Transcript Advisory Board Toga - Oncología Clínica / Hematología

Advisory Board
ToGA
- Trastuzumab en cáncer gástrico Mauricio Lema Medina MD
Clínica SOMA / Clínica de Oncología Astorga – Medellín
-Restaurante Angus Brangus Octubre 25, 2010
Trastuzumab en Cáncer Gástrico
Advisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico
1. Magnitud del problema
 Epidemiología del cáncer gástrico
 Mundial
3. ToGA
 HER2 en cáncer gástrico
 ToGA
 En Colombia
2. Evidencia enfermedad metastásica
 QT vs terapia de soporte
 XC
 TCF
 REAL-2
Discusión
 Potencialidades y limitaciones de la
aplicabilidad del ToGA en nuestro
medio
Epidemiología mundial
• 1 millón de casos (año 2008) – 7.8% del total
• Cuarto en incidencia
– Después de pulmón, mama, y colon y recto.
• 70% en países en vías de desarrollo
– ½ millón en Asia Oriental – (Especialmente,
China)
• Incidencia Hombre / Mujer: 2/1
• Segunda causa de muerte en el mundo
– Aprox. ¾ millón
http://globocan.iarc.fr/
Incidencia cáncer de estómago
Mortalidad cáncer de estómago
Colombia - 2008
http://globocan.iarc.fr/
Colombia - 2008
Grupo
http://globocan.iarc.fr/
Incidencia
Mortalidad
(por 100.000 hab/año)
(por 100.000 hab/año)
Hombres
23.4
17.8
Mujeres
12.5
9.6
Total
17.4
13.3
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE.
Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of
Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester,
UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
Quimioterapia en Cáncer Gástrico Avanzado
Mejoría en Supervivencia frente a tratamiento sintomático
Median OS (m)
12
Chemotherapy
BSC
10
8
6
4
2
0
FAMTX1 BSC1
(n=30) (n=10)
9
FEMTX2 BSC2
(n=21) (n=20)
ELF3 BSC3
(n=10) (n=8)
1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41
2. Pyrhönen S et al. Br J Cancer 1995;71:587–91
3. Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163–8
4. Scheithauer W et al. Ann Hematol 1995;73:A181
ELF4 BSC4
(n=52) (n=51)
1. Quimioterapia vs mejor terapia de apoyo
Número
de
estudios
Número de
pacientes
BSC
(meses)
QT
(meses)
OS
3
184
4.3
11
TTP
2
144
2-2.7
6.5-7.8
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for
advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005
Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
3. 5-FU/cisplatino/antraciclina versus 5FU/cisplatino
(Sin antraciclinas)
Número
de
estudios
OS
3
Número de
pacientes
501
Método estadístico Efecto
HR (Fixed) 95% CI
0.77
[0.62, 0.95]
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy
for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews
2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI:
10.1002/14651858.CD004064.pub2
Cáncer gástrico metastásico
Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)
 Quimioterapia es superior a BSC
Monoagente vs Poliquimioterapia
 Varios agentes son superiores a un solo agente
 Dupletas de platino + fluoropirimidinas es superior a antraciclinas + fluoropirimidinas
Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for
advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005
Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD004064.pub2
TAXANOS EN CÁNCER
GÁSTRICO METASTÁSICO
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T)
combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic
gastric adenocarcinoma (MGC)
Time-to-Disease Progression
TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1,
Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo
750 mg/m2 infusión continua cada día
por 5 días
CF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1
Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión
continua cada día por 5 días
Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T)
combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic
gastric adenocarcinoma (MGC)
Supervivencia Global
TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1,
Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo
750 mg/m2 infusión continua cada día
por 5 días
CF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1
Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión
continua cada día por 5 días
Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T)
combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic
gastric adenocarcinoma (MGC)
Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, 2005 23: 4002
Phase II Randomized Comparison of
Modified DCF vs DCF
To develop a DCF-like regimen that is more tolerable than parent DCF, to which a
targeted agent could be safely added
Patients with
previously
untreated
metastatic
gastric/GEJ
adenocarcinoma
Modified DCF
(n = 56)
R
(N = 87)
Stratified by
GEJ/gastric
Measurable/nonmeasurable
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
DCF + G-CSF
(n = 31)
Modified DCF vs DCF: Treatment Arms
Modified DCF q2w
DCF + G-CSF q3w
Drug
Dose, mg/m2
Drug
Dose, mg/m2
Docetaxel
40
Docetaxel
75
Cisplatin
40
Cisplatin
75
Leucovorin
400
Leucovorin
--
Fluorouracil
400 IVP
Fluorouracil
1000 IVCI/day
x 2 days
Fluorouracil
750 IVCI/day
x 5 days
GCSF
--
GCSF
Used after
every cycle
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Modified DCF vs DCF: Overall Survival
Fraction Surviving
1.00
Median follow-up: 10.3 mos
0.75
Modified DCF
DCF + G-CSF
0.50
0.25
12.6 mos
0
0
5
10
15.1 mos
15
20
Mos
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014. Reprinted with permission.
25
30
35
Fraction Without Treatment Failure
Modified DCF vs DCF: Time to Treatment
Failure
1.00
Median follow-up: 10.3 mos
0.75
Modified DCF
DCF + G-CSF
0.50
0.25
5.9 mos
0
0
2.5
5.0
8.6 mos
7.5
10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5
Mos
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014. Reprinted with permission.
Modified DCF vs DCF: Grade 3/4 Toxicity
Parameter, %
Modified DCF
(n = 51)
DCF + G-CSF
(n = 31)
Neutropenia
54
74
Anemia
13
65
Nausea
0
23
Vomiting
2
19
Anorexia
0
16
Mucositis
2
23
Electrolyte abnormality
25
77
Neuropathy
2
13
Thrombus/PE
13
19
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Modified DCF vs DCF: Conclusions
 Modified DCF vs DCF plus G-CSF
– Comparable OS and time to treatment failure
– Modified DCF had improved toxicity profile vs DCF + G-CSF
 Modified DCF feasible 3-drug regimen for metastatic
gastric cancer
Shah MA, et al. ASCO 2010. Abstract 4014.
Cáncer gástrico metastásico
Quimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC)
 Quimioterapia es superior a BSC
Monoagente vs Poliquimioterapia
 Varios agentes son superiores a un solo agente
Tripletas vs dupletas




Tripletas son superiores a dupletas
A más número de agentes más toxicidad
ECF (Epirrubicina + Cisplatino + Fluoruracilo en infusión continua de 21 días, cada ciclo)
TCF (Docetaxel + Cisplatino + Fluoruracilo)
REAL-2: diseño del estudio
Grupo Cooperativo
NCRI UK
63 centros: la mayoría
en UK, 2 Australianos
Pacientes con cáncer
gastro-esofágico
localmente avanzado ó
metastásico
(sin QT previa)
Estratificados por:
- Hospital
- Localmente
avanzado vs.
metastásico
- PS 0/1 versus 2
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
Cunningham D, N Engl J Med 2008 358: 36-46
Epirubicina
Cisplatino
5-FU
Epirubicina
Cisplatino
Xeloda (capecitabina)
Epirubicina
Oxaliplatino
5-FU
Epirubicina
Oxaliplatino
Xeloda (capecitabina)
REAL 2: randomización 2 x 2
2 iv
Epirubicina
50
mg/m
E
C Cisplatino 60 mg/m2 iv
F IC 5-FU 200 mg/m2/d*
cada 3 semanas
2 iv
Epirubicina
50
mg/m
E
2 iv
Cisplatin
60
mg/m
C
Capecitabina 625 mg/m2/bid
X
cada 3 semanas
Epirubicina 50 mg/m2 iv
E
2 iv
Oxaliplatino
130
mg/m
O
IC 5-FU 200 mg/m2/d*
F
cada 3 semanas
2 iv
Epirubicina
50
mg/m
E
2 iv
Oxaliplatino
130
mg/m
O
Capecitabina 625 mg/m2/bid
X cada 3 semanas
Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos)
TAC basal, 12 semanas y 24 semanas
* IC 5FU administrado por catéter venoso central
Cunningham D, N Engl J Med 2008 358: 36-46
REAL-2: características de los pacientes
ECF
n=249
ECX
n=241
EOF
n=235
65
22-83
64
25-82
61
33-78
62
25-80
Hombres (%)
Mujeres (%)
81,1
18,9
80,5
19,5
81,3
18,7
82,8
17,2
Esófago (%)
Unión gastro-esófágica (%)
Gástrico (%)
34,9
28,9
36,1
29,5
28,2
42,3
39,6
23,4
37,0
34,3
22,2
43,5
PS 0/1 (%)
PS 2 (%)
88,4
11,6
87,6
12,4
91,5
8,5
90
10,0
Metastásico (%)
Localmente avanzado (%)
79,5
20,5
76,8
23,2
77,0
23,0
75,7
24,3
Adeno (%)
Escamoso (%)
Otro / Indiferenciado (%)
90,0
7,6
2,4
89,6
9,5
0,8
86,0
12,8
1,3
87,4
12,1
0,4
63,5
36,5
59,3
40,7
60,9
39,1
64,4
35,6
7,6
7,5
7,7
8,8
Mediana de edad
(rango)
Nº sitios con metast. 0/1 (%)
>2 (%)
Cirugía previa (%)
EOX
n=239
Supervivencia según Regimen (ITT)
Tto
Sv (m)
100
ECF
EOF
ECX
EOX
Probability of survival (%)
80
9.9
9.3
9.9
11.2
Sv 1 año
(IC 95%)
p
37.7 (31.8-43.6)
40.4 (34.2-46.5)
40.8 (34.7-46.9)
46.8 (40.4-52.9)
HR
(IC 95%)
0.612
0.389
0.020
1
0.96 (0.79-1.15)
0.92 (0.76-1.11)
0.80 (0.66-0.97)
60
40
20
0
0
1
Time since randomisation (years)
2
ECF
3
EOF
ECX
EOX
Supervivencia: ECF vs EOX (ITT)
Tto
Sv (m)
100
ECF
EOX
9.9
11.2
Sv 1 año
(IC 95%)
37.7 (31.8-43.6)
46.8 (40.4-52.9)
p
HR
(IC 95%)
0.020
1
0.80 (0.66-0.97)
Probability of survival (%)
80
60
40
20
0
0
1
Time since randomisation (years)
2
3
ECF
EOX
REAL-2: Conclusiones
• Se alcanzó el objetivo primario:
– Capecitabina no fue inferior en Sv a 5-Fu
– Oxaliplatino no fue inferior en Sv a Cisplatino
• EOX fue superior en Sv a ECF (HR 0.8; p
0.02)
• Perfil tóxico
– Capecitabina vs 5FU: similar
– Oxaliplatino vs cisplatino:
menos neutropenia y Tromboembolismo
pero más diarrea y neurotoxicidad
• ECX y EOX pueden considerarse como tratamientos de
referencia en cáncer gástrico avanzado
ML: 17 032: CF vs. CX
KPS ≥70%
18–75 años
Cáncer gástrico
Avanzado y/o
metastásico (CGA)
≥1 lesión medible
Sin QT previa para
CGA
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
CF
Cisplatino
80 mg/m2 3-horas i.v. infusión
5-FU i.c.
800 mg/m2/día; d1–5 cada 3 sem
CX
Cisplatino
80 mg/m2 3-horas i.v. infusión
Capecitabina
1000 mg/m2 dos al día; d1–14 q3 sem
Supervivencia libre de progresión
Población por protocolo
Probabilidad Estimada
1.0
Mediana SLP
meses (95% CI)
0.8
CX (n=139)
5,6 (4,9–7,3)
0.6
CF (n=137)
5,0 (4,2–6,3)
HR=0,81 (95% CI: 0,63–1,04)
Comparado con HR límite máximo 1,25, p=0,0008
Test de superioridad: p 0.08
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
12 14
Meses
16
18
20
22
24
26
Análisis por protocolo
Progresos en Cáncer Gástrico avanzado
Supervivencia mediana
BSC1
FAMTX2
CF3
IF4
ECF5
EOF5
DCF3
CX6
ECX5
EOX5
0
2
4
6
Meses
8
10
12
1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41
2. Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–57;
3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7
4. Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003);
5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017);
6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003)
A new standard in
HER2-positive gastric
cancer care:
what it means to oncologists and
their patients
Taken from: Professor Josep Tabernero
Differences in HER2 testing in breast
and gastric cancers
•
Histological differences between gastric and breast cancers necessitate
modifications to the HER2 scoring system
for gastric cancer
Tumour heterogeneity is more
common in
gastric cancer
Glandular tumour cells with
incomplete (basolateral)
membrane staining with IHC
Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–
805.
Tumour heterogeneity is more
common in gastric cancer
Signet ring type
Intestinal (gland forming) type
No amplification
High amplification
Glandular tumour cells with
incomplete (basolateral) membrane
staining with IHC
IHC scoring criteria for
gastric cancer
IHC negative (0)
No staining or membrane staining in <10% of cells
IHC negative (1+)
Faint/barely perceptible membrane staining in
>10% of cells; cells only stained in part of membrane
IHC equivocal (2+)
Weak to moderate complete or basolateral membrane
staining in >10% of cells
IHC positive (3+)
Strong complete or basolateral membrane staining in
Images
courtesy of
TARGOS
•
>10% of cells in resection specimens or
•
cohesive IHC 3+ clones irrespective of size
(i.e.<10%) in biopsy samples
HER2 testing algorithm in gastric
cancer
Patient tumour sample
IHC
0
+1
+2
+3
ISH
–
+
Eligible for trastuzumab
Scoring system based on: Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.
Patients with IHC 3+ or FISH+ disease
HER2 +ve (%)
%
35
30
25
Asia/Pacific
Europe
Gastric
GEJ
cancer
Total
20.9
33.2*
21.3
South/Central
America
Other
22
%
20
15
10
5
0
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Positividad Actual de Pruebas HER2 en CA Gástrico en
Colombia - Regiones
53 Pruebas
16 Pruebas
6%
15%
Fuente: Roche Colombia.
54 Pruebas
43 Pruebas
7%
29 Pruebas
10%
19%
201 Pruebas
13.4%
Rationale for Herceptin
in HER2-positive GC
•
There is no universal standard treatment, but
•
Fluoropyrimidine (capecitabine/5-FU)/platinum
(cisplatin/oxaliplatin)-based chemotherapy considered
a reference regimen
•
Epirubicin or docetaxel sometimes added
•
Biologicals under investigation
•
Unmet need for new treatment options in metastatic gastric
cancer
•
Some gastric adenocarcinomas are HER2-positive
•
Herceptin is effective against HER2-overexpressing GC cell
lines in vitro and in vivo
Fujimoto-Ouchi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59:795−805. Gravalos C, et
al. Ann Oncol 2008; 19:1523−1529.
Metodología del ToGA
Felipe Zamora R. MD, MSc
Herceptin® en Cáncer gástrico
Gerente Médico-Franquicia GI
ToGA trial design
3,807 patients
screened;
810 HER2-positive
HER2-positive
locally advanced or
recurrent and/or
metastatic GC (n=584)*
Capecitabine
or 5-FU + cisplatin
(XP/FP)
(n=290)
R
Primary endpoint:
OS
Secondary endpoints:
PFS, TTP, ORR, clinical benefit rate,
duration of response, safety, quality of life,
pain intensity, analgesic consumption
*594 patients recruited (10 patients did not receive study drug and were excluded
from analyses)
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Capecitabine
or 5-FU + cisplatin
(XP/FP)
+ Herceptin
(n=294)
ToGA
Pacientes con CA gástrico
avanzado o de la unión
gastro-esofágica
Xeloda or iv 5-FU†
+ cisplatin
q3w × 6 cycles
HER2-positivo*
Laboratorio centralizado para
la evaluación del
HER2 por
IHC and FISH
HER2-negativo
R
Xeloda or iv 5-FU†
+ cisplatin
q3w × 6 cycles
+
trastuzumab
8 mg/kg dosis de carga
6 mg/kg q3w until PD
*IHC 3+ and/or FISH+
†Chosen at investigator’s discretion
5-FU, 5-fluorouracil; GE, gastro-oesophageal; R, randomisation.
van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Tamización para HER2 en ToGA
n
Patients consented to enter screening
3883
Total patients screened (Aug 05–Nov 08)
3807
Successful screenings FISH or IHC
3667
Successful screenings FISH and IHC
3280
HER2-negative by FISH and IHC
2857
HER2-positive by FISH and/or IHC
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
810
HER2 por tipo histologico tumoral
Intestinal
Difuso
Mixto
Total
HER2-positivo, n
607
67
130
804
HER2-negativo, n
1277
1031
507
2815
Total, n
1884
1098
637
3619
HER2-positive, %
32.3*
6.1
20.4
22.2
*p<0.001 vs diffuse
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Tamización para HER2 por IHC y FISH
Estatus de HER2 por IHC y FISH (n=3280)
IHC 0
n (%)
IHC 1+
n (%)
IHC 2+
n (%)
IHC 3+
n (%)
Total
n (%)
FISH+
94 (4.9)
96 (15.7)
212 (54.6)
354 (94.9)
756 (23)
FISH–
1815 (95.1)
514 (84.3)
176 (45.4)
19 (5.1)
2524 (77)
Total
1909 (100)
610 (100)
388 (100)
373 (100)
3280 (100)
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
Generalidades
• Ensayo clínico Fase III,
aleatorizado, abierto.
• Dos grupos (paralelo):
Herceptin® + QTX vs.
QTX (XP o FP).
• Herceptin®: Dosis de
carga de 8 mg/kg IV,
seguido (ciclos cada tres
semanas) con 6 mg/kg IV.
Hasta la progresión.
• Quimioterapia (seis ciclos):
– Xeloda®: 1000 mg/m2
V.O. dos veces día por 14
días, cada tres semanas
ó
– 5-FU: 800 mg/m2/día IV,
cada tres semanas.
– Cisplatino: 80 mg/m2/día
IV, cada tres semanas.
Multicéntrico
• Latino-América:
– Brasil
– Costa Rica
– Guatemala
– México
– Panamá
– Perú
• Otros países:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Australia
Bélgica
China
Dinamarca
Finlandia
Francia
Alemania
India
Italia
Japón
Corea
Rusia
España
Sur África
Taiwán
Turquía
Inglaterra
Portugal
Criterios de elegibilidad
• Criterios de inclusión:
– Adultos ≥ 18 años.
– ECOG PS: 0-2.
– Enfermedad medible y
no medible.
– Cáncer gástrico o de la
unión gastro-esofágico
localmente avanzado
inoperable, recurrente o
metastásico.
– Adenocarcinoma.
– Tumor HER2-positivo.
• Criterios de exclusión:
– Quimioterapia previa para su
enfermedad avanzada o
metastásica.
– Síndrome de mala-absorción o
perdida de la integridad física
del tracto gastro-intestinal
superior.
– Historia de enfermedad
cardiaca (ICC, FE <50%, etc).
– Disnea de reposo, secundaria
a su enfermedad tumoral u otra
enfermedad o pacientes con
oxigeno terapia de soporte.
Desenlaces
• Primario:
– Supervivencia global
(OS): Medida desde la
aleatorización hasta la
muerte por cualquier
causa.
• Secundarios:
– Supervivencia libre
progresión (PFS), Tiempo a
la progresión, Tasas de
respuesta (ORR), Duración
de la respuesta: Evaluación
tumoral cada 6 semanas.
– Seguridad: Eventos
adversos (NCI-CTCAE v3),
parámetros de laboratorio,
creatinina: Una vez por
ciclo.
– Ecocardiograma: Cada 12
semanas.
Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte, perdida del seguimiento o el
final del estudio
Cálculo del tamaño muestral
• Consideraciones para la Prueba hipótesis:
Detectar una diferencia 3 meses en OS
entre los grupos (HR calculado= 0.77).
• 460 eventos: Poder del 80% y α= 0.05.
• Análisis de supervivencia.
• Análisis de subgrupos planeados y un
análisis post-hoc de acuerdo a la sobreexpresión del HER2 (IHC 3+ o IHC
2+/FISH+).
Desenlaces
• La eficacia y la seguridad fueron
supervisados
por
un
Comité
de
seguimiento de los datos independiente.
• Se realizaron dos análisis interinos de
eficacia (planeados al completar el 50% y
75% de los eventos-460 eventos). Este
último fue realizado por Comité de
seguimiento independiente.
Main patient selection criteria
Inclusion criteria
Exclusion criteria
•
Adenocarcinoma of stomach
or GE junction
•
Previous adjuvant chemotherapy within
6 months
•
Inoperable locally advanced, recurrent
and/or metastatic disease
•
Chemotherapy for advanced/metastatic
disease
•
Measurable disease (RECIST) or nonmeasurable evaluable disease
•
History of congestive heart failure or
baseline LVEF <50%
•
HER2-positive tumour
(centrally assessed)
•
Creatinine clearance <60 ml/min
•
•
IHC 3+ or FISH+
Life expectancy >3 months and ECOG
performance status ≤2
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Patient demographics and baseline
characteristics
Characteristic
Sex, male/female
Age, median (range), years
Weight, median (range), kg
Region, n (%)
Asia
C/S America
Europe
Other
Type of gastric cancer
(central assessment), %
Intestinal
Diffuse
Mixed
Prior gastrectomy, %
Herceptin + XP/FP
(n=294)
XP/FP
(n=290)
77/23
61 (23–83)
61 (35–110)
75/25
59 (21–82)
60 (28–105)
158 (53)
27 (9)
99 (33)
14 (5)
166 (56)
26 (9)
95 (32)
9 (3)
77
9
14
24
74
9
17
21
Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Stratification factors at randomisation
Herceptin + XP/FP
(n=294)
XP/FP
(n=290)
Locally advanced
3
3
Metastatic
97
97
92
89
Stomach
80
83
GE junction
20
17
0–1
90
91
2
10
9
XP
87
88
FP
13
12
Characteristic
Extent of disease, %
Measurable disease, %
Primary site, %
ECOG performance status, %
Chemotherapy regimen, %
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Probability
Herceptin + XP/FP improves OS
vs XP/FP alone
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Events
Median
OS
HR
95% CI
p-value
Herceptin
+ XP/FP
167
13.8 mo
0.74
0.60, 0.91
0.0046
XP/FP
182
11.1 mo
11.1
0
2
4
6
13.8
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Time (months)
No.
at risk
294 277 246 209 173 147 113
290 266 223 185 143 117 90
90
64
71
47
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
56
32
43
24
30
16
21
14
13
7
12
6
6
5
4
0
1
0
0
0
Efficacy: OS subgroup analysis
Category
Subgroup
N
HR
95% CI
All
Primary site
All
GEJ
Stomach
584
106
478
0.74
0.67
0.76
0.60, 0.91
0.42, 1.08
0.60, 0.96
ECOG PS
0-1
2
527
57
0.71
0.96
0.56, 0.89
0.51, 1.79
Fluoropyrimidine
5-FU
Capecitabine
73
511
0.70
0.75
0.40, 1.23
0.60, 0.95
Age group
<60
>60
279
305
0.84
0.66
0.62, 1.14
0.49, 0.88
Region
Asia
C/S America
Europe
Other
Diffuse
Intestinal
Mixed
No
Yes
1-2
>2
319
52
190
23
51
438
91
451
133
298
285
0.82
0.44
0.63
1.22
1.07
0.69
0.86
0.72
0.81
0.93
0.57
0.61, 1.11
0.21, 0.90
0.44, 0.89
0.48, 3.08
0.56, 2.05
0.54, 0.88
0.51, 1.46
0.57, 0.91
0.49, 1.34
0.68, 1.26
0.43, 0.77
GC type
Prior gastrectomy
No. metastatic sites
0.2
Favours Herceptin
0.4
0.6
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
1
Risk ratio
2
3 4 5
Favours no Herceptin
Probability
Herceptin + XP/FP improves PFS
vs XP/FP alone
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
5.5
0
2
4
Events
Median
PFS
HR
95% CI
p-value
Herceptin
+ XP/FP
226
6.7 mo
0.71
0.59, 0.85
0.0002
XP/FP
235
5.5 mo
6.7
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Time (months)
No.
at risk
294 258 201 141
290 238 182 99
95
62
60
33
41
17
28
7
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
21
5
13
3
9
3
8
2
6
2
6
1
6
1
4
0
2
0
0
0
Herceptin improves all efficacy parameters
Herceptin +
XP/FP
(n=294)
XP/FP
(n=290)
HR
(95% CI)
OS, median months
13.8
11.1
0.74
(0.60, 0.91)
0.0046
PFS, median months
6.7
5.5
0.71
(0.59, 0.85)
0.0002
TTP, median months
7.1
5.6
0.70
(0.58, 0.85)
0.0003
ORR, %
47.3
34.5
1.70*
(1.22, 2.38)
0.0017
50.9
37.4
1.74*
(1.23, 2.46)
0.0017
DoR, median months
6.9
4.8
0.54
(0.40, 0.73)
<0.0001
Clinical benefit rate, %
78.9
69.3
1.66*
(1.14, 2.41)
0.0081
Endpoint
Patients with measurable
disease
*Odds ratio
Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7:7 (Abstract 7BA).
p-value
OS by HER2 status
Subgroup
N
Median OS
(months)
HR
All
584
11.1 vs 13.8
0.74 0.60, 0.91
61
70
159
256
15
7.2
10.2
10.8
12.3
17.7
10.6
8.7
12.3
17.9
17.5
0.92
1.24
0.75
0.58
0.83
0.48, 1.76
0.70, 2.20
0.51, 1.11
0.41, 0.81
0.20, 3.38
131
446
8.7 vs 10.0
11.8 vs 16.0
1.07
0.65
0.70, 1.62
0.51, 0.83
95% CI
Pre-planned analysis
IHC 0/FISH+
IHC 1+/FISH+
IHC 2+/FISH+
IHC 3+/FISH+
IHC 3+/FISH-
vs
vs
vs
vs
vs
Exploratory analysis
IHC 0 or 1+/FISH+
IHC 2+/FISH+ or IHC 3+
0.2
0.4 0.6
1
Favours Herceptin
Risk ratio
2
3
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
4 5
Favours no Herceptin
Probability
OS in the IHC 2+/FISH+ and IHC 3+
subgroup (exploratory analysis)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Events
Median
OS
HR
95% CI
Herceptin
+ XP/FP
120
16.0 mo
0.65
0.51, 0.83
XP/FP
136
11.8 mo
11.8
0
2
4
6
16.0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Time (months)
No.
at risk
228 218
218 198
196 170170 142 122 100
141 112 96 75
84
53
65
39
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
51
28
39
20
28
13
20
11
12
4
11
3
5
3
4
0
1
0
0
0
Herceptin does not impact on the overall
safety profile
Herceptin + XP/FP
n=294
XP/FP
n=290
All grades
67
Grade 3/4*
7
All grades
63
Grade 3/4*
7
Anorexia
46
6
46
6
Vomiting
50
6
46
8
Fatigue
35
4
28
2
Diarrhoea
37
9
28
4
Asthenia
19
5
18
3
Neutropenia
53
27
57
30
Anaemia
28
12
21
10
Thrombocytopenia
16
5
11
3
Adverse event, %
Nausea
Haematological AEs
*Occurring in >4% of patients.
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Herceptin does not impact on the cardiac
safety profile
Herceptin + XP/FP
n=294
Cardiac adverse event, n (%)
XP/FP
n=290
All grades
Grade 3/4
All grades
Grade 3/4
Cardiac AEs, total
17 (6)
4 (1)
18 (6)
9 (3)
Cardiac failure
1 (<1)
1 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
LVEF drops*
<50%
14 (5.9)
2 (1.1)
<50% and by ≥10%
11 (4.6)
2 (1.1)
2 (<1)
Acute MI;
cardiac failure
2 (<1)
Cardiac arrest;
cardio respiratory arrest
Cardiac AEs
leading to death
*Measured at baseline and every 12 weeks
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
Median OS increased to >1 year with
Herceptin-based treatment
BSC (1)
FAMTX (2)
C+S1 (3)
CF (4)
IF (5)
EOF (6)
DCF (4)
ECF (6)
ECX (6)
XP (7)
EOX (6)
Herceptin + XP/FP (8)
HER2 IHC 2+/FISH+ and IHC 3+
0
5
10
Median OS in patients with advanced gastric cancer (months)
1. Murad, AM et al. Cancer 1993; 72:37−41. 2. Vanhoefer U, et al. JCO 2000;
18:2648−2657. 3. Ajani JA, et al. JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511.
4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997. 5. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450−1457.
6. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46.
7. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666−673. 8. Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract
4509
15
Conclusions
•
Herceptin is the first targeted therapy to show a survival benefit
in GC
•
Survival benefit is greatest in patients with high levels of HER2 expression
(median OS 16 months)
•
Herceptin plus chemotherapy is well tolerated
•
All patients with GC should be tested for HER2
•
Herceptin plus chemotherapy is setting a new standard of care
in patients with HER2-positive metastatic GC
Trastuzumab en Cáncer Gástrico
Advisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico
1. Magnitud del problema
 Epidemiología del cáncer gástrico
 Mundial
3. ToGA
 HER2 en cáncer gástrico
 ToGA
 En Colombia
2. Evidencia enfermedad metastásica
 QT vs terapia de soporte
 XC
 TCF
 REAL-2
Discusión
 Potencialidades y limitaciones de la
aplicabilidad del ToGA en nuestro
medio