Transcript Prise en charge de la maladie de Waldenström

Prise en charge de la maladie
de Waldenström
V.Leblond
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Maladie de Waldenström
• Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants:
1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence
augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la
femme après 75 ans.
• Age moyen: 63 ans
• Représente 2% des hémopathies malignes
• Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients
• Pas de registre épidémiologique. Formes familiales
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Critères diagnostiques
2nd international workshop on WM, Owen 2003
Athens 2002
• IgM monoclonale quelque soit le taux.
• Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et
plasmocytes
•
Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire
une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire
• Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23• Parfois (15-20% des cas)
– CD5+ CD10-CD23– CD5+ CD10- CD23+
– CD5- CD10+ CD23+/-
Manifestations cliniques de la maladie de
Waldenström
HCT, PLT, GB
Adenopathies, SM
<18%
Fatigue
Signes B
Cytokines?
Syndrome hyperviscosité
Interaction proteine-proteine
Cryoglobuline type I
IgM Neuropathie (20%)
Cryoglobuline II (5%)
Agglutinines froides(<5%)
Amylose (1%)
Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration
lymphoplasmocytaire
Entité
BM+
GG /
rate
extra-nodal
IgM
WM
100%
20%
rare
100%
Diffuse
MALT
20%
variable
commun
+/-
X
LPL
100%
variable
rare
0%
(IgA,IgG)
Diffuse
LZM
ganglionnaire
45%
100%
rare
30%
X
LZM splénique
80%
LN:rare
rare
40%
X
X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire
infiltration
BM
Critères cliniques et biologiques pour initier le
traitement
Critères cliniques et biologiques pour
initier le traitement
Notion de Waldenström asymptomatique
 pas de traitement curatif
 20% à 25% des cas sont asymptomatiques au
diagnostic et ne nécessitent pas de traitement (
médiane évolution vers un traitement: 8 ans)
 Un
traitement
précoce
dans
les
lymphoproliférations de bas grade ne prolonge
pas la survie
Critères cliniques et biologiques pour
initier le traitement
• IgM monoclonale doit être monitorée sur
l’electrophorèse, le dosage pondéral étant peu
reproductif
• recherche d ’agglutinines froides et de
cryoglobuline à la première consultation
• NFS
• Béta-2 microglobuline
Critères cliniques et biologiques pour
initier le traitement
•
•
•
•
Altération de l’état général, fièvre etc..
Masse tumorale
Hb < 10g, plaquettes < 100.000
IgM Symptomatique ( hyperviscosité,
neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…)
ANALYSES MULTIVARIEES:
LE MODELE PRONOSTIQUE
Modèle pas à pas des “hazards” proportionnel
comportant les 7 variables sélectionnées avec les
résultats des rééchantillonnages par bootstrap
Variable avant
Initiation du
traitement
“Hazard” % analyses
ratio
pas à pas
incluant la
variable
Age
Hemoglobine
Plaquettes
B2-microglobuline
IgM monoclonale
Polynucléaires
Neutrophiles
Albumine
2.714
1.594
1.714
1.587
1.695
100
84
85
95
72
1.533
1.000
63
43
Modèle de Cox final
Variable avant
Initiation du
traitement
Age
Hemoglobine
Plaquettes
B2-microglobuline
IgM monoclonale
“Hazard”
Ratio
2.792
1.456
1.970
1.639
1.702
ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )
L’INDEX PRONOSTIQUE: ISSWM
Risque
Score
Total
Nb évts
Mediane
0.95lcl
0.95ucl
Faible
0 ou 1 (sauf
âge)
155 (27%)
38
142.5
120.3
195.7
Intermediaire
Age>65
ou 2
216 (38%)
87
98.6
81.7
137.2
Elevé
>2
203 (35%)
134
43.5
36.6
55.1
(p = 0 )
0 .6
0 .4
0 .0
0 .2
P ro p o rtio n su rvivin g
0 .8
1 .0
ISSWM
0.0
1.0
2.0
3.0
Number at risk
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
Survival Time in Years
Years
Number of patients at risk:
Low
155
152
133
110
96
87
64
51
43
33
25
Inte
216
194
174
143
126
106
79
50
32
23
14
High
203
170
136
95
73
48
31
20
9
6
3
TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM
TRAITEMENT: LES OPTIONS
•
•
•
•
•
Alkylant
Analogues des purines
Anticorps monoclonaux
Agents biologiques
Intensifications : autogreffe et allogreffe
Première ligne : chimiothérapie
CLB
(Facon 1993, Kyle 2000
Dimopoulos 1994 Garcia- Sanz
2001)
Analogues Purine
Réponse
globale
CR
Mediane survie sans
progression
Essais
randomisés
40-80%
<5%
26m/46m
Clb daily vs
intermittent
38-79%
<5%
24- 40 m
F vs Clb
WM1
70-90%
<5%
40-60%
5-10%
80%
15 %?
(Foran 1999, Dhodapkar 2001)
Purine +
Cyclophosphamide
27-36m
(Tamburini 2006 Weber 2003)
CHOP
( Buske 2008, Dimopoulos 2002
Alkylants combinés
(Case 1991, Annibali 2005)
22 -24 m
40 -45 m
R-CHOP/
CHOP
Waldenström’s Macroglobulinemia – 1st line WM1
(UK, Australia, France)
Patients
WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring
treatment
Study
Randomized phase III
Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde
Chronique
Véronique Leblond
Sponsor
Coordinator
Primary end point
Secondary
point
end
To compare the efficacy of chlorambucil to that of
fludarabine
► response rate
Biological study
Chlorambucil 8 mg/m2 D1-D10 /month x 12 max
Fludarabine (oral) 40 mg/m2 D1-D5/month x 6 max
Treatment
versus
Number of patients
414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200
Centers
FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with
Roger Owen and Steve Johnson UK
Cytogenetics: results in 201 patients (1)
F. Nguyen Venise oct 2010
201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses
175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%)
Sex ratio M/F: 1.96
Median Age: 67 [58-73]
% of tumour cells: 53% [8-97]
102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine
Conventional Karyotypes
Successful: 161/199 (81%)
Clonal Abnormalities: 79/161 (49%)
Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%)
Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23
FISH analyses (8 probes)
median: 1 abnormality / patient
0-5 abnormalities
Results (2)
Chromosomal abnormalities in WM (n=175)
6q deletion: 44/136 (32%)
 Trisomy 18: 15/108 (14%)
 13q14 deletion: 18/144 (12%)
 Trisomy 4: 11/137 (8%)
 TP53 deletion: 11/138 (8%)
 ATM deletion: 10/135 (7%)
 Trisomy 12: 5/139 (4%)
 IGH rearrangement: 3/122 (2%)
Results (3)
Biological correlations with chromosal abnormalities
*:IPSS (Morel et al, Blood, 2009)
in WM patients
6q(n=44)
Age>65*
delATM
(n=10)
+4
(n=11)
<0.05
Alb<40
0.003
Alb<35
<0.0001
Hb<11.5*
Hb<10
<0.05
<0.04
Plt<100
Gra<1.5*
B2M>3*
<0.05
0.009
B2M>4
<0.02
<0.04
CRP>35
IgM>20
IgM>70*
0.007
delTP53
(n=11)
CEP4 (Vysis)
Probe CEP4
Patient D
K : 46,XY[20]
FISH : +4, del6q21,-13
CEP6g-6q21r (Q-Biogen)
13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)
Results (4)
Progression free survival and time to treatment failure in WM patients
according to del TP53
No delTP53
delTP53
p
Response
rate
55/112 (49%)
6/10 (60%)
ns
PFS
30 months
19 months
0.04 *
0.07 **
TTF
26 months
8 months
0.001 *
0.001 **
OS
*: univariate / **: multivariate analysis
ns
Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs
Déletion 6q
WM
CLL
++++
LPL
MZL
MM
+
++
+/-
+++
Trisomy 4
++
Délétion 13q14
++
++++
+
Trisomie 12
+
++
++
IgH
-
+/-
t(9;14)
t(11;14)
t(4;14)
Anomalies diverses
t(11;18)
t(14;16)
Hyper/Hypo
+3q,7q-,+18q,8p
Progression Free Survival
N
Events
Median (Months)
95%CI
Fludarabine
207
105
36.4
30.0; 44.8
Chlorambucil
207
124
27.1
21.6; 34.2
P=0.01
Time to treatment failure
Fludarabin
e
Chlorambu
cil
N
Events
Median
(Months)
95%CI
97
45
38.3
31.0; 52.0
81
46
19.5
15.5; 29.3
P=0.001
Overall survival.
P=0.1
Immunothérapie
Alemtuzumab
(Hunter 2006, Owen
2005)
Réponse
globale
RC
55-75 %
0%
30- 75 %
0%
Mediane de survie sans
progression
6-12 m
Rituximab
(Dimopoulos 2002
Gertz 2004,Treon
2005)
6-27 m
Immunochemotherapy
Overall response rate
Rituximab + fludarabine
Treon Blood 2009
43
Treated (20pts)
untreated 23
Rituximab + purine analogs
( Treon 2004)
Rituxumab + purine analogs+
cyclo
( Thomas 2007, Vargaftig 2008,
Tedeschi 2007
Compain 2010)
R- 2CDA
(Lazlo 2008)
(29 pts)
Rituximab
+Cyclo+ dexa
( Dimopoulos 2007)
R-CHOP
(Buske 2008) (23pts
Rummel: 19pts)
CR
Median PFS
Response duration 52 m
95%
5%
Median treated :38m
Median untreated: 77 m
82%
7%
80-90%
17% in untreated
patients
89.6%
28%
83%
7%
91%
9%
80% at 17m
27 -58m
NA
67% PFS at 2years
response duration 63m
Median PFS 52 m
Rummel median PFS: 40m
Treatment schedule
Drug
mg/m2
D1
D2
D3

Rituximab IVL
375
Fludarabine PO
40



Cyclophosphamide PO
250



Courses repeated every 4 weeks
Infection prophylaxis:
- trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol
- valaciclovir
median number of courses : 4 (1-6)
RFC: Progression-Free Survival (55
patients)
Median PFS not yet reached, 60% at 60 months
Median follow-up: 48 months
Time to treatment failure according to previous treatments and quality
of the response
untreated
treated
P=0.04
CR+
VGPR
MR+PR
P=0.06
Bortezomib
Overall
response rate
CR
Median PFS
85%
0%
8m
81%
5%
15.6 m de PFS
PFS à 18 mo 45%
60%
0%
11m
44%
0%
16M
71%
0%
NA
96%
22 %
80% at 2 years
Bortezomib
WMCTG 03-248
Treon 2007
BR
37pts relapse
(Ghobrial2010)
Bortezomib
(Dimopulos 2005)
Bortezomib
(Chen 2007 )
R-Bortezomib
(Rohatiner 2008)
Bortezomib+ R+ dexa
( Treon 2009
Untreated )
Traitement première ligne MW
Drogue
réponse
Vitesse
réponse
Durée
Du
traitement
coÛt
Toxicité
Hématologique
IO
Toxicité
Cellules
souches
Divers
Chlorambucil
50%
>6m
12-24 m
bas
modérée
non
Oui
MDS/ LA
secondaire
40-80%
1.5-5 m
2-6 m
moyen
moyenne
oui
oui +++
MDS/ LA
secondaire
Rituximab
40%
3-5 m
1m
élévé
aucune
non
non
Flare
IGM
Association
R+
chimiothérapie
80%
rapide
6m
élevé
Moyenne/élevée
oui
oui
MDS/ LA
secondaire
Cytopénies
durables
Analogues
Purine
Patient classification by comprehensive
geriatric assessment (CGA)
Group 1
• Completely
independent
• No comorbidity
• Normal, agematched life
expectancy
Group 2
• Somewhat
impaired
Group 3
• Severely
handicapped
• High
comorbidity
• Reduced life
expectancy
Intensive therapy:
Mild therapy:
Low toxicity
 long lasting
remissions! Cure?
control of
symptoms
Control of
symptoms
 duration of
the response
Palliative care
?
Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237.
First-line treatments in WM
Stage
Smoldering
WM
Fitness
Therapy
Standard
Alternatives ( trials)
Irrelevant
None
? High risk patients????
Fit
• R+ chemo (RDC,
R+purine analogs,
RFC, R BENDA)
• R+ Bortezomib+Dexa
• Autologous , allogeneic SCT
• F, C , Bortezomib, Mab
monotherapy
Active disease
unfit
• CLB
•F
• Dose-reduced FC, R BENDA,
FCR ?
• CLB+R or CLB+O or
CLB+GA101
• MAb monotherapy (R,
Ofatumumab, GA 101..)