Transcript Imatinib 400 : réponses cytogénétiques et PFS sans AP/BP à 5 ans

LES ENJEUX THERAPEUTIQUES DANS LA PRISE EN CHARGE
DE LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
Place de la biologie dans la prise en charge
de la Leucémie myéloide chronique
Pr C. Preudhomme
• Syndrome myéloprolifératif
• Incidence : 1/100 000
• Etiologie inconnue
• Trois phases:
– phase chronique
– phase d’accélération
– phase blastique
• Anomalie chromosomique: Chromosome Philadelphie
- 95% LMC
- t(9;22)(q34;q11)
2
Chromosome 22
Chromosome 9
1b
e1
m-bcr
e1’
e2’
5’
BCR
b1
1a
3’
a2
a3
M-bcr
b5
5’
ABL
m -bcr
3’
e19
a11
e1a2
b2a2
p190bcr-abl
p210bcr-abl
b3a2
e19a2
p230bcr-abl
BCR ABL : conséquences cellulaires
Protéine kinase
ADN dépendante
DNA- PKcs
protéasome
INSTABILITE GENOMIQUE
BCR-ABL
PI3 kinase
RasGTP
Cytosquelette
c- Myc
Raf 1
STAT 5
Akt
BAD
MAP/SAP kinases
ADHESION
Cytochrome C
PROLIFERATION
Caspases
APOPTOSE
LMC: l’hémogramme
• Hyperleucocytose (souvent > 50 000/mm3)
• La formule sanguine vérifiée sur frottis +++ révèle:
–
–
–
–
–
Polynucléose neutrophile prédominante
Myélémie: équilibrée en phase chronique (>15%)
Basophilie et éosinophilie évocatrices
Monocytose possible mais < 10%
Pas d’érythroblastémie significative
• Plaquettes: variables
– Normales ou thrombocytose
– Pas de thrombocytopénie < 100 000/mm3 en phase chronique
• Anémie possible, pas de polyglobulie!
– Pas de dacryocytes
LMC: l’aspiration médullaire
• Impérative
• Myélogramme évocateur: moelle riche
– Phase chronique: hyperplasie harmonieuse de la lignée
granuleuse neutrophile (souvent 80- 95 %)
– Excès de basophiles possible
– Hyperplasie mégacaryocytaire possible
– Parfois cellules pseudo Gaucher
– Décompte blastes (hémoblastes + myéloblastes) +
promyélocytes pour la phase
• Prélèvement pour caryotype médullaire +++
• BOM inutile
LMC: caryotype médullaire
•
•
•
95% des cas: t(9;22)(q34;q11) (5% Ph1 non visible mais bcr-abl + FISH et PCR)
Au moins 20 métaphases
Recherche des anomalies surajoutées au Ph1
46, XY, t(9;22)(q34;q11) [20]
der(9)
der(22)
(Ph1 )
Photographie Dr Odile Maarek Hôpital Saint-Louis
LMC: la FISH au diagnostic?
• Indiquée lorsque le Ph1 n’est pas présent au caryotype (5% des cas) ou
en cas de translocation variante complexe difficile à interpréter
Sonde bcr
Sonde abl
PCR qualitative
(biologie moléculaire)
 réservé au diagnostic
Les différents
transcrits
 à proscrire pour le
suivi
LMC: phases et scores pronostiques
Evolution naturelle de la LMC
Phase Chronique
Phase Accélérée
Phase Blastique
Survie médiane
PC: 35-65 mois
PA: 12-24 mois
PA: 3-12 mois
Photographies Dr MT Daniel Hôpital Saint-Louis
Phase chronique et accélérée
Critères choisis dans
les recommandations européennes LeukemiaNet*
Blastes dans le sang ou la moelle : 15-29%
Blastes + promyélocytes dans le sang ou moelle > 30% avec blastes <
30%
Basophiles sanguins ≥ 20%
Thrombocytopénie persistante (< 100x109L) non liée au traitement
Phase chronique: Aucun des critères cités n’est présent
* Baccarani et al. Blood 2006
Définition d’une crise blastique
Critères choisis
dans les recommandations européennes LeukemiaNet
Blastes sanguins ou médullaires ≥ 30%
Atteintes extramédullaires
Phase chronique: scores pronostiques
• A calculer avant tout traitement cytoréducteur ++
• Impact majeur sur la réponse au traitement
Score de Sokal
• Faible < 0.8
• Intermédiaire: 0.8 à
•
1.2
Elevé: > 1.2
Les outils pour le suivi des patients
 Examen clinique (rate)
 Hémogramme
 Caryotype
 Biologie moléculaire (PCR quantitative)
LES ENJEUX THERAPEUTIQUES DANS LA PRISE EN CHARGE
DE LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
Définition ELN des réponses
• Réponse hématologique complète
– Leucocytes < 10 000/mm3 et absence de myélémie
– Basophiles < 5%
– Plaquettes < 450 000/mm3
– Rate non palpable et absence d’atteinte extra-médullaire
• Réponses cytogénétiques
– Complète: Ph1 = 0%
– Partielle: 1 ≤ Ph1 ≤ 35%
– Mineure: 36 ≤ Ph1 ≤ 65%
– Minimale: 66 ≤ Ph1 ≤ 95%
– Aucune: Ph1 > 95%
• Réponses moléculaires
– Majeure: BCR-ABL/gène contrôle IS % ≤ 0.1%
– « Complète »: BCR-ABL indétectable (sensibilité ≥ 0.0001)
Baccarani et al. JCO 2009; 27: 6041
16
Leukemia Cells at Presentation,
Relapse, and Remission
13
Presentation/relapse
10
12
10
Partial cytogenetic remission
11
10
10
10
‘real time’
PCR-positive
‘nested’
Complete
cytogenetic
remission
9
10
8
10
7
10
6
10
5
10
Molecular
remission
4
10
3
10
2
10
10
0
Total number
of leukemia
cells
Réduction (log) de BCR-ABL
Echle
Intenationale
Evolution de la réponse moléculaire
selon l’échelle internationale
Valeurs de base standard
Base
line
1.0
100
%
10%
2.0
1%
Réponse Moléculaire Majeure
3.0
0.1%
4.0
0.01%
Pre
6
12
18
24
30
Mois de traitement par Imatinib
36
42
18
EFS: 18-Month Landmark Analysis
100
95%
90
86%
% Without Event
80
70
62%
58%
60
50
BCR-ABL % (IS)
40
≤0.1% (n = 164)
<=0.01%
>0.1-1% (n = 47)
>0.1-1%
>1-10% (n = 25)
>1-10%
>10% (n = 13)
>10%
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
Months Since Start of Treatment
Hughes et al ASH 2008
72
84
P = .01
Dasatinib : survie sans progression
 BMS 034 – recul de 36 mois – LMC-PC – Bras 100mg QD
PFS à 36 mois : 66%
92%
100
90
93%
% not progressed
80
70
77%
60
63%
50
Réponse à 12 mois :
RMM
RCyC
RCyP
Autres < RCyP
40
30
20
10
Progression :
perte de réponse, PA/PB, décès
0
0
20
3
6
9
12
15
18
21
24
Months
27
30
33
36
39
42
Hochhaus et al. EHA 2009
Perte de RCyC selon la réponse moléculaire à
12 et 18 mois
 Hammersmith hospital, imatinib 400mg/j première ligne
1.0
0.9
CCyR with no MMR, n= 92
0.9
0.8
CCyR with MMR, n= 32
0.8
0.7
p= 0.04
0.6
0.5
0.4
0.3
23.9%
0.2
Probability of loss of CCyR
Probability of loss of CCyR
1.0
12 months
18 months
CCyR with no MMR, n=91
CCyR with MMR, n= 41
p= 0.006
0.7
0.6
0.5
0.4
24.6%
0.3
0.2
0.1
2.6%
0.0
0.1
0%
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Months from starting imatinib therapy
54
60
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Months from starting imatinib therapy
Marin et al. Blood 2008;112:4437–44
21
Major molecular response rates at 6 and 12 months
P=0.0008
57
60
% Patients in MMR
P=0.0005
49
50
39
40
46
38
Imatinib 400
Imatinib 600
31
30
20
23
Im Ara-C
Im Peg IFN
20
10
0
P=0.0024
P=0.0085
6 months
12 months
Time of Molecular Assessment
Preudhomme et al NEJM in press
ELN2009: calendrier de mesure des réponses
Réponse
Monitoring
Hématologique
Tous les 15 jours jusqu’à RHC confirmée puis tous
les 3 mois
Cytogénétique
- Diagnostic, M3, M6 puis tous les 6 mois jusqu’à
RCC confirmée puis tous les 12 mois en l’absence
de RTQ-PCR
- Dans tous les cas si echec, cytopénie inexpliquée
Moléculaire:
RTQ-PCR
Tous les 3 mois jusqu’à RMM confirmée puis tous
les 6 mois
Moléculaire:
mutations
- Réponse suboptimale ou échec
- Avant tout changement de traitement
Baccarani et al. JCO 2009; 27: 6041
23
Principaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs
de tyrosine kinase
2-Résistance liées à la cible
Bcr-Abl
• Mutations du domaine TK de Bcr-Abl
1-Résistance liées au médicament
• Amplification génique
hOCT1
Pharmacocinétique
Concentration
plasmatique
3-Résistance liées à d’autres facteurs
MDR1
• Instabilité génétique
• Voies de survie indépendantes de Bcr-Abl
- protéines heat shock
Bonne réponse au traitement par Imatinib
[Imatinib] plasmatique > 1000 ng/ml
- kinases Src
- autres protéines de signalisation
• Cellules souches quiescentes
24
D’après Preudhomme et al, Hématologie 2010
Mutations dans le domaine TK de bcr-abl
Normal
Muté
25
26
Répartition des mutations selon leur
localisation
dans le domaine TK de c-ABL
% par rapport au nombre total de mutations
Boucle P
Site de fixation de Domaine
l’IM
c atalytique
Boucle A
14
12
10
8
6
4
2
0
Les 7 mutations les plus fréquentes
M utations retrouvées avec une fréquence > 1%
M utations retrouvées avec une fréquence < 1%
27
D‘après Apperley JF, Lancet Oncol 2007, nov 8(11) :1018-1029
Low lovel mutations at diagnosis are not always
clonally selected during imatinib therapy
Mutation prior
to Imatinib
Best Response
Status
(ASO-PCR)
Mutation on
Follow-Up
(Sequencing)
1
T315I
T315I
No response
PD, Allo-SCT
2
T315I
T315I
CHR
PD
3
T315I
unmut.
CHR
HR
4
Y253H
unmut.
mCR (52% Ph+)
HR
5
T315I
unmut.
PHR
HR
6
T315I
unmut.
CHR
CHR
7
Y253H
unmut.
No response
PD +
8
T315I
E255K+M351T
CHR
Allo-SCT 28
Lange et al., Cell Cycle 2005
29
30
Concentration de 1 000ng/ml = seuil pour RMolM
31
32
Le suivi post allogreffe
 Cytogénétique (j30)
 Chimérisme:j30 ,j100 (plutot LcT)
 Biologie moléculaire (PCR quantitative tous les 3
mois jusque 2 ans puis 6mois jusque 5ans,puis 1/an
33
LES ENJEUX THERAPEUTIQUES DANS LA PRISE EN CHARGE
DE LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE
Remerciements
• Lille
–
–
–
–
–
–
–
C.Roche-Lestienne
S.Corm
T.Facon
MP.Walter-Noel
JL.Laï
N.Philippe
R.Coudenis
• Fi LMC
–
–
–
–
–
FX.Mahon
F.Guilhot
J.Guilhot
S.Hayette
JM.Cayuela
• Mannheim
– A.Hochhaus
– M. Müller
• Adelaïde
– T.Hughes
– S.Branford
• Londres
– J.Goldman
– K.Kaeda
– D.Grimwade