Transcript méhnyakrák epidemiológia - Aurora

„Méhnyakrákszűrési programok támogatása az új
tagállamokban – AURORA”
1. modul: Tudományos háttér
egészségügyi szakembereknek
www.aurora-project.eu
Jelen szakmai anyag az Európai Unió Egészségügyi Keretprogramjában támogatott
„AURORA” projektben került kidolgozásra.
Tartalom
1. A méhnyakrák epidemiológiája
2. Bevezetés - STI-k és a HPV fertőzés terjedése
3. Diagnosztikai lehetőségek és szűrés (vizuális értékelés, kolposzkópia,
citológia, HPV-DNS tesztelés)
4. Populációs szűrőprogramok megvalósítása
5. Prevenció - vakcinálás
6. Méhnyakrák diagnosztika és terápia
MÉHNYAKRÁK EPIDEMIOLÓGIA
1. Méhnyakrák epidemiológia
• A méhnyakrák a 3. leggyakoribb daganattípus nőkben, leggyakoribb a 15-44 éves női
populációban, 2008-as becslés szerint évi 530.000 új esettel. Az esetek több mint 85%-a a fejlődő
országokban regisztrált, ahol az összes női daganat 13%-át teszi ki.
• A legveszélyeztetettebb régiók Kelet- és Nyugat-Afrika (Kor-standardizált ráta/incidencia 100.000
nőre több mint 30/100.000), Dél-Afrika (26,8/100.000), Dél-Közép Ázsia (24,6/100.000), DélAmerika és Közép-Afrika (23,9 és 23,0/100.000).
•
•
Az ASR mutatók a legalacsonyabbak Nyugat-Ázsiában,
Észak-Amerikában
és
Ausztráliában/Új-Zélandon
(6/100.000 alatt). A méhnyakrák a leggyakoribb női
daganattípus Kelet-Afrikában, Dél-Közép-Ázsiában és
Melanéziában.
Nyers incidencia adatok alapján a méhnyakrák a
második leggyakoribb daganattípus a 15-44 éves női
populációban.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, megjelenése folyamatban.
Mortalitás
mortalitási incidencia ráta 52%;
a méhnyakrák 2008-ban 275.000
emberéletet követelt, 88%-a a
fejlődő országokban: 53.000
Afrikában,
31.700
LatinAmerikában
és
a
Karibitérségben, 159.800 Ázsiában.
A
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, publikáció alatt.
Méhnyakrák incidencia
Világszerte
Becsült méhnyakrák incidencia adatok, 2008;
Kor-standardizált ráta (Európai) 100.000 lakosra
Európában
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Méhnyakrák halálozás
Világszerte
Becsült méhnyakrák halálozás, 2008;
Kor-standardizált ráta (európai) 100.000 lakosra
Európában
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Becsült kor-standardizált ráták; 2008, 100.000 lakosra
Európa
Világszerte
Méhnyakrák az Európai Unióban
Az EU-n belül nagy különbségek észlelhetők. A halálozás
Romániában a legnagyobb (világ standardizált ráta 13,7/100.000
nő/év) és Finnországban a legalacsonyabb (1,1/ 100.000/ év).
A méhnyakrák különösen komoly problémát jelent az új
tagállamokban. Málta kivételével, mind a 11 újonnan megválasztott
tagország magasabb méhnyakrák incidencia és halálozási rátákkal
bír, mint a többi, a 2004 és 2007-es csatlakozások előtti Európai
Uniós tagország.
Arbyn M et al., 2007a & b.
HPV FERTŐZÉS ÉS TERJEDÉSE
Bevezető gondolatok az STI-kről és a HPV fertőzésről
2008-ban Harald zur Hausen (Német Rákkutató Központ, Heidelberg, Németország) –
Nobel –díj a „méhnyakrákot okozó HPV vírusok felfedezéséért"
HPV kis méretű, 52–55 nm átmérőjű, fehérjeburok nélküli
DNS-vírus
Genomja 8000 bázispárból áll, tartalmaz:
• Korai régió: 6 fehérjét kódol - E6 és E7 (piros)
onkoproteinek; a további gének (zöld) a virális
replikációhoz szükséges fehérjéket kódolnak
• Késői régió: a 2 virális kapszid fehérjét kódolja - L1 és L2
(sárga); L1 ORF – a legkonzerváltabb régió, típusidentifikációban használt (az L1 fehérjét használják a
vakcinák előállítása során, mint a vírus-hasonló
részecskék (VLP) építőköve).
• Hosszú kontroll régió (LCR): a virális genom átíródását
szabályozó régió
A HPV16 vírus genomja
(Doorbar J. Clinical Science, 2006)
Elektron-mikroszkópos felvétel a HPV16 L1
VLP-ről
(J.Schiller, 2000)
A HPV terjedése
● Szexuális aktussal terjed
● Szexuális aktus hiányában a fertőzöttel történő genitális kontaktus révén is terjedhet
● Ritkán anyáról újszülöttre történő átvitel is előfordul a szülőcsatornai kontaktus révén
● A HPV átadása akkor is bekövetkezhet, ha a fertőzött partnernek semmiféle tünete, vagy
panasza sincs
Nem minden HPV fertőzés vezet méhnyakrákhoz. A fertőzések legnagyobb része
spontán tisztul, vagy terápiával eradikálható. A citológiai szűrés korai detektálásra
és effektív beavatkozásra ad lehetőséget, de kijelenthető, hogy a méhnyakrák
tartós HPV fertőzés hiányában nem alakul ki!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
HPV asszociált méhnyak
elváltozás kor szerinti
megoszlásban
Rizikófaktorok
A HPV fertőzés szükséges faktora a méhnyakráknak, de nem elégséges,
hogy önmagában daganatot okozzon. Az onkogén HPV vírussal
fertőződött nők nagy része sohasem lesz méhnyakrákos, vagyis egyéb
faktorok jelenléte szükséges a betegség kialakulásához.
A szexuális élet kezdete, a szexuális partnerek száma, egyéb STD
betegség és egyéb, a szexuális promiszkuitást jellemző tényező
valószerűsíti a HPV fertőzés jelenlétét, de nem kofaktorai a fertőzésből
történő daganatos átalakulásnak.
Orális fogamzásgátlók használata, dohányzás, immunszuppreszált
állapotok (különösen az AIDS), más egyidejű STD betegség, alultápláltság
azok a faktorok, melyeket bizonyos mértékben sikerült kapcsolatba
hozni az invazív daganat kialakulásával.
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
◄ Fertőződés
utáni életciklus
LSIL állapot estén
jellemző
változások
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110,
525-541
HPV fertőzés
Átmeneti fertőződés -
Perzisztens fertőződés – az
aszimptomatikus, szubklinikai
• immunkompetens személyekben nincs
konzekvenciája.
• inkubációs idő – nem egyértelmű,
valószínűleg hetek-hónapok genitális
szemölcs estén, hónapok-évek a celluláris
abnormalitások megjelenéséig.
immunrendszer nem tudja eliminálni –
perisztens detektálható HPV DNS.
Faktorai:
• idősebb kor,
• magas rizikójú HPV típus jelenléte,
• immundeficiencia.
Onkogén rizikó szerinti klasszifikáció
100 fölötti számú HPV típus ismert. Ebből 30 fölötti a genitális kórokozók száma. Az onkogén
hajlam alapján alacsony rizikójú “low risk” (LR) és magas rizikójú “high risk” (HR) típusok
léteznek.
High-risk (HR)
onkogén
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Low-risk (LR)
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
•
A különböző HR típusok okozzák a cervikális intraepitheliális neopláziát (CIN) és az invazív
daganatot. A összes méhnyakrákos eset 99%-át HPV fertőzés okozza.
•
Két HR típus, a HPV16 és 18 okozzák a rákos esetek több, mint 70%-át, a 16-os típus a
legnagyobb onkogén potenciálú.
•
Az LR típusok, mint a HPV6 és HPV11 felelősek a condyloma acuminatum-ért és az LSIL
esetekért.
•
A HPV típusok eloszlása nagy területi különbségeket mutat, de a domináns onkogén típus
mindenütt a 16-os típus.
Normál citológia melletti HPV típusok
Méhnyak HPV prevalencia 5 kontinensen: 1 millió normál citológiájú nő meta-analízise
• Habár az egyes típusok
prevalenciája változó volt
országonként, a 16, 18, 31,
52, és 58-as típusok minden
országban a 10 leggyakoribb
típus között voltak
• A leggyakoribb
előfordulású típusok
Európában a 16, 31, 18, 39,
33 és 66 típusok.
◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99
Méhnyakrák hisztológia szerinti HPV típus-eloszlás
Két nagy tanulmány
szerint a leggyakoribb,
méhnyakrákban
előforduló típus a 16, 18,
45, 58, 31, 33, 52, és 35.
◄ HPV Today, dia 22, 2011 április
A meta-analízisek tanulsága szerint a normál citológiájú, illetve daganatos esetekben a háttérben
talált HPV-típusok világszerte rendkívül hasonlóak. Ezen tény rendkívüli jelentőségű vakcinálási
szempontokból, mind a jelen gyakorlatot,mind pedig a jövőbeli fejlesztéseket tekintve.
A HPV fertőzés kórlefolyása
Normal
Infection
Clearance >90%
HPV
infection
Progression 10%
Regression 70%
Precancer (LSIL)
Progression 30%
Átmeneti fertőzés
1 éven
belül
Perzisztens fertőzés
5. évig
Regression 30 %
Precancer (HSIL)
Invasion
Cervical
Cancer
10 éven
túl
A high-risk típusú fertőzés perzisztens
jellege szükséges tényező a méhnyakrák
kialakulásában, ám önmagában nem
elégséges annak kiváltásához, hiszen az
ilyen típust hordozó nők legnagyobb
hányadánál nem jelentkezik a betegség.
LSIL - Low-grade cervikális lézió;
HSIL – High- Low-grade cervikális lézió
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003.
.
A HPV fertőzés és a méhnyakrák kor-specifikus incidenciája
(Holland
adatok alapján)
Peak 1
Peak 2
20
Oncogenic HPV (%)
18
16
15
14
12
10
10
8
6
5
4
2
0
Age-standardised incidence
rate for cervical cancer (per
100,000)
20
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Age (years)
A HPV fertőzés akár évtizedekkel is megelőzi a méhnyakrák kialakulását. A méhnyakrák kor-specifikus
incidencia rátája (ASR) emelkedő tendenciát mutat a 20-40 éves korcsoportban, ezután plató szakasz, majd
enyhe csökkenés figyelhető meg. A HR HPV kor-specifikus keresztmetszeti prevalenciája jóval korábban
tetőzik, mint a méhnyakrák kor-specifikus incidencia rátája.
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.
DIAGNOSZTIKA
Méhnyak citológia
Létezik európai minőségbiztosítási módszertani ajánlás a méhnyakrák szűrésére
1. A méhnyak transzformációs zónájából sejtminta vétele történik – fa spatulával
(a) , endocervikális kefével (b), cervix seprűvel (c)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
2. Tárgylemezre történő felvitel
a
b
3. Azonnali fixálás cseppentéssel (1) vagy
spray-vel (2)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
1
2
Folyadék alapú cervikális citológia
•
•
•
•
Műanyag spatula endocervikális kefével vagy
seprűvel;
konzerváló folyadékot tartalmazó kémcsőbe
helyezés;
centrifugálás – pellett képződés VAGY vákumos
filterszűréssel sejtgyűjtés;
tárgylemezre fixálás és festés – mikroszkópos
vizsgálat.
Előnyök
•
•
•
Kevesebb rossz minőségű minta
Gyorsabb feldolgozási idő – nagyobb hatékonyság és
költség-hatékonyság
A mintán HPV DNS teszt végezhető
Kiértékelés
(3 klasszifikációs rendszer mentén: CIN/ TBS/ WHO)
• Normál citológia – Nem figyelhető meg abnormális sejt a méhnyak felszínén.
• Cervikális Intraepitheliális Neoplázia (CIN) / Squamous Intraepitheliélis Lézió (SIL) –
prekancerózus lézió vagy a sejtek abnormális növekedése figyelhető meg.
SIL – cervix citológia/Pap tesztelés.
CIN – hisztológiai diagnózis – biopszia vagy sebészi kimetszés.
• Low-grade cervikális lézió (CIN-1/ LSIL) – korai méretbeli, alakbeli és számbeli
elváltozások figyelhetők meg a felszíni sejtekben
• High-grade cervikális lézió (CIN-2;CIN-3/ CIS/ HSIL) – nagy számú prekancerózus sejt
jelenléte a cervix felszínén, melyek nagyban különböznek a normál sejtektől. Képesek
daganatos sejtté válni és a mélyebb cervix rétegekbe törni.
• Carcinoma in situ (CIS) – A cervix felszínét daganatosan átalakult sejtek borítják, de a
méh egyéb részére nem terjedtek ki.
• Invazív cervical carcinoma (ICC) / Méhnyakrák – Ha a high-grade prekancerózus sejtek
a mélyebb rétegekbe törnek, vagy más szöveteket, szerveket is infiltrálnak.
o Invazív laphámsejtes karcinóma - Invazív karcinóma, mely a laphámsejtekhez
hasonló sejtekből áll.
o Adenokarcinóma – Invazív tumor mirigy- és laphámsejtes összetevőkből.
▲ HSIL és méhnyakrákban bekövetkező jelenségek. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006
Rendkívül lényeges a beteg felé történő helyes interpretáció, mert a beteg csak így
értékelheti helyesen a fennálló rizikót és az esetleges jövőbeli terápiás lépések
szükségességét!
Az alábbi táblázat a klasszifikációs rendszerek egymásnak megfeleltethető kategóriáit
mutatja.
Klasszifikációs rendszerek közötti konverziós táblázat
Papanicolaou
I
II
III
Atípusos
glanduláris
sejtek
WHO
Atípusos
CIN
Normál
Enyhe fokú
dysplasia
Condyloma CIN I
TBS 1991
Fertőzés,
gyulladásos
reakció
TBS 2001
Nincs epiteliális abnormalitás ASC-US ASC-H
ASCUS
IV
Közepes Súlyos
dysplasia dysplasia
CIN II
CIN III
CIS
V
AIS
CGIN
AGUS
LSIL
HSIL
AGUS
Atípusos
glanduláris
sejtek
LSIL
HSIL
AIS
http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf
Invazív
karcinóma
Kolposzkópia
• Kolposzkóp – cervix felszíne nagyítva látható
• A klinikus észlelheti az elváltozást
• Elváltozás esetén kolposzkópos megfigyelés mellett biopszia végezhető
Kolposzkópia + ecetsavas ecsetelés – high
grade léziót jelezhet az elszíneződés
http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules
HPV- DNS tesztek
A HPV tesztek legnagyobb
része
a
HPV
DNS
állományának kimutatásán
alapszik:
• polimeráz lánc reakció
elvén (PCR)
• felszaporítás
nukleinsav
assayek.
utáni
hibridizációs
Polimeráz Láncreakció (PCR)
Molekuláris biológiai technika, egy
specifikus DNS régió, a target
felszaporítására alkalmas.
30-40 ismétlődő hőmérsékletváltozási ciklusból áll, minden
ciklusban
3
különböző
hőmérséklettel.
A PCR-t követően a felamplifikált
DNS szekvenálással, vagy típusspecifikus
oligonuleotidokhoz
történő hibridizálással vizsgálható.
A PCR 3 lépése
1.Denaturáció (a dupla láncú DNS szeparálása
egyláncúvá)
2. Primer tapadás, amikor a primerpár egyik
tagja az egyik, másik tagja a komplemeter szál
meghatározott helyére köt be. A primerek
kiválasztása úgy történik, hogy a DNS szintézis
az amplifikálni kívánt génben történjen.
3. Lánc elongáció: A DNS polimeráz enzim
megszintetizálja a komplemeter szálat. Az
enzim a szál szekvenciáját olvassa és a
primerektől kiindulva építi be a megfelelő
nukleotidot.
Nukleinsav hibridizációs assay jel amplifikálással
Kvalitatív
és
bizonyos
előre
szemi-kvantitatív
meghatározott
módszerek,
HPV
melyekben
típusok
DNS-e
detektálható hibridázáló próba-mixek segítségével (próba
koktélok).
Ezen
assayekkel
nem
konkrét
HPV
típus
határozható meg, hanem az adott próba szett negativitása
vagy pozitivitása.
HPV genotipizáló tesztek
A PCR amplifikáció után az egyes HPV
típusok típus-specifikus próbákkal
történő
reverz
hibridizációval
azonosíthatóak.
A típus-specifikus PCR esetén a
primerpárokat az egyes típusokban
specifikusan előforduló szekvenciákra
tervezik.
Szenzitivitás és specificitás
A
teszt
teljesítménye
mérhető:
Szenzitivitás – a valósan
beteg
és
betegnek
diagnosztizált esetek aránya a
szűrt popluációban
Specificitás – a valósan
egészséges és egészségesnek
diagnosztizált esetek aránya a
szűrt popluációban
Méhnyakrákszűrésben alkalmazott tesztek
Mára bizonyítottá vált, hogy a rákmegelőző állapot tüneteire irányuló,
szakszerűen, minden 3-5 évben elvégzett konvencionális citológiai
szűrővizsgálat a 35-64 éves szűrt populációban az invazív méhnyakrák
előfordulását minimum 80%-kal csökkenti. A HPV molekuláris tesztek rendkívül
szenzitívek, habár nem tudnak különbséget tenni egy átmeneti, vagy egy
perzisztáló fertőzés között, ezzel csökkentve a tesztek specificitását.
A HPV tesztek mára elfogadottá váltak kétes citológiai eredmények (ASCUS)
kategorizálásában és a kezelt esetek követésében.
Új stratégiák egyszerűsíthetik a szűrést és költséghatékonyabbak is lehetnek.
A legújabb, nagy betegszámmal elvégzett randomizált klinikai vizsgálatok azt
bizonyították, hogy a carcinogén HPV DNS szűrés a CIN3 hisztológiai stádium
kimutatására szenzitívebb, mint a citológiai szűrés. Negatív HPV teszt hosszútávú rizikó sztratifikációt eredményez; a magas negatív prediktív érték pedig a
HPV teszten alapuló biztonságos és költséghatékony méhnyakrákszűrést teszi
lehetővé.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
Szűrési algoritmusok: új perspektívák
A változtatás ésszerű lépése,
hogy a jelenlegi Pap-teszt –
kolposzkópia
–
HPV-teszt
algorimust a legszenzitívebb
(HPV teszt) – legspecifikusabb
Pap-teszt
algoritmusra
cseréljék le.
A
HPV
vakcináció
közeljövőben
árnyalhatja
a
tovább
a
szűrési
algoritmusok módosítását.
POPULÁCIÓS ONKOLÓGIAI SZŰRÉS
Az onkológiai szűrés definíciója
•
A „szűrés„ szervezett, felügyelt, szisztematikus,
periodikus jellegű népegészségügyi intervenció, melyet
• relatíve egyszerűen elvégezhető, egészségre ártalmatlan,
könnyen tolerálható, megismételhető és relatíve olcsó (a
szervezés szempontjából, a szűrésre jelentkezőknek
ingyenes) teszttel,
• egy behatárolt, tünetmentes populációnak ajánlanak,
• hogy a méhnyakrákot korai stádiumban, vagy még inkább
rákmegelőző stádiumban detektálják, ezáltal csökkentve
a mortalitást, és amennyiben lehetséges, a tumor
incidenciát is kevésbé agresszív és hatásos korai terápiás
beavatkozással.
A populációs szűrés definíciója
Olyan szűrőprogram, melyben egyéni azonosítás
és személyes invitáció mellett hívják be a
szűrendő populáció tagjait. Optimális szervezés
esetén a program minden lépése minőségbiztosított: azonosítás és személyes behívás,
teszt
végrehajtása,
compliance,
behívó/visszahívó
rendszer,
a
detektált
elváltozás diagnózisa és terápiája, adat
regisztráció, kommunikáció és tréning.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Méhnyakrákszűrés
Az
összes
malignus
tumor
között
a
méhnyakráktumor kontrollálható szűréssel a
leghatékonyabban. A Pap-kenetek mikroszkópos
vizsgálatával
a
citológiai
abnormalitások
detektálhatók, megfelelő kezeléssel a daganat
kialakulása megelőzhető.
Miller, 1993
Következmények
• Egy
optimálisan
működő
méhnyakrákszűrő
programmal, megfelelő anyagi és szakmai támogatással
a
betegség
előfordulási
rátái,
valamint
a
következményes halálesetek száma lényegesen
csökkenthető.
• Mára számos európai országban működnek populációs
méhnyakrákszűrő programok, habár azok nagyban
különböznek szerveződési, megvalósítási, átszűrtségi és
minőségbiztosítási jellegzetességeikben.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Finnország
• Finnországban a korai 60’-as években került sor szervezett
méhnyakrákszűrő program bevezetésére; a 70’-es évektől a szűrési
invit gyakorlatilag a teljes országot lefedi.
• 1955–1964 között Finnországban az invazív méhnyakrák daganat
incidencia durván 15 eset/100,000 női életkor-korrigált ráta volt a
teljes standard populációhoz viszonyítva; jelenleg ez a ráta 4
eset/100,000.
• A kor-standardizált halálozási ráták több, mint 80%-ot zuhantak, az
1960-as 7.0 haláleset per 100,000-ről az 1990-es 1.2 haláleset per
100,000-re (a mutatók teljes standard populáció kor-korrigált
értékek).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
Méhnyakrák incidencia és halálozási ráták Finnországban
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
Egyesült Királyság
A citológiai szűrést az 1960-es években vezették be,
de
behívó/visszahívó
rendszerben
történő,
minőségbiztosított szervezett szűrés 1988-ig nem
került megvalósításra. Az ezt megelőző években a
halálozási és incidencia 1-2%-ot csökkent évente,
ám 1988 óta e csökkenés közel 7%-os lett évente,
annak ellenére, hogy az 1940 után született nők
rizikója a betegségre fokozott.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
A szűrés hatása a méhnyakrák előfordulására Angliában
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Stratégia
Egy szűrőprogram tervezésekor az alábbi
stratégiai szempontokat kell figyelembe venni:
• Mi a célpopuláció?
o teljes lakosság
o bizonyos korcsoport(ok)/ nem
o bizonyos földrajzi helyen élő csoport
o bizonyos kockázatnak kitett csoport
• Mely kimutatási eszközöket kellene alkalmazni, milyen sorrendben és milyen
időközökben
• Ki végzi a szűrést és milyen helyszíneken
• A szűrőprogramnak rendelkeznie kell minőségbiztosítási rendszerrel
Nehezen elérhető populációk
Jelentős probléma a nehezen elérhető populációk szűrőprogramba való
bevonása.
A nehezen elérhető populáció (HTRP) definíciója: a közösség azon szektora(i),
mely(ek)et nehéz közösségi részvételbe bevonni.
A fogalom vonatkozhat kisebbségi csoportokra, mint az etnikai csoportok,
rejtőzködő populációkra, mint az illegális bevándorlók, vagy a periférián élőkre
(semmilyen szolgáltatást nem tudnak igénybe venni) és természetesen a
„rezisztensekre” (akik az elérhető szolgáltatásokat sem veszik igénybe).
• a fogalom tehát nem értelmezhető homogénen
• egyes csoportok HTR-nek bizonyulnak az adott környezetben vagy helyen, míg
ugyanaz a csoport más feltételek mellett már nem HTR
• a fogalom használata gyakran előítéleteket hordoz magában
• paradox módon akár top-business nők is HTR-ré válhatnak, pusztán az időhiány
miatt
A FERTŐZŐDÉS MEGELŐZÉSE: VAKCINÁCIÓ
A fertőződés megelőzése: vakcináció
Valamely betegség előfordulásának vagy terjedésének
csökkentésére, de legalábbis a betegség, vagy állapot
következményeinek minimalizálására irányuló megelőző
tevékenység
A prevenció 3 szintje:
• Primer prevenció – cél a betegség kialakulásának
megelőzése – pl. vakcináció, folyadékpótlás
• Szekunder prevenció – cél a korai diagnosztizálás és
rapid beavatkozás lehetőségének megteremtése – pl.
méhnyakrákszűrés
• Tercier prevenció – komplikációk számának
csökkentése, következmények mérséklése – az
életkilátások javulásának lehetőségét nyújtják – pl.
onkológiában az utánkövetéses vizsgálatok, mikor is
korai relapszust kívánják detektálni.
A vakcináció a jövőbeli, fokozottan
onkogén természetű high-risk HPV
típussal való fertőződést képes
megelőzni.
A vakcina önmagában nem a
daganat ellen hat. A vakcinált
személy 6 hónap alatt 3 oltást kap.
Ennek során az izomszövetbe
injektálnak
vírus-hasonló
részecskéket (virus-like particles).
Ezek a részecskék erős immunválaszt indukálnak, a beoltott személy specifikus
antitesteket kezd termelni, amelyek detektálják, kötik és semlegesítik a vírust a felszínén
található L1 fehérjén keresztül.
Mindkét oltóanyag Gardasil/Silgard (quadrivalens –6, 11, 16 és 18-as típusok ellen) és
Cervarix (bivalens –16 és 18-as típusok ellen) bizonyos védelmet nyújt további, a fenti
típusokkal genetikusan és antigenikusan rokonságot mutató típusok ellen is. Ezek az
alábbiak: HPV 31, 33, 52, 58 a HPV 16-tal; HPV 39, 45, 59 a HPV 18-cal.
VLP-k
Az oltóanyag vírus-hasonló
részecskék alkalmazásán alapul
(VLPs).
Az oltóanyagban lévő VLP-k
(melyek hasonlóak a vad
vírushoz) ugyanazzal az L1 felszíni
kapszidfehérjével rendelkeznek,
azonban genetikai állomány
nélkül, vagyis nem fertőznek.
A VLP-k lehetővé teszik az erős protektív immunválasz létrejöttét.
Ha a szervezet találkozik a vírussal, a termelt L1 fehérje-ellenes antitestek
kapcsolódnak ahhoz és megakadályozzák a genetikai anyag kijutását.
A forgalomban kapható vakcinák összehasonlítása (12/2011)
Gardasil/Silgard
Gyártó
VLP
Cervarix
Adjuváns:
Termeltetve:
Merck/MSD
HPV 6- 20 g
HPV11- 40 g
HPV16- 40 g
HPV18- 20 g
Alumínium
Saccharomyces cerevisiae
Oltási sor
0,2,6 hónapban
Indikáció
9-45 éves nők,
9-15 éves férfiak
10-25 éves nők
0,5 ml/i.m.
HPV 31
70-73% CC
90% genitális szemölcsök
0,5 ml/i.m.
HPV 31, 33, 45
70-82% CC
Mennyiség/alkalmazás
Keresztimmunitás
Hatásosság
GlaxoSmithKline
HPV16- 20 g
HPV18- 20 g
ASO4
Spodoptera frugiperda S19
Trichopusia ni Hi 5
0,1,6 hónapban
A vakcináció előnyei és korlátai
• Mindkét vakcina hatásosnak bizonyult premalignus méhnyakrák léziók és a
méhnyakrák megelőzésében (a méhnyakrákos esetek 70-82%-ában)
• Nincs terápiás hatásuk
• A vakcinálás megelőzi a tartalmazott típusokkal való fertőződést, de már fennálló
perzisztáló fertőzést nem szüntet meg
• Egyéb, HPV-asszociált daganatos megbetegedésben is hatásos (anális, vulváris,
vaginális, pénisz, orális, laryngeális, tonsilláris)
• Silgard/Gardasil condyloma acuminata megelőzésében is hatásos
• Biztonságos profilúak; a leggyakoribb mellékhatások a láz és helyi gyulladásos
reakciók (fájdalom, bőrpír, duzzanat)
• A vakcinálás csökkenti a diagnosztika és terápia generálta költségeket
Szűrés
vakcinálás
• A vakcinálás nem helyettesíti a szűrést
• Mire a vakcinált fiatalkorú eléri a méhnyakrák
kialakulási és szűrési kort, módosított szűrési
stratégiával fog találkozni (szűrési intervallum,
algorimus)
• A szűrőközpontok és vakcináló helyek közötti
információcsere obligát
WHO ajánlás
A nemzeti immunizációs programokba történő HPV vakcinálás
integrálásáról :
1) A méhnyakrák és az egyéb HPV-asszociált megbetegedések
megelőzése népegészségügyi prioritást élvez
2) A vakcináció bevezetése megvalósítható
Célpopuláció:
12-14 éves lányok – még a szexuális élet kezdete előtt
Várt eredmények:
10 éven belül a cervix prekancerózis miatt végzett konizációs
beavatkozások számának csökkenése várható; a méhnyakrák
előfordulásának csökkenése hosszabb távon, 15-25 éven belül
várható
(wer, No 25, 2010, 237-243)
A MÉHNYAK PREKANCERÓZIS ÉS A
MÉHNYAKRÁK DIAGNÓZISA ÉS TERÁPIÁJA
Abnormális Pap kenet
Tanácsadás
Endometriális biopszia
Jóindulatú endometriális
sejtek
Terápia
12 hónapon belül Pap-kenet ismétlése
12 hónapon belül Pap-kenet ismétlése
Kolposzkópia
ASCUS (Atípusos laphámsejtek bizonytalan okból)
Terápia
High-risk HPV DNS
Kolposzkópia
AGUS (Atípusos glanduláris sejtek bizonytalan okból)
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Repeat Pap smear after 6 and 12
months
Kolposzkópia
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial
Lesion)
Malignus sejtek
Terápia
Kolposzkópia
+ Biopszia
Terápia
Terápia
Méhnyakrák staging
(Adapted after “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008.
International Agency for Research on Cancer.)
TNM és FIGO staging 1
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
TNM és FIGO staging 2
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf
.
Méhnyakrák staging, terápiás megközelítés és prognózis
FIGO
Terápia
5 éves túlélési ráták
Ld. Szűrési algoritmus
Ld. Szűrési algoritmus
0
1. LEEP 2. Lézer terápia3. Konizáció 4. Krioterápia 5. Total
hasi vagy vaginális hysterektómia posztreproduktív korban
lévőknél 6. Belső sugárterápia inop betegeknél
I
Konizáció, hysterektómia és kemoradiáció
II
Hysterektómia vagy primer kemoradiáció
III
Kemoradiáció
IV
Kemoradiáció majd hysterektómia
80-90%
60-75%
30-40%
0-15%
http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum
Krioterápia
• fagyasztással a prekancerotikus léziók eltávolítása a cervixről.
• kb. 15 perc; ambuláns beavatkozás; kaparó érzés vagy enyhe fájdalom;
altatás nélkül elvégezhető.
• kis léziók kezelésére; nagyobb elváltozások esetén a sikerességi ráta
80% körüli.
Loop electrosurgical excision procedure
(LEEP, hurokkimetszés)
• abnormális területek eltávolítása a cervixről vékony hevített kacs
segítségével, más néven ‘large loop excision of the transformation zone
(LLETZ)’
• ambuláns módon végezhető helyi érzéstelenítésben
• prekancerózus régiók eradikálásában 90% feletti sikerrel alkalmazható
• kettős célú: meggyógyítja az elváltozást és a kimetszett részből
szövettani diagnózis adható
Hysterectomia
A méh sebészi eltávolítása a környező
szövetek, szervek kivételével, vagy
anélkül
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
Radioterápia
• Nagy energiájú röntgensugárral – a daganatos sejteket elöli vagy szaporodásra
képtelenné teszi
• Két típusa:
o Külső radioterápia – a testen kívülről érkezik a besugárzás.
o Belső radioterápia – direkt a daganat, vagy annak környezetébe helyezett
tű, vezeték, katéter közvetítésével adható be a radioaktív anyag
Kemoterápia
• Gyógyszerek segítségével állítható meg a daganat növekedése, a daganatsejtek
elölésével vagy osztódásuk gátlásával.
• Orális vagy intravénás/intramuszkuláris alkalmazásban – belép a véráramba, a
testben mindenhova eljut, így a daganatba is (szisztémás kemoterápia).
• Direkt injektálható gerinvelői folyadékba, szervbe, testüregbe; így a daganatot
közvetlenül éri el (regionális kemoterápia).
Források
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.