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CASO CLINICO
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Uomo di 27 anni, ricoverato d’urgenza per pleurodinia e dispnea Apirettico, tachicardico (110 bpm) con ritmo sinusale all’ECG. p.a. 110/75 Crepitii alla base polmonare dx Scintigrafia polmonare: alterazioni della ventilazione /perfusione base polmonare dx Diagnosi di embolia polmonare. Inizio terapia con eparina in infusione continua
CASO CLINICO (continua)
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Peso 90 Kg - BMI 30 Kg/m 2 periferico - lieve edema Creatinina 1.7 mg/dl; Hb Na 12.2 g/dl 142, K 4.7 mEq/l, Ca 7.9,P 4.5 mg/dl BUN, glicemia, uricemia, GOT, GPT = nella norma Colesterolo: 360 mg/dl Trigliceridi: Proteinemia 290 mg/dl 5.6 g/dl LDH=570 U/l ANA, marcatori epatite B/C,Bence Jones, ANCA, C 3 , C 4 , Ratest = negativi o assenti
CASO CLINICO (continua)
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Fumatore (20 sigarette / die). Negli ultimi giorni comparsa di astenia e, da circa un mese, nicturia (1 volta) Il secondo giorno di ricovero:
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Proteinuria 5 g/l (10 g/ die) Microematuria Cilindruria
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Diagnosi di sindrome nefrosica
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Ecodoppler+RMN vene renali: Trombosi parziale vene renali
CASO CLINICO (continua)
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Trattamento con boli di steroide alternati a ciclofosfamide e dicumarolici Dopo 1 anno: proteinuria 1.6 g/die proteinemia 6.6 g/dl creatinina 1.2 mg/dl clearance 85 ml/min Eseguita agobiopsia renale :GN membranosa (II stadio)
COMPLICANZE DELLA SINDROME NEFROSICA
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Secondarie alla proteinuria: Ipercoagulabilità Iperlipidemia Infezioni Bilancio proteico negativo Carenza di ferro,rame,ipocalcemia Secondarie a fattori emodinamici : Iponatriemia Insufficienza renale acuta Insufficienza renale cronica
PREVALENZA DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA IN PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA Doppler Clinica Andrassey et al (1980) Ilach (1982) Pohl (1984) Cameron (1988) Cameron (2000) N 21 3 3 11 12 Total 84 118 59 90 191 % 25 2.5
5.5
12 6 81% venosa 20% arteriosa
• Trombosi venose in corso di sindrome
nefrosica:
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Vena profonda della gamba Vena cava inferiore Vena cava superiore vene mesenteriche Vene sovraepatiche Seno sagittale
PREVALENZA DI EMBOLIA POLMONARE V/P Scinti Ogg et al (1982) Llach et al (1982) Kuhlmann (1981) Andrassay (1980) TOTALE Clinica Ogg et al (1982) Cameron (1989) Llach (1982) Kuhlmann (1981) Cameron et al (1997) TOTAL N 7 7 4 7 25 2 7 0 4 15 28 Total 37 70 26 80 213 37 90 70 26 191 414 % 19 10 26 9 12 5 8 0 15 8 7
• FATTORI FISICI –
Pazienti allettati
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Ipovolemia/emoconcentrazione
viscosità ematica (
Ht +
fibrinogeno + alterazioni della funzione endoteliale) (Rabelink et al, 1994)
• ALTERATI LIVELLI DI ZIMOGENI E PRO-FATTORI –
Aumento di fattori procoagulanti
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Nella popolazione normale fibrinogeno e fattore VII sono predittivi di malattie vascolari
• ALTERAZIONI DELLA FIBRINOLISI E PROTEINE
REGOLATRICI
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Fattori che inibiscono la fibrinolisi
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Fattori che promuovono la trombosi (
AT III (Kauffman, 1978) ma
a
,-macroglobulina (Boneau, 1981)
PESO MOLECOLARE E LIVELLI PLASMATICI NELLA SINDROME NEFROSICA DI PROTEINE COINVOLTE NELLA COAGULAZIONE (da Cameron, 1998) Cofattori e zimogeni von Willebrand Fattore V Fibrinogeno Fattore VII Fattori XI, XII, II, X, IX da 840.000
350.000
330.000
200.000
160-55.000
= =
Proteine regolatrici
a
, macroglobulina Plasminogeno Protein S AT III Protein C 840.000
81.000
75.000
68.000
65.000
=
=
=
=
IPOVOLEMIA IMMOBILITÀ EMOCONCENTRAZIONE
AGGREGAZIONE PIASTRINICA TROMBOSI ARTERIOSA ATEROGENESI
ANTITROMBINA III
FIBRINOGENO PROTEINA C MACRO GLOBULINA von Willebrand TROMBO EMBOLISMO VENOSO
FATTORI DI RISCHIO E CLINICA DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI(RVT) ASSOCIATA A SINDROME NEFROSICA
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Fattori di rischio maggiore albumina < 2.0 g/l
AT-III
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RVT acuta: dolori al fianco renomegalia ematuria, piuria
creatinina rottura del rene, ematoma retroperit.
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RVT bilaterale :
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RVT cronica (adulto): infarto renale IRA oligurica asintomatica embolia polmonare edema asimmetrico XDP urine varicocele sx
proteinuria
creatinina Fanconi Ipertensione sindrome cavale
TROMBOSI DELLE VENE RENALI. ASPETTI DIAGNOSTICI
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Sospettata su base clinica e confermata da imaging
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Ecografia + doppler
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Visualizzazione del trombo
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Dilatazione vena renale prossimale al trombo
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dimensione del rene Focolaio o alterazione parenchimale Assenza di flusso renale Assenza di flusso arterioso intraparenchimale telediastolico
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Nessuna alterazione particolare RMN Angio - TC
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(Cavografia e Venogramma renale )
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI
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Prevenire l’embolia polmonare Arrestare la propagazione del trombo Preservare la funzione renale
TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
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Terapia anticoagulante
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Non indicata nella prevenzione della trombosi
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Indicazioni attuali: a. nella trombosi della vena renale b. in presenza di altri eventi trombotici c. in presenza di altri fattori di rischio maggiori Inizio trattamento con eparina, seguito immediatamente o dopo pochi giorni d anticoagulanti per os Resistenza all’eparina: casi di gravi deficit di AT-III. Includere anche anticoagulanti per os INR 2.0
3.0
Continuare la terapia fino al termine dello stato di ipercoagulabilità
EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE
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Si legano e attivanti AT-III
trombina, Fattori IXa e Xa inattiva
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55 pazienti NS trattati per 6 mesi: non evidenza di trombosi, emorragia (Rostoker, 1995)
TERAPIA FIBRINOLITICA
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Esperienza limitata a casi clinici (Urokinasi,Strptokinasi). Non studi controllati
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Possibile uso di rTPA locale in caso di inefficacia della terapia anticoagulante (Lans, AJKD, 1988)
EFFETTI DELLA DIETA IPOPROTEICA SUL TURNOVER DEL FIBRINOGENO NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA (Giordano et al, AJP, 2001) 550 400 * *# 8 6 4 * *# 250 100 2 0 C NS NS+LPD C NS NS+LPD
CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA SINDROME NEFROSICA
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Ipercoagulabilità Iperlipidemia Infezioni Bilancio proteico negativo Insufficienza renale acuta Insufficienza renale cronica
IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA Colesterolo totale VLDL IDL LDL Lp (a) Trigliceridi totali HDL variabile. Riduzione alcune frazioni HDL3 e HDL 2 Elevate apoproteine B,C ed E. Normali Apo AI e A II(HDL)
LDL Apo B100 TURNOVER IN NEPHROTIC SYNDROME
Patients Controls Patients Controls
VLDL Apo B100 catabolism in nephrotic syndrome Nephrotic Controls 30 20 10 0 ( Sain van der Velder et al, KI, 1998) 500 400 300 200 100 0 0 10 20 30 40 FCR of VLDL apo B100 % hr 50
FATTORI DI RISCHIO PER L’ATEROSCLEROSI
(da Glass et al, Cell, 2001) Nella popolazione generale Presenti nella sindrome nefrosica Aumenti LDL e VLDL Riduzione HDL Aumento lp (a) Ipertensione Diabete mellito Sesso maschile Aumento dell’omocisteina Aumento fibrinogeno Sindrome metabolica Resistenza insulinica Obesità Fumo Carenza di esercizio Dieta ricca di grassi Agenti infettivi
P P P
-
P P P
P
CORONAROPATIE E SINDROME NEFROSICA
(da Ordonez et al, KI, 1993) NS CONTROLLI RR Infarto miocardio 14.9
Infarto + Angina 19.2
Infarto + Angina + ECG 25.2
Morti (CHD) 6.3
2.6
5.4
8.9
1.9
5.8
3.2
3.1
2.8
ABSOLUTE SYNTHESIS / SECRETION-RATE OF ALBUMIN, FIBRINOGEN AND VLDL Apo B100 IN PATIENTS WITH LOW-GRADE NEPHROTIC PROTEINURIA 30 *
Controls
Proteinuria 15 * NS 0 ALBUMIN FIBRINOGEN VLDL-Apo B100 (From Zanetti et al, AJP, 2001)
50 40 30 20 10 0 10 15 20 25 Oncotic pressure (mmHg) 30 35
TRIGLICERIDI E RISCHIO ATEROSCLEROTICO IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA
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VLDL hanno proprietà aterogene e aumentano il rischio di eventi coronarici (Alanpovic et al, 1997)
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Lipoproteine ricche in trigliceridi possono contribuire alla progressione della malattia renale
LIPID ABNORMALITIES IN NEPHROTIC SYNDROME Liver synthesis =
Circulating lipids VLDL
Deposition in tissues IDL
Catabolism LDL
Oxidized LDL Liver
secretion LCAT
HDL HDL 3 HDL 2 Atherosclerosis Urine clearance
Removal by liver
STATINE E TRATTAMENTO DELLA IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA Studi Paz. Mesi Col LDL HDL TG % Lovastatina Simvastatina 20-80 mg 9 82 2-24 -35 -40 NS -22 40 mg 7 105 3’-6 -36 -41 NS -25 Pravastatina 40 mg 2 26 6 -30 --28 NS -19
INFEZIONI Peritoniti, polmoniti,meningiti, più frequentemente in età pediatrica Pneumococco, Streptococco, Hemophilus, Klebsiella Fattori predittivi di peritonite nei bambini: Età, ipoalbuminemia Se albumina <1.5 g/dl RR 9.8 (Hingorani 2002)
Ogi et al (AJKD 1994):109 paz con NS per 9,5 mesi.
Episodi infettivi (Sepsi, ARDS, Polmonite,Tubercolosi, UTI,Enterocolite) in 16 paz (19%) Prevalentemente infezioni da Gram Rischio correlato con: durata della NS,albuminemia, immunoglobuline, creatininemia, terapia steroidea Se IgG < 600 mg/dl RR 6.74
Se Creat >2.0 mg/dl RR 5.31
Se steroidi/immunodepressori RR 10.96
IGF-I AND IGF BINDING PROTEINS IN NEPHROTIC CHILDREN ( Hoffman et al, KI, 1997) 200 150 100 50 0
Controls
Nephrotic * 2,5 2 1,5 1 * 0,5 IGF-1 IGFBP-1 IGFBP-2 0
METABOLISMO DELLE PROTEINE MUSCOLARI NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA (Garibotto et al, JASN, 2000) 45
Controlli
Sindrome nefrosica * 30 * 15 0 -15 * DEGRADAZIONE SINTESI BILANCIO NETTO
EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA SULLA SUA CAPTAZIONE MUSCOLARE NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA 5
Base
Infusione 9 * 4 3 * 6 2 3 1 0 ALBUMINEMIA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI ALBUMINA 0
EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA (120 min) SUL TURNOVER PROTEICO MUSCOLARE IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA * 50 *
Base
Infusione 40 30 20 10 0 -10 PROTEOLISI PROTEOSINTESI
• High protein diet
Low protein diet Molecular radius [Angstroms]
6 5 4 3 2 1 0 0 Glomerulonephritis r= 0.73
p= <0.0001
2 4 6 8 10 12 Proteinuria g/24-h 14 • Proliferative • Membraneous • Membranoproliferative 16 18 20 Williams et al, AJM, 1954)