FISIOPATOLOGÍA (BCM II)

Clase 8: Úlcera péptica Dr. Michel Baró Aliste

“No acid, No ulcer” (Schwartz)

• No H. pylori, no ulcer?

• Yes acid, worse ulcer?

Hidrofobicidad de la mucosa Capa de mucus Producción local de bicarbonato Tight junctions Prostaglandina E2 Flujo sanguíneo epitelial Recambio epitelial Inmunoglobulina A Epidermal Growth factor Transf. Growth factor alfa Acidez luminal, pepsina Substancias tóxicas (OH, AINES) Tabaco Helicobacter pylori Isquemia

Factores agresores Factores Protectores

FISIOPATOLOGÍA

Factores protectores

Hydrophobicity of a surface

Endoscopic biopsies of nonulcerated mucosa

HCl injected through a column of mucin solution (a) Solución acuosa Efecto protector de la mucina

HCl injected through a column of mucin solution (b) Efecto protector de la capa de mucus

Proximal duodenal bicarbonate output was measured (a) Proximal

Proximal duodenal bicarbonate output was measured (b) Distal

Proximal duodenal mucosal bicarbonate secretion was assessed (a) Acetazolamida

Proximal duodenal mucosal bicarbonate secretion was assessed (b)

Vascular casts of human oxyntic mucosa

Afferent nerve-mediated gastric mucosal hyperemia (a) CGRP=calcitonin gene-related polipeptide

Afferent nerve-mediated gastric mucosal hyperemia (b)

FISIOPATOLOGÍA

Factores agresores: Hipersecreción ácida Helicobacter pylori AINESs Otros factores

Hipersecreción ácida gástrica

• Hipergastrinemia dependiente de H. Pylori • Hiper-secreción independiente de H.P. ( tono vagal) • Masa parietal intacta (gastritis tipo B)

Antral (type B) gastritis

Distributions of nonerosive, nonspecific gastritis

The parietal cell and gastric acid secretion

Feedback regulation of acid secretion.

Gastric acid secretion comparison (a) 7,1 mmol/h 3,3 mmul/h

Gastric acid secretion comparison (b)

Gastric acid secretion comparison (c)

Gastric acid secretion in patients with gastric ulcer

Helicobacter pylori

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005

"for their discovery of the bacterium

Helicobacter pylori

and its role in gastritis and peptic ulcer disease"

Barry J. Marshall

NHMRC

Helicobacter pylori

Research Laboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia

J. Robin Warren

Perth, Australia b. 1937 b. 1951

Prevalence of Helicobacter pylori in peptic ulcer

Morphology and taxonomy

Urea breath tests (C13 and C14)

Rapid urease tests

Tests for diagnosis of Helicobacter pylori can be categorized

TABLE 6 - 10. TESTS FOR HELICOBACTER PYLORI INFECTION

Noninvasive Test Serology Urea breath tests Sensitivity, % Specificity, % Comments 88 - 96 86 - 95 Antibody titers do not return to negative after eradication of

H. pylori;

thus, serology is not a suitable test to document effectiveness of eradication 90 - 100 89 - 100 Because this test has high sensitivity and specificity and is noninvasive, when commercially available, it will be useful for documentation of

H. Pylori

eradiction Invasive Test Histology Sensitivity, % Specificity, % Comments 93 - 99 95 - 99 Requires histologic evaluation of mucosal biopsy; thus, it is expensive Rapid urease test (CLOtestTM, Delta West Limited, Bentley, Western Australia) 89 - 98 93 - 98 Inexpensive, it can provide relatively rapid diagnosis Culture 77 - 92 100 Technically difficult and accuracy varies with laboratory; also expensive Inmunoensayo en deposiciones: HpSA

Association of Helicobacter pylori with gastrointestinal disease

TABLE 6 - 11. ASSOCIATION OF HELICOBACTER PYLORI WITH GASTROINTESTINAL DISEASE

Group Healthy subjects Chronic active gastritis Seroprevalence of 20 100

H. pylori

infection, % Duodenal ulcer Gastric ulcer Gastric adenocarcinoma Gastric lymphoma >90 50 - 80 90 85 Will vary with age and ethnic group

Helicobacter pylori and chronic active gastritis

Helicobacter pylori and peptic ulcer disease

Helicobacter pylori and peptic ulcer disease

Patogenia de la úlcera por H. pylori

• Aumento de la secreción ácida • Metaplasia gástrica del duodeno • Respuesta inmune • Mecanismos de defensa

1-Hipersecreción ácida

• H.P. Induce aumento de liberación de gastrina – Efecto trófico en cel. Parietales y ECL – Estímulo cel. Parietales, vía histamina • H.P. Disminuye concentración de somatostatina

Alterations in serum gastrin and gastric acid secretion (a)

Alterations in serum gastrin and gastric acid secretion (b)

Helicobacter pylori and serum gastrin concentrations

2-Metaplasia gástrica del duodeno

• Presencia de epitelio gástrico en la primera porción del duodeno.

• Aparece en respuesta a la exposición ácida pH <2,5 • Secreción de bicarbonato disminuida por H.P.

• Focos metaplásicos permiten colonización por H.P.

2-Metaplasia gástrica del duodeno

• Cepas Cag A(+) más común en ulcerosos duodenales que en infectados asintomáticos (80% versus 30%) • H.P. Debilita la mucosa con metaplasia gástrica • RR de úlcera duodenal en metaplasia gástrica =5 • RR de úlcera en mataplasia gástrica + H.P. =50

Gastric metaplasia

Histology of gastric metaplasia of duodenum (a)

Histology of gastric metaplasia of duodenum (b)

3-Respuesta inmune

• H.P. No invasor, pero induce gran respuesta inflamatoria • Cepas VacA y CagA poseen mayor patogenicidad • Aumenta IL-1, IL-2, alfa-TNF, IL-8 • IL-8 activa los neutrófilos (Cepas Cag E) • Activación linfocitos B, con producción de IgG e IgA • Estimulación prolongada de linfocitos B por activación de linfocitos T puede desencadenar hiperplasia folicular, linfoma MALT

Mechanisms of Helicobacter pylori

Pathway of Helicobacter pylori induction

4-Alteración de factores de defensa de la mucosa

• Epidermal Growth factor (EGF) y Transforming growth factor-alfa (TGF alfa) son potentes inhibidores de la secreción gástrica y promotores del crecimiento y protección de la mucosa. Post-erradicación de H. pylori.

• Bicarbonato del duodeno proximal en pacientes con U.D.

• Proteasas de H.P. degradan glicoproteínas del mucus

Resumen de mecanismos de daño por H. pylori

Otros factores involucrados

• Genética: – 20-50% de antecedentes familiares (+) en U.D.

– U.D. hereda U.D., U.G. hereda U.G. (RR=3 familiar 1er grado) – Concordancia gemelos monocigóticos (no siempre) – Marcadores genéticos: grupo 0, fenotipo Lewis • Tabaquismo – Prevalencia de úlcera en fumadores con H.P. = 73% (versus 27% no-fumadores) – Aumenta la lesión y retarda la curación de la úlcera • Alcohol • Dieta: irritantes, grasas, café • Factores psicológicos

Gastric ulcers induced by application of acetic acid (a) Efecto del tabaco en la úlcera gástrica (ratas)

Gastric ulcers induced by application of acetic acid (b)

Gastric ulcers induced by application of acetic acid (c) Efecto protector de la mucosa de PgE

Gastric ulcers induced by application of acetic acid (d)

ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINEs)

Endoscopic photograph of an NSAID-induced gastric ulcer - 1

AINEs: un estudio de 492 ptes.

• OR para U.G. = 5,9 en usuarios de AINEs • OR para U.D. = 4,9 • OR para HDA o perforación complicando una úlcera péptica = 5,2 • 40% de los pacientes no reporta su uso • Prevención con omeprazol o misoprostol • Inhibidores COX-2?

AINEs: Resultado de un meta-análisis

• Uso de AINEs + H.P: 61 veces más riesgo de úlcera que infectados sin AINEs • H.P. ó AINEs: aumentan el riesgo 20 veces • Riesgo H.D.A. con H.P: aumenta riesgo 1,8 veces • Riesgo H.D.A. con AINEs: aumenta 4,9 veces • Con ambos: riesgo aumenta 6 veces

AINEs: patogenia

• AAS y AINEs son compuestos ácidos que producen daño al ionizarse en el epitelio • El efecto tóxico más importante es el sistémico • El daño principal es por inhibición de síntesis de prostaglandina

AINEs: síntesis de Prostaglandina

COX-1, COX-2

Prostaglandinas: mecanismos de protección • stimulation of glycoprotein (mucin) secretion by cells • stimulation of bicarbonate secretion by cells • stimulation of phospholipid secretion by cells • enhancement of mucosal blood flow and oxygen delivery to cells via local vasodilation • increased epithelial cell migration towards the luminal surface (restitution) • enhanced epithelial cell proliferation • óxido nítrico: propiedades similares

AINEs: Factores de riesgo

AINEs: prevención del daño

Condiciones asociadas a la úlcera péptica

Summary of pathogenic mechanisms in ulcer disease

FIN