Transcript 2. pancréatite chronique génétique

Physiopathologie de la pancréatite
chronique
Journées DES
Mars 2012
Plan
 Physiologie du pancréas exocrine
 Sécrétion enzymatique
 Sécrétion hydro-bicarbonatée
 Physiopathologie
 Pancréatite chronique calcifiante
Alcoolique
 Génétique
 Hyperparathyroidie



PC obstructive
PC tropicale
Introduction
Îlots de
Langerhans
estomac
PANCREAS
ENDOCRINE :
insuline + glucagon
acinus
Lumière
duodénale
PANCREAS
EXOCRINE : sécrétion
enzymatique + hydro
éléctrolytique
Physiologie du pancréas exocrine
Canal
pancréatique
principal
Cellule ductulaire : sécrétion
hydrobicarbonatée
HCO3-
HCO3-
H2O
H2O
Pro-enzymes
Canal ductulaire
Sphincter d’oddi
Lumière intestinale duodénale
(activation enzymatique)
Cellule
acineuse :
sécrétion
enzymatique
1. Sécrétion enzymatique
Sécrétion des proenzymes
lithostatine
NaCl
proenzymes
Ca2+
CaCO3
REGULATION
Pôle apical
Mécanisme d’inactivation
cellulaire :
Grains de
zymogène
1. pH élevé
2. Faible concentration en
Ca 2+
Noyau
Cellule
acineuse
REG
Pôle basolatéral
3. Inhibiteurs de protéases
(ex SPINK 1)
+
CCK
+
R CCK
R muscarinique
SECRETION
Nerf vague
1. Sécrétion enzymatique
Transport et activation des proenzymes
estomac
pH < 4,5
pancréas
pH = 8
Cellules épithéliales
entéropeptidase
pH = 6,5
+
Trypsinogène
-
Trypsine
Intestin grêle
Chymotrypsinogène
Chymotrypsine
Procarboxypeptidase
Carboxypeptidase
Physiologie humaine, Sherwood 2e édition Ed De Boeck
2. Sécrétion hydro bicarbonatée
CO2
lumière
Milieu
intérieur
K+
CO2 + 0H2
Ca2+
Anhydrase carbonique
H+
HCO3-
C03H2
Na+
H+
Cl-
H+
HCO3-
Cl-
K+
Na+
Gs
AMPc
AMPc
ClCFTR
Sécrétine
Cellule ductulaire
Modifié d’après C. ROZE, physiologie du pancréas exocrine 1998
80
120
160
Na
HCO3
40
Concentration ionique
(mmol/L)
2. Sécrétion hydro bicarbonatée
Cl
K
4
8
12
16
20
Débit de sécrétion pancréatique (µl/g/min)
Na+
sens du flux
HCO3-
HCl
Neutralisation
HCl gastrique
Lumière duodénale
SECRETINE
Physiologie humaine, Hervé Guénard, Editions Pradel
Contrôle hormonal de la sécrétion exocrine
Acide dans la lumière
du duodénum
Lipides et protéines
dans la lumière du
duodénum
↑ libération de sécrétine
par cellules endocrines de la
muqueuse duodénale
↑ libération de CCK par
cellules endocrines de la
muqueuse duodénale
neutralisation
Cellules des canaux
pancréatiques
↑ sécrétion d’une solution
aqueuse de HCO3- dans la
lumière duodénale
digestion
Cellules des canaux
pancréatiques
↑ sécrétion d’enzymes
pancréatiques digestifs dans
la lumière duodénale
Physiopathologie
Physiopathologie
2 types de pancréatite chronique
Inflammatoire
= PC calcifiante
- Alcoolique
- Idiopathique
PC Obstructive
- Sténose
- Inflammation
- Tumeur papillaire ou pancréas
- Trauma
- Héréditaire
- Autres : auto-immune,
tropicale, hyperparathyroïdie
Lésions histologiques de répartition irrégulière,
lésions inflammatoires, nécrose et fibrose,
lésions canalaires, lésions épithéliales
ductales, calcifications
PC de la
mucoviscidose
Dilatation harmonieuse des canaux
Fibrose uniforme
Rarement calcifications
Pas atteinte épithélium ductal
Pancréatite chronique calcifiante
1. Pancréatite alcoolique
↑ gastrine
↓ pH et flux
+
Précipité protéique
Cristaux de CaCO3
↓ activité lithostatine
Obstruction,
Lésions épithéliales ductales
Inflammation périductale
↑TGF Beta
Pôle apical
Cellule
acineuse
Proenzymes :
activation
précoce
↑synthèse ARNm
enzymes
FIBROSE
Noyau
nécrose
1. TOXICITE
DIRECTE
2. TOXICITE
INDIRECTE
REG
CK
Stress oxydatif, RL
Pôle basolatéral
R CCK
Ach
ALCOOL
Activation cellules
étoilées
Alain Vonlaufen, Role of Alcohol Metabolism in Chronic
Pancreatitis, NIAAA (2007)
Pancréatite chronique calcifiante
1. Pancréatite alcoolique
Cellule étoilée pancréatique
quiescente
activée
Lésions
pancréatiques /
inflammation
Initiation de
l’activation des
cellules étoilées
Lésions / inflammation
soutenues / répétées ?
Poursuite de
l’activation
OUI
NON
Apoptose?
FIBROSE
PANCREATIQUE
Retour à la
quiescence
M. Bishr Omary, The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases
J Clin Invest. 2007
Pancréatite chronique calcifiante
1. Pancréatite alcoolique
Cellule étoilée pancréatique
Production
cytokines
Auto entretien de
l’activation
Production éléments matrice
extracellulaire
Production
chémokines
Phagocytose
(« macrophage-like »)
Production
VEGF
Rôle dans la fonction
immune pancréatique
Rôle dans la
cancérogénèse
Expression
molécules
d’adhésion
Expression
protéines α-SMA
Recrutement
cellules
inflammatoires
Adhésion cellules
inflammatoires
recrutéés
contractilité
M. Bishr Omary, The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases
J Clin Invest. 2007
Pancréatite chronique calcifiante
2. pancréatite chronique génétique
 Mutation PRSS1
 Mutation SPINK1
 Mutation CFTR
Pancréatite chronique calcifiante
2. pancréatite chronique génétique
 B. SPINK1 / PSTI (Pancreatic
 A. Mutation PRSS1 : Gène du
Secretory Trypsin Inhibitor)
trypsinogène cationique



Transmission AD, pénétrance 80%
2 types de mutation les plus fréquentes (R122H /
N29l)

Inhibition trypsinogène en bloquant son site actif
Mutation la + fréquente : N34S (asparagine 
sérine)
Trypsinogène (inactif)
autorégulation
-
-
PSTI
Trypsine (active)
Mutation
PRSS1
Mutation
SPINK1
Cascade enzymatique
Autodigestion
Pr Philippe RUSZNIEWSKI
Fédération Médico-Chirurgicale d’HGE
Hôpital Beaujon, Clichy
Pancréatite
Risque de pancréatite
x 20 si mutation N34S
x 900 si double mutation CFTR
et N34S
Pancréatite chronique calcifiante
2. pancréatite chronique génétique
 C. Mutation CFTR
CO2
lumière
Milieu
intérieur
K+
Cl-
CO2 + 0H2
Ca2+
H+
Précipités
protéiques et
calculs
Obstruction
canalaire
HCO3-
C03H2
Na+
H+
H+
HCO3-
Cl-
K+
Na+
Gs
Sécrétine
AMPc
AMPc
ClCFTR
> 900 mutations
↓ pH
↑ viscosité
Pancréatite chronique calcifiante
3. Hyperparathyroïdie
Cellules acineuses
↑
enzymes
Cellules ductulaires
Ca2+
précipitation
Pancréatite chronique obstructive
Infiltrats inflammatoires
Atrophie parenchyme
acineux
FIBROSE
intralobulaire et
périlobulaire
↓flux ↓pH
↑ pression canalaire
d’amont
Précipités
protéiques
STENOSE
Pancréatite chronique tropicale
Inducteurs
enzymatiques
(alcool, tabac..)
Cyt p450
Stress oxydatif
Radicaux libres
élimination
malnutrition
Alimentation
(racine de
manioc)
Glucosides
cyanogènes
! Acide
cyanhydrique !
Mutation SPINK 1
détoxification
thiocyanates
Physiopathologie
Modèle multifactoriel
Pancréatite
alcoolique
Alcool
Environnement
Tabac
nutrition
SPINK1
Génétique
PRSS1
CFTR
Pancréatite
tropicale
Pancréatite
idiopathique
Pancréatite
héréditaire
Conclusion
 Modèle multifactoriel (gènes / environnement)
 Progrès en recherche génétique :
 Mutation SPINK1, PRSS1 et CFTR
 Rôle de la cellule étoilée pancréatique de découverte
récente => avenir pour la thérapeutique ?