Transcript Physiologie-Toxicologie Rein 3

PHYSIOLOGIE RÉNALE
Dr Nicolas Pallet
Service de Néphrologie
Hôpital Européen Georges Pompidou
[email protected]
PHYSIOLOGIE RÉNALE

Organes rétropéritonéaux et paravertébraux
150 g
 Longueur: 11-12 cm
 Largeur: 6 cm
 Épaisseur: 3 cm

PHYSIOLOGIE RÉNALE

Structure:
Zone externe: le cortex
 Zone interne: la médulla



Médulla externe
Médulla interne
PHYSIOLOGIE RÉNALE

Structure: unités fonctionnelles: les NÉPHRONS
2 millions environ
 2 populations néphroniques:



Glomérules qui filtre l’eau plasmatique
Tubules qui assurent la réabsorption et la sécrétion de
molécules
PHYSIOLOGIE RÉNALE
G
P
D
Cortex
C
Médulla
H
PHYSIOLOGIE RÉNALE

Fonctions des néphrons
Filtration glomérulaire de l’eau plasmatique et
substances dissoutes des capillaires
glomérulaires vers la lumière tubulaire;
 Réabsorption tubulaire du liquide tubulaire
vers la lumière des capillaires péri tubulaires;
 Sécrétion tubulaire de l’eau plasmatique et
des substances dissoutes des capillaires péri
tubulaires vers la lumière tubulaire

Capillaire glomérulaire
Filtration
Réabsorption
Sécrétion
Capillaire péri tubulaire
Fonction

Fonctions des reins:

Stabilité des liquides corporels: maintenir
constants



Le volume
La tonicité
La composition
Fonction

Epuration sélective:





Déchets azotés:
• Urée
• Créatinine
• Acide Urique
• Chlorure d’ammonium
Métabolites hormonaux
Métabolites vitaminiques
Médicaments
Additifs alimentaires
Fonction

Régulation de l’homéostasie hydrique et électrolytique




Eau
Sodium/potassium/chlore
Calcium/phosphore/magnésium
Équilibre acide/base
Fonction

Régulation de l’homéostasie hydrique et
électrolytique

Grande variabilité du volume et de la composition
des urines en cas de changement des apports et/ ou
des pertes extra-rénales
Fonction

Régulation de l’homéostasie hydrique et
électrolytique




Diurèse: 0,5 -12 l/24 h
Sodium: 0 - 1000 mmol/24 h
Osmolalité: 50 - 1200 mOsm/kg
pH: 4,4- 8
Fonction

Fonction endocrine




Angiotensine II (rénine)
Calcitriol = 1,25 (OH)2 cholécalcéfirol (1hydroxylase)
Érythropoïétine
Régulation de la pression artérielle


Rapide: système rénine angiotensine
Lente: régulation de la volémie
Circulation rénale
2-Circulation rénale:

Débit sanguin rénal:


20 % du débit cardiaque =1000 à 1200 ml/min
= 4ml/min/g de tissu
Consommation rénale d’oxygène
8 % de la totalité de la consommation au repos
 Faible désaturation artério-veineuse rénale
 Consommation la plus élevée:réabsorption
tubulaire du sodium (1mmol d’O2 pour 30 mmol
de Na+)

Circulation rénale

Particularités:
Réseau artério-artériel glomérulaire
 Réseau artério-veineux péri tubulaire
 Trois micro-circulations différentes:




Glomérulaire
Post-glomérulaire corticale
Post-glomérulaire médullaire
Circulation rénale
Vasoconstriction





Angiotensine II
ADH
Endothélines
Noradrénaline
Adrénaline
Vasodilatation
Acétylcholine
Bradykinines
Dopamine
NO
Prostaglandines
Circulation rénale

Diminution pathologiques du DRS et du DFG

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)



Diminution des prostaglandines vasodilatatrices
Action plus importante des substances vasoconstrictives
Diminution du DSR et du DFG (insuffisance rénale fonctionnelle)
Débit de filtration glomérulaire

Coefficient de filtration élevé
Surface glomérulaire étendue
 Faible résistance aux déplacements de liquide à travers
les parois glomérulaires qui s’explique par le fait que
endothélium des artérioles glomérulaires est fenêtrés
 Le liquide (ultrafiltrat) qui pénètre dans l’espace de
Bowman a la même composition que le plasma moins les
protéines et les acides gras

DÉBIT DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE :DFG
Débit de filtration glomérulaire
Capillaire glomérulaire
Filtration
Réabsorption
Sécrétion
Capillaire péri tubulaire
Débit de filtration glomérulaire

Régulation:

Pressions et résistances:



Pression hydrostatique du sang dans les capillaires
glomérulaires élevée: 50 mm Hg
Pression oncotique des protéines <pression hydrostatique
Pression hydrostatique dans les capillaires péritubulaires basse
(10 mm Hg) mais > à la pression oncotique des protéines
Débit de filtration glomérulaire

Régulation du DFG

Influences neuro-hormonales


Vasoconstriction:
• Angiotensine II:rôle majeur;les médicaments qui
inactivent l’action du SRA et ou de l’angiotensine II
diminue le DFG
Vasodilatation:
• Prostaglandines:production glomérulaire stimulée par
l’angiotensine II et la noradrénaline;diminution du
tonus artériolaire d’ou maintient du DFG;apparition
d’une insuffisance rénale aiguë en cas de prise
d’AINS
Débit de filtration glomérulaire

Mesure du taux du DFG:

Caractéristiques des substances employées:





Non liée aux protéines plasmatiques et filtration intégrale
Ni réabsorbée ni sécrétée par les tubules rénaux
Ni métabolisée ni synthétisée par les cellules tubulaires
Ne modifie pas la filtration glomérulaire
Non toxique
Débit de filtration glomérulaire

Mesure du DFG:

Méthodes des clairances:
Cs = U x V
P
Débit de filtration glomérulaire

Mesure du taux du DFG

Les substances



Créatinine endogène
Inuline
Substances marquées (pas de recueil d’urines)
• DTPA marqué au technétium99
• EDTA marqué au chrome51
• Iodothalamate marqué à l’iode 125
Débit de filtration glomérulaire

Mesure du DFG

Valeurs
Ccreat =
Cin
=
75 - 150 ml/min/1,73m2
120ml/min/1,73m2
Echanges tubulaires

Réabsorption tubulaire
Lumière
tubulaire
Cellule tubulaire
péritubulaire
Echanges tubulaires

Voies de transport

Transcellulaire:transport actif ATP


Primaire:4 ATPases
• Na-K-ATPase
• Ca-ATPase
• H-ATPase
• H-K-ATPase
Secondaire:sodium /acides aminés,sodium / glucose,
hydrogène
Echanges tubulaires

Voies de transport:

Para-cellulaire:transport passif,diffusion


Simple: oxygène ,dioxyde de carbone, l’ammoniac et
urée
Facilitée: déplacement nécessitant une protéine de
transport membranaire, un canal ou un transporteur.
mécanisme saturable: glucose, bicarbonates,
Echanges tubulaires

Voies de transport:

Endocytose:pour les macromolécules.
Certaines devant se lier à des transporteurs
transmembranaires spécifiques
Echanges tubulaires
Substance
Filtrés
Excrétés
Réabsorbés
Eau
180
1,5 (<1%)
178,5 (>99%)
Sodium
25 000 150 (<1%)
Chlore
19 000 150 (<1%) 18 850(>99%)
24 850 (>99%)
Bicarbonate 4 500
0
Potassium
700
100 (14%) 600 (86%)
Glucose
900
0
4 500 (100%)
900 (100%)
Echanges tubulaires

Réabsorption tubulaire

Tubule proximal:




réabsorption de 60 à 70 % de l’eau filtrée,du sodium,du chlore,du
potassium,du bicarbonate
Réabsorption des 2/3 du calcium et des phosphates filtrés :action
de l’hormone parathyroïdienne qui facilite la réabsorption du
calcium mais inhibe partiellement celle des phosphates
réabsorption pratiquement totale du glucose,des acides aminés et
des protéines
Réabsorption pratiquement totale de l’urate et des autres anions
organiques
Echanges tubulaires

Réabsorption tubulaire

Anse de Henlé


Branche fine descendante:eau
Branche ascendante:
• 25% des quantités filtrés de sodium ,potassium,de
chlore,de bicarbonate et de calcium
• 60% du magnésium et de l’urée
Echanges tubulaires

Réabsorption tubulaire

Tubule distal







Eau sous l’influence de l’ADH
Sodium sous l’influence de l’aldostérone
Chlore
Calcium
Phosphate
Bicarbonate
Magnésium
Echanges tubulaires

Réabsorption tubulaire

Tube collecteur:






Eau avec ADH
Sodium avec aldostérone
Potassium
Chlore
Bicarbonate
urée
Echanges tubulaires

Sécrétion tubulaire
Cellule rénale
Lumière
tubulaire
Péritubulaire
Echanges tubulaires

Sécrétion tubulaire

Tubule proximal:




Ions H+
Ammoniac ou ammonium
Urate
Créatinine (chez insuffisant rénal chronique)
Echanges tubulaires

Sécrétion tubulaire

Anse de Henlé




Branche descendante fine:potassium et urée
Branche ascendante fine :urée
Branche ascendante élargie:H+
Tubule distal


Potassium
protons
Echanges tubulaires

Sécrétion tubulaire

Tubule collecteur


Cortical:
• potassium sous l’influence de l’aldostérone
• Protons
Médullaire
• Protons
Echanges tubulaires
4-Transferts tubulaires
•
diminution de la réabsorption tubulaire de sodium
 Actions des diurétiques:


Tubule proximal (anhydrase carbonique)
 Acétazolamide
Anse de Henlé (cotransporteur Na-k-2Cl)
 Furosémide
 Acide éthacrynique
 Bumétanide
PHYSIOLOGIE RÉNALE
4-Transferts tubulaires
•
diminution de la réabsorption tubulaire de sodium
 Actions des diurétiques


Tubule distal (cotransporteur Na-Cl)
 Thiazides
Tubule collecteur
 Spironolactone (aldostérone)
 Triamtérène,amiloride (canal à sodium)
PHYSIOLOGIE RÉNALE
acétazolamide
thiazides
spironolactone
amiloride
triamtérène
furosémide
TOXICOLOGIE RÉNALE
Rein et médicaments
Rein = organe sensible à la toxicité des drogues circulantes (25% du
DC/ min)
Fréquente et probablement sous-estimée: étude prospective en F dans
55 centres pdt 1 an, médicaments responsables de 18,3% des IRA
EI rénaux des médicaments souvent multiples, plusieurs mécanismes
de toxicité associés
Par ex: NTIA immunoallergique avec IRA fonctionnelle
Toxicité aigue et/ou chronique
TOXICOLOGIE RÉNALE
Médicaments
•
•
•
•
•
Anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus)
Antibiotiques (aminosides, beta
lactamines)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Lithium
Inhibiteurs de mTOR
TOXICOLOGIE RÉNALE
Distinction
•
•
Néphrotoxique
Médicament ciblant le rein, et pouvant
avoir un effet délétère mais pas toxique
•
•
Diurétiques
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
TOXICOLOGIE RÉNALE
Métaux lourds
•
•
•
Cadmium
Plomb
Arsenic
TOXICOLOGIE RÉNALE
Autres
•
Produits de contraste iodés
TOXICOLOGIE RÉNALE
Cibles dans le néphron
•
•
•
Tubules
Glomérules
Vaisseaux
TOXICOLOGIE RÉNALE
Cibles cellulaires
•
•
•
Podocytes
Cellules épithéliales tubulaires
Cellules endothéliales
A chaque médicament/toxique sa cible
cellulaire et son cadre syndromique
TOXICOLOGIE RÉNALE
Manifestations clinico-biologiques
•
•
Insuffisance rénale
•
Augmentation de la créatininémie
•
Aigue ou chronique
•
Réversible ou non
Protéinurie
• Hématurie
• Hypertension artérielle
• Diabète insipide
TOXICOLOGIE RÉNALE
Cinétique
•
Aigu
• Chronique
• Dose-dépendant
•
•
•
•
Réversible
Irréversible
Accumulatif
Dose indépendant
•
Immunoallergique
TOXICOLOGIE RÉNALE
Mécanismes
•
Toxicité directe
•
•
Interaction avec l’homéostasie cellulaire
•
•
•
Apoptose/nécrose/Stress oxydant
Sécretion de médiateurs par les cellules cibles
• Vasoconstricteurs
• Cytokines profibrosantes
Immunoallergie
Toxicité indirecte
•
Rabdomyolyse
Rein et médicaments
Mécanismes et topographie des EI rénaux
IRF avec hypoperfusion rénale: AINS, IEC, ciclosporine
Toxicité tubulaire directe: PdC iodés, aminosides, dextran,
chimiothérapies
Toxicité tubulaire indirecte:
par rhabdomyolyse: fibrates, statines
Toxicité tubulo-interstitielle: Lithium
NTIA immunoallergique: AINS, β lactamines, diurétiques
MAT: ciclosporine
Rein et médicaments
Facteurs de risque d’atteinte tubulaire
IRF: hypoperfusion rénale altère les capacités
métaboliques du rein
Age > 60 ans
Baisse du DFG
Néphropathie préexistante
Association plusieurs tmt néphrotoxiques
Myélome
Rein et médicaments
Mode de présentation
IRF: dissociation urée/créat, NaU basse. Prescription
d’AINS, IEC, Ara2, diurétiques
Arrêt, restauration de la volémie
IRA organiques: atteintes tubulaires
NTA:
EI rénal le + fréquent
Risque dose-dpdt +/- fdr associés
gravité liée: morbi-mortalité liée à l’IRA, dialyse,
séquelles à type d’IRC, décompensation des
pathologies sous-jacentes
Rein et médicaments
Mode de présentation
NTIA immunoallergiques:
Substances connues comme allergisantes
Signes cliniques évocateurs d’une allergie
Signes biologiques: augmentation des IgE, éosinophilie,
éosinophylurie, cytolyse hépatique
Tmt: arrêt substance incriminée, antiH1 symptomatique,
corticoïdes discutés
Rein et médicaments
Mode de présentation
IRC:
Fait suite ou non à une à une toxicité aiguë
Peut évoluer même après l’arrêt du médoc incriminé
Par ex:
Sd polyuro-polydipsique secondaire au Li+
NTIC des analgésiques
IRA organiques: atteintes glomérulaires
Sd néphrotique avec LGM: AINS, sels d’or
GEM: AINS, sels d’or
Rein et médicaments
Mode de présentation
Lithiase et cristallurie:
Médoc responsables 1% lithiases
Cristallisation médoc effet métabolique induit (hyperCa sous vit D)
Aciclovir et foscarnet
Arrêt mol, diurèse abondante, ttmt lithiase sympto
Fibrose rétropéritonéale:
-Urétéro-hydronéphroses, ttmt longue durée par B-, ergotamine
-arrêt mol, ttmt urologique, ttmt fibrose par corticothie ou tamoxifène,
Rein et médicaments
Diagnostic d’imputabilité médicamenteuse de l’atteinte
rénale
Signes en faveur d’une
atteinte médicamenteuse
« toxique »
Relation directe entre dose et
signes
Signes en faveur d’une
Atteinte médicamenteuse
immunoallergique
Pas de relation avec la dose
[c] d’ATB élévées
Réapparition des mêmes symptomes
après nouvelle administration
Pauvreté des SC: pas de manif
extrarénales
Manif extra-rénales associées: fièvre,
arthralgies, rash
Pas d’anomalies
immunologiques
Anomalies hémato-immunologiques
éosinophilie
Évolution favorable
Évolution vers l’IRC plus fréquente
Rein et médicaments
Conclusion
Nombre restreint de tmt responsables de la majorité des
IRA médicamenteuses
Pas de tmt spéc actuellement=importance de la prévention
Morbimortalité non négligeable
Respect et application des règles de prescription et de
surveillance des tmts
Néphrotoxicité des inhibiteurs de
la calcineurine
L’ immunosuppression est destinée à:
– Prévenir le rejet aigu à la phase initiale:
• Induction
• Prophylaxie
– Traiter le rejet aigu:
• Traitement curatif
– Prévenir les « rejets » après la phase initiale:
• Traitement d’entretien
Traitements immunosuppresseurs
• Stéroïdes (Cortancyl®)
• Azathioprine (Imurel®)
• Cyclosporine A (Sandimmun®, Néoral®)
• Ac. anti-lymphocyte (Thymoglobuline®)
• Ac. Anti-CD3 (OKT3®)
• Tacrolimus (Prograf®)
• Mycophénolate mofétil (Cellcept®)
• Ac. anti-IL2r (Simulect®, Zénapax®)
• Sirolimus (Rapamune®)
Structure biochimique de la cyclosporine
Mode d’action
Traitements immunosuppresseurs
Inhibiteurs de la calcineurine
Cyclosporine: le « gold standard »
100
• European Multicentre
Trial Group
• Lancet, 1983
• A un an posttransplantation
• 72 versus 52%
(p<0.001)
80
CsA
60
40
Témoin
20
Temps
Structure du tacrolimus
Estimation cumulée de prévalence selon Kaplan-Meier
Nankivell et al, NEJM 2003
Néphrotoxicité des anticalcineurines
Néphrotoxicité aiguë ou fonctionnelle
Déséquilibre entre les facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs 
une vasoconstriction intrarénale entraînant une ischémie rénale
Toxicité généralement réversible
Néphrotoxicité chronique ou structurelle
Dysfonction rénale irréversible
Principales lésions histologiques
Atrophie tubulaire
Fibrose interstitielle
Hyalinose artériolaire
Néphrotoxicité aigue
Toxicité endothéliale directe
Vasoconstriction
Lésions tubulointerstitielles
?
Ischémie chronique
Nécrose des cellules musculaires lisses
Hyalinisation atériolaire
Diminution de la
lumière du vaisseau
Néphrotoxicité aigue
Thromboxanes/Prostaglandines:
 Thromboxane B2
 Endothéline-1
 Tonus sympathique
 adrénergique
SRA
Rôle de la déplétion sodée
ARP  
Protection par IEC / ARAII
Monoxyde d’azote:
Rôle incertain
CsA  eNOS
Vasodilatation
Vasoconstriction
Néphrotoxicité aigue
tubular vacuolation
giant mitochondria
acute interstitial edema
tubular necrosis
tubular vacuolation
normal mitochondria
giant mitochondria
Néphrotoxicité aigue
CSA Isometric isometric
vacuolation
ER & lysosomes
ATN - vacuolation
Néphrotoxicité chronique
Lésions toxiques directes
sur les cellules tubulaires
Vasoconstriction chronique
Activation de l’apoptose des
cellules tubulaires et interstitielles
Artériolopathie
Sécrétion de facteurs de prolifération
fibroblastiques et de facteurs profibrosants
(TGF, angiotensine II, PAI-1…)
Fibrose interstitielle
Glomérulosclérose
Atrophie tubulaire et fibrose interstitielle
CNI Effects on the Kidney
Direct Tubular Effects
Necrosis, Apoptosis
Autophagy
Epithelial to Mesenchymal
Transition
Reversible
Acute tubular
necrosis
Irreversible
Tubular atrophy
Direct Arteriolar Effects
Endothelial cell death
Smooth muscle cell death
Reversible
Thrombotic
microangiopathy
Irreversible
Arteriolar
hyalinosis
Ischemia-mediated
Effects
Reversible
Acute renal
failure
Irreversible
Interstitial
fibrosis/tubular
atrophy
Méthodes de surveillance
Fonction rénale
 NON spécifique
Créatinine plasmatique
Débit de filtration glomérulaire
Protéinurie
 NON spécifique
Histologie rénale
 NON spécifique
Protéomique urinaire ?
Expression gène dans le greffon ?
Évolution de la néphrotoxicité des anticalcineurines
Synthèse
Phase initiale : rapidement après la transplantation
Due à une exposition élevée aux anticalcineurines
Hyalinose artériolaire modérée, éparse, réversible
Phase chronique
Doses d’anticalcineurines plus faibles mais exposition prolongée
Progression de la hyalinose artériolaire suivie d’un rétrécissement de
la lumière des artérioles
Glomérulosclérose
Fibrose interstitielle
Que faire pour limiter la toxicité
des anticalcineurines ?
Meilleur monitoring de l’exposition aux anticalcineurines ?
Protocole sans anticalcineurine ?
Arrêt des anticalcineurines ?
Baisse des anticalcineurines ?
Conversion aux inhibiteurs de la mTOR ?
Conversion au belatacept ?