HORMON D = steroidni hormoni
RECEPTORJI v JEDRU ali CITOSOLU
↓
kompleks hormon-receptor deluje na ravni transkripcije
↓
sinteza proteinov vpletenih v presnovo Ca2+ in fosfatov
omogoča prehod KALCIJA in FOSFATOV v enterocit
Učinek HORMONA D na ČREVESJE
KALCIJ
↑ ABSORBCIJA Ca2+ preko ENTEROCITOV
-↑ sinteza Ca2+-vezavnih proteinov (↑ prehod čez apikalno membrano)
- ↑ sinteza prenašalcev za Ca2+
- ↑ sinteza Ca2+-črpalk (od Ca2+ odvisne ATP-aze v ščetkastem obrobku)
FOSFAT
↑ ABSORBCIJA fosfata preko ENTEROCITOV
- neposredno
- posredno: preko Ca2+ kot transportnega mediatorja za fosfat
Učinek HORMONA D na LEDVICA
(samo v ↑ koncentracijah )
KALCIJ
↑ reabsorbcijo Ca2+
FOSFAT
↓izločanje fosfata
Učinek HORMONA D na KOSTI
NEPOSREDNI UČINEK ( le v ↑ koncentracijah)

↑ RESORBCIJO kosti
POSREDNI UČINEK (prevladuje)

Preko GIT in ledvic  ↑Ca2+

↑ MINERALIZACIJO kosti
KALCITONIN
IZLOČANJE
PARAFOLIKULARNE oz. C-celice ŠČITNICE
imajo za Ca2+ občutljive membranske R
Stimulus: ↑ [Ca2+]ECT
DELOVANJE
!!!! Sistem 3 organov in 3 hormonov

najpomembnejši je učinek na KOSTI
KONČNI UČINEK - PLAZMA
-
↓ [Ca2+]pl

NIMA pomembnega učinka na [Ca2+]pl

edini hormon, ki ga brez škode pogrešamo
Učinek KALCITONINA na KOSTI
(najpomembnejši pri OTROCIH v času RASTI)
TAKOJŠEN UČINEK
↑ NALAGANJE Ca2+ v kostnino
↓aktivnost OK
POČASNEJŠI UČINEK
↓ tvorba novih OK ↓ št. OB
Učinek KALCITONINA na LEDVICA
R v ASCENDENTNEM delu HENLEJEVE ZANKE
KALCIJ
↓ reabsorbcijo Ca2+
FOSFAT
↓reabsorbcijo fosfatov
KLINIČNI PRIMER- I.del
Kateri simptom je najbolj nenavaden???
!!! NENADNA OSTRA bolečina v LEDVENEM predelu
↓
LEDVIČNI KAMNI
Kaj pa ostali simptomi?
Utrujenost, zaspanost, odsotnost…?
NESPECIFIČNI
Bruhanje?
Nenavadno (verjetno zaradi bolečin)
↓ HCO3¯ in ↓pHkrvi ?
Metabolična acidoza
Katere laboratorijske teste bi naredili ???
KRI in URIN
↑ Ca2+ (celokupni, ioniziran)  HIPERKALCIEMIJA
↓ PO43-  HIPOFOSFATEMIJA
↑ intaktni PTH
URIN
↑ Ca2+
HIPERKALCIEMIJA
= [Ca2+] > 2.6 mmol/L
KLINIČNA SLIKA MEHANIZEM
Depresija živčevja
Upočasnjeni refleks
ŽIVČEVJE
Ca2+ zamaskira neg. nabite kanalčke
↓gNaAP se težje proži
Otopelost
Zaspanost
Psihoze
ČREVO
↓mobilnost (zaprtje)
skrajšana sistola
(QT interval)
SRCE
(aritmije-tahikardije)
AP v prevodni srčni mišičnini (SA in AV vozel)
odvisen od konc. Ca  ↑[Ca2+]  hitrejša
sprožitev AP
HIPERKALCIEMIJA
= [Ca2+] > 2.6 mmol/L
VZROKI
Primarni hiperparatiroidizem
Odpoved ledvic
Hipervitaminoza D3
Družinska hipokalciurična hiperkalciemija
Granulomatozne bolezni (sarkoidoza, tuberkuloza)
PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM
(najpogostejši vzrok hiperkalciemije)
Posledica prekomernih učinkov PTH
KLINIČNI ZNAKI
PATOLOŠKI ZLOMI
METASTATSKE
KALCIFIKACIJE
MEHANIZEM
PTH stimulacija OK ↑ reasorbcija kosti
Nalaganje Ca2+ v tkivih – pljuča
- ledvični tubuli
- stene arterij
Presežen topnostni produkt Ca2+ in P
LEDVIČNI KAMNI
ŽEJA in DEHIDRACIJA
↑ [Ca2+]  ↓ delovanje ADH na ledvica
- ↓ reasorbcija H2O
- ↑ izločanje urina
PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM
(najpogostejši vzrok hiperkalciemije)
VZROKI:
Nenadzorovano in od [Ca2+] neodvisno izločanje PTH:
Adenomi in karcinomi obščitnic


Difuzna hiperplazija obščitnic
PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM
(najpogostejši vzrok hiperkalciemije)
VZROKI:
Nenadzorovano in od [Ca2+] neodvisno izločanje PTH
sorodnega peptida:

Karcinomi pljuč

Karcinomi ledvic

Karcinomi požiralnika
PTHrP
Celice malignih tumorjev izločajo PTHrP (PTH related
peptid)


Prepoznajo ga PTH receptorji
(PTHrP ima amino konec homologen PTH)
Izločanje neodvisno od [Ca2+]pl
DRUŽINSKA HIPOKALCIURIČNA
HIPERKALCIEMIJA (DHH)
(dedna : mutacija gena za membranski Ca-receptor)
AKUTNI KLINIČNI ZNAKI
• Mišična hipotonija
• Bruhanje
• Dehidracija
• Koma
KLINIČNI ZNAKI
MEHANIZEM
Asimptomatska
HIPERKALCIEMIJA
HIPOKALCIURIJA
Izločaje PTH kljub normalni [Ca2+]PL ↑ [Ca2+]PL
Izločaje PTH ↑ reasorbcija Ca 2+ v ledvičnih tubulih
=
↓ izločanje Ca 2+ z urinom
Ali bi naši pacientki pripisali katero od naštetih motenj?
Tabela: Značilne laboratorijskih vrednosti Ca2+, fosfatov in PTH pri nekaterih
boleznih, ki privedejo do motenj presnove Ca2+ in fosfatov
Ca 2+
Plazemski
Ca 2+
Plazemski
PO4 3-
Intaktni PTH
PRIMARNI
HIPERPARATIROIDIZEM
↑
↓
↑
↑,N
HIPERKALCIEMIJA POVEZA S
KARCINOMI
↑
↓
N
↑
v urinu
↑PTHrP
DRUŽINSKA
HIPOKALCIURIČNA
HIPERKALCIEMIJA
↑
N
N, ↑
↓
KLINIČNI PRIMER – II.del

↑ Ca 2+ (celokupni in ioniziran)  HIPERKALCIEMIJA

Konc. intaktnega PTH je na normalni ravni

Gospa je tožila, da občasno težko diha in kašlja

Odkrijejo nekazeozne granulome v pljučnem tkivu

Kaj je vzrok za povečano koncentracijo kalcija???
HIPERVITAMINAOZA D3
VZROKI
Zastrupitev z vitaminom D3
↑ endogena sinteza vitamina D3
POSLEDICE
↑ absorbcija v črevesju
 absorpcija in ↓izločanje Ca in P iz ledvic
pospešena resorpcija kostnine
GRANULOMATOZNE BOLEZNI
TUBERKULOZA

Kazeozni granulomi
SARKOIDOZA

Nekazeozni granulomi

↑ vitamin D3 ( 1, 25 (OH)2)

MAKROFAGI v granulomu izločajo 1α – hidroksilazo
- ta se sicer nahaja samo v ledvicah
- vit.D3: 25 (OH)  1, 25 (OH)2
KLINIČNI PRIMER – III.del



ZLOM vratu stegnenice
↓ Ca2+ (celokupni, ioniziran) 
HIPOKALCIEMIJA
↑PO43-
 HIPERFOSFATEMIJA
HIPOKALCIEMIJA
KLINIČNA SLIKA
↑ vzrdražnost živčevja
↓
ŽIVČEVJE
↓
MIŠICE
α-motorični nevron
↓
Mišični (tetanični) krči
Karpopedalni spazem
Mišice obraza
Laringealne in bronhialne mišice
podaljšana sistola (QT interval)
SRCE
(motnje de- in re- polarizacije)
(aritmije-bradikardije)
= [Ca2+] < 2.2 mmol/L
MEHANIZEM
Sprostijo se negativni naboji na
kanalčkih↑gNaAP se lažje proži
Karpalni spazem
HIPOKALCIEMIJA
= [Ca2+] < 2.2 mmol/L
VZROKI
Sekundarni hiperparatiroidizem
Hudo pomanjkanje učinkov vitamina D
Hipoparatiroidizem
Kronično ledvično popuščanje
Hipoalbuminemija
SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM
Odgovor obščitnice na dolgotrajno ↓ [Ca 2+]
VZROKI
Pomanjkanje vitamina D
Kronične ledvične bolezni
↓ sinteza vitamina D3
moteno izločanje P

Posledica tega: ↓ absorbcija Ca 2+ iz GIT
 Demineralizacija kostnine – gumijasta konsistenca kosti - poškodbe
POMANJKANJE UČINKOV VITAMINA D
VZROKI

↓ vitamina D v hrani

↓ izpostavljenost sončnim žarkom

motena absorbcija vitamina D

kronična ledvična bolezen

rezistenca na vitamin D
motnje v metabolizmu
pomanjkanje receptorjev
Motnje zaradi
POMANJKANJA VNOSA vitamina D
RAHITIS
otroci
OSTEOMALCIJA
kdo
odrasli
POMANJKANJE vitamina D
Motena absorbcija v črevesu
PREMALO vitamina D
vzrok
Rahlo ↓[Ca 2+]pl
[Ca 2+]
Kronična ledvična bolezen
Hude oblike:↓[Ca 2+]pl
NEZADOSTNA mineralizacija
DEmineralizacija
Motena vzdolžna rast
Gumijasta konsistenca
Šibke in deformirane
kosti
mišični krči
(laringealni krči!!!)
zapleti
Vitamin D3 (k hrani)
zdravljenje
RAHITIS
HIPOPARATIROIDIZEM (↓ PTH)

↓ Ca2+
 ↓ absorbcija Ca2+  ↓ nastajanje vitamina D3 1,25 (OH)2 zaradi ↓ PTH in ↑ P
 ↑ izločanje z urinom ( !!!! Ca2+ v urinu NI povečan) ↓ reasorbcija v dist. Tub.

↑P
 ↓ izločanje v distalnih in proksimalnih tubulih
VZROKI
Premajhno/odsotno izločanj PTH iz obščitnic
KRG odstranitev obščitnic
HIPOPARATIROIDIZEM (↓ PTH)
KLINIČNI ZNAKI

TRDA KOSTNINA ( inhibirani OK ↑ nalaganje Ca2+

MOTNJE SRČNEGA RITMA

MIŠIČNI KRČI
ZDRAVLJENEJE

PTH

Vitamin D3 in Ca2+
in P v kostnini )
Ali bi naši pacientki pripisali katero od naštetih motenj?
Tabela: Značilne laboratorijskih vrednosti Ca2+, fosfatov in PTH pri nekaterih boleznih, ki privedejo do motenj
presnove Ca2+ in fosfatov
PRIMARNI
HIPERPARATIROIDIZEM
HIPERKALCIEMIJA POVEZA
S KARCINOMI
Plazemski
Ca 2+
Plazemski
PO4 3-
Intaktni PTH
↑
↓
↑
Ca 2+
v urinu
↑,N
N
↑
↓
↑
N
N, ↑
↓
SEKUNDARNI
HIPERPARATIROIDIZEM
↓
N, ↓
↑
↓
HIPOPARATIROIDIZEM
↓
↑, N
↓
↓
DRUŽINSKA
HIPOKALCIURIČNA
HIPERKALCIEMIJA
↑PTHrP
↑
KLINIČNI PRIMER- III.del

↓ estrogen

↓ kostna gostota

vitamin D3 (1, 25 (OH)2)  spodnja meja normale
OSTEOPOROZA
↓kostne mase na volumsko enoto kostnine
moteno nastajanje organskega matriksa in ↓mineralizacija kostnine  ↓aktivnost OB
PRIMARNA
SEKUNDARNA
Oba spola , katerakoli starost
Glukokortikoidi (zdravila)
Ženske v menopavzi ↓estrogena ↓aktivnost OB
Cushingov sindrom
Starejši moški ↓ RH, opešanost OB
Hipogonadizem
↓ telesan aktivnost
Pomanjkanje vitamina C
celiakija
OSTEOPOROZA
DIAGNOSTIKA
MERJENJE KOSTNE MASE
DXA=dvoenergijska RTG-absorbciometrijia
•
•
•
•
•
gostota na podlagi prepuščanja žarkov skozi kost
običajno nad ledveno hrbtenico in kolkom, lahko celo telo
1-3% natančno
enota: grami standarda
osteoporoza; odklon od Gaussove krivulje
UZ
•
Manj zanesljivo
KLINIČNI ZNAKI
Zlomi in deformacije kosti, vretenc, kolkov, zapestja
PREVENTIVA, ZDRAVLJENJE:
Fizična aktivnost
Hrana z dovolj kalcija
Hormonsko zdravljenje (estrogeni)
Nova zdravila (denosumab - človeško monoklonsko
protitelo, ki se z visoko afiniteto in specifičnostjo veže na
RANKL in tako prepreči interakcijo med RANKL in RANK),
ki delujejo na sistem RANKL/RANK/OPG in s tem na kostno
remodelacijo