Transcript Sindrome Nefrosica - Appuntimedicina.it
Nefrologia - Programma
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Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Generalità sulle nefropatie glomerulari Sindrome Nefritica Sindrome Nefrosica Glomerulonefriti secondarie I Glomerulonefriti secondarie II Nefropatie ereditarie Rene e gravidanza
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Insufficienza Renale Acuta I
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Insufficienza Renale Acuta II Vasculiti e microangiopatie trombotiche Nefropatie intersiziali Nefropatie ischemiche Insufficienza Renale Cronica La Dialisi Il Trapianto Renale
Sindrome Nefrosica
Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da: Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) > 40 mg/h per m 2 (bambini) Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL albuminemia < 3 g/dL aumento delle proteine alfa 2 e beta riduzione delle gamma globuline Edema Iperdislipidemia aumento di colesterolo e trigliceridi Lipiduria Trombofilia
PROTEINURIA
Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine
Dimensioni:
I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD
Carica:
glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina)
Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia
1) Aumentata escrezione urinaria (> 3,5 g / 24h) 2) Inadeguata sintesi epatica (v.n. 12-14 g/die) 3) Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die)
Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia
Iperdislipidemia
Colesterolo, Trigliceridi
1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL)
- Ipoalbuminemia - Riduzione pressione oncotica - Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico
2. Ridotto catabolismo
Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi
Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia
Lipiduria
Sedimento urinario
Corpi ovali (luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri) Cristalli di colesterolo (luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto a Croce di Malta)
Trombofilia
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Perdita urinaria dei fattori IX e XI
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Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII Aumentati livelli di fibrinogeno Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII)
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Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno) Aumentata reattività piastrinica Trombocitosi Disfunzione endoteliale
Edema Nefrosico
Edemi declivi con segno della fovea Edema periorbitale Edema generalizzato: anasarca
Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria Classica “Underfill” Proteinuria
Vasopressina
Eliminazione Tubulare di acqua ipoalbuminemia
Pressione oncotica
Volume plasmatico Forze di Starling Attivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone
Eliminazione Tubulare di Sodio EDEMA
Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria classica Underfill
Vasopressina
Eliminazione Tubulare di acqua Proteinuria ipoalbuminemia
Pressione oncotica
Volume plasmatico Attivazione del sistema renina angiotensina
Eliminazione Tubulare di Na
Volume plasmatico EDEMA Overfill Difetti tubulari Primitivi Incapacità a eliminare Na
Meccanismi di ritenzione sodica nel nefrone proteinurico -
-
Resistenza all’azione del Peptide Natriuretico Atriale Aumentata attività del canale ENaC (Na + /K + ) Aumenta attività del canale NHE3 (Na + -H +
)
Complicanze
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1) Tromboemboliche: Trombosi arteria / vena renale Embolia polmonare Sindromi coronariche acute Tromboflebiti ……
Trombosi bilaterale delle vene renali associata a sindrome nefrosica
n engl j med 2006;354:1402
Complicanze
2) Infettive
– Aumentata suscettibilità alle infezioni: riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di fattori della via alternativa del complemento – Condizione edemigena della cute, delle mucose e delle sierose
3) Alterazioni ormonali
(perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …)
4) Sindrome da malnutrizione
(severa perdita proteica persistente
5) aumento rischio cardiovascolare
aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali
Terapia Aspecifica di Supporto
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Diuretici / Albumina Dieta iposodica (60/80 mmol/die) Ridotto apporto di liquidi Ace inibitori / Anti ATII-R Statine Profilassi anticoagulante Profilassi anbibiotica
Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica
Primitive
Glomerulonefrite a lesioni minime - Glomerulosclerosi segmentaria e focale - Glomerulonefrite membranosa - Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2)
Secondarie
Lupus nefrite - Nefropatia diabetica - Nefropatia amiloidea - Nefropatia gravidica
GN Primitive a presentazione Nefrosica
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GN a lesioni minime GS segmentaria e focale GN membranosa GN membranoproliferativa Altre
B = Bambini A = Adulti
(B: 65%, A: 10%) (B: 10%, A: 35%) (B: 5%, A: 30%) (B: 10%, A: 10%) (B: 10%, A: 15%)
GN a Lesioni Minime Definizione
Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica
GN a Lesioni Minime
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Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni Malattia relativanemte benigna Microscopia ottica negativa Microscopia elettronica mostra perdita degli spazi sub-pedicellari E’ spesso associata a disturbi respiratori Altamente responsiva al trattamento steroideo
GN a Lesioni Minime
Patogenesi
Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare.
Alcuni studi fanno ipotizzare:
–
difetti genetici della nefrina
–
produzione di molecole ad attività permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale
GN a Lesioni Minime
Quadro Clinico e Decorso
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Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata (4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina) Rapidamente responsiva agli steroidi (90%) Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona Può essere associata con:
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Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie) Farmaci: FANS, ampicillina, litio Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.) Infezioni (virali, ect.) Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)
GN a Lesioni Minime
GN a Lesioni Minime
GN a Lesioni Minime Decorso Clinico e Terapia
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Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea
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Vi possono essere delle recidive Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale Fattori prognostici:
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Tempo di risposta agli steroidi
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Età (più favorevole nei bambini)
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Assenza, comparsa e numero di recidive
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Durata del periodo di remissione
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
Definizione
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Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene.
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Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afro americani) Bassa risposta agli steroidi Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera)
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
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Primitiva
– Forme idiopatiche (10-35%) – Forme idiopatiche ereditarie •
Secondaria
– Associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità) – Secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti – Inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali, reflusso vescico ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
1. Primitiva
– Forme idiopatiche (10-35%) – Forme idiopatiche ereditarie
2. Secondaria
– Associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità) – Secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti – Inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali, reflusso vescico ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
1. GSSF Primitiva (Idiopatica) Patogenesi
Dovuta ad alterazioni immunologiche: presenza di fattori che aumentano la permeabilità vascolare di produzione linfocitari Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie: Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19) Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1) Altre: mutazioni a carico di
a
-actina-4, cromosoma 19)...
Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28
Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare
n engl j med 2006,354;13
2. GSSF Secondaria
Patogenesi Riduzione del parenchima renale
• Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione glomerulare e ipertrofia compensatoria • Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con accumulo progressivo di componenti della matrice extracellulare ed esposizione della MBG
Attivazione infiammatoria
• Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica, Berger e vasculiti (
TGF ß
stimola la proliferazione mesangiale), etc
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Morfologia
Microscopia Ottica
glomeruli alla giunzione corticomidollare: a) aumento segmentario della matrice mesangiale, b) collasso delle anse corrispondenti, c) accumulo di materiale ialino acellulare subendoteliale.
La lesione inizia tipicamente in regione ilare progre dendo dalla arteriola afferente all’ interno della matassa Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Morfologia
Immunofluorescenza
Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi;
Microscopia Elettronica
Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membrana basale
GSSF Primitiva (Idiopatica)
a) glomerulo in sclerosi totale (freccia) b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia)
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare
PAS 350x
GSSF Primitiva (Idiopatica)
c Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare
Tricromica
250 x
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Deposito segmentario di IgM
Immunofluorescenza
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Deposito segmentario di C3
Immunofluorescenza
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
Quadro Clinico ed Evoluzione
Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi Proteinuria glomerulare non selettiva Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi
Fattori prognostici sfavorevoli:
– proteinuria nefrosica, – ipertensione arteriosa, – non risposta alla terapia steroidea, – lesioni tubulo-interstiziali alla BR, – insufficienza renale al momento della diagnosi
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
Recidiva nel trapianto Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale Terapia
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Prednisone
al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese
Ciclofosfamide
al dosaggio di 2 mg/Kg/die
Ciclosporina
al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini
–
efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata, normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa
–
Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione verso l’insufficienza renale
– -
percentuale di recidive piuttosto elevata Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF
GN Membranosa Definizione
• Nefropatia glomerulare caratterizzata dalla presenza di depositi di IgG e complemeto (C5b C9) a livello subepiteliale con conseguente ispessimento della parete capillare glomerulare • Più frequente causa di sindrome nefrosica nell’adulto (25-30%), con picco di incidenza fra I 40 e 60 anni • Rara nel bambino (5%)
GN Membranosa
Eziologia
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Idiopatica (80%)
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Secondaria 1) cause comuni: les,diabete mellito, epatite B, farmaci (oro, FANS penicilamina),tumori.
2) cause rare: artrite reumatoide, malattia di Hashimoto, morbo di Graves, connettiviti miste, Siogren, epatite C, sarcoidosi,…
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Fattori Genetici - Associazione con HLA-DR3, B8, B18 (caucasici) - In Giappone con HLA-DR2
Glomerulonefrite Membranosa
: c
ondizioni e Fattori associati
Frequenti Non frequenti
Malattie immunologiche Infezioni Farmaci e tossine Neoplasie Altri
Lupus eritematoso Artrire reumatoide, tiroidite, dermatite erpetiforme, Sjogren Epatite B Oro, penicillamina, FANS Epatite C, malaria, sifilide, filariosi, lebbra Idrocarburi, mercu rio, formaldeide, solventi Carcinomi (polmone, colon, retto) Linfomi Sarcoidosi, anemia falciforme
Glomerulonefrite Membranosa
Ipotesi Patogenetiche a) Localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni di piccole dimensioni e carica positiva b) Immunocomplessi formati nel capillare si disso ciano, attraversano la MB e si riformano in sede subepiteliale c) Antigeni endogeni rappresentati da costituenti della cellula epiteliale glomerulare
GN Membranosa
Spikes
Glomerulonefrite Membranosa
Immunofluorescenza: depositi parietali granulari diffusi di IgG
Glomerulonefrite Membranosa
A B A. Microscopia Elettronica:depositi finemente granulari in sede subepiteliale. B. Depositi elettrondensi comple-tamente inglobati nella parete capillare, con presenza di zone trans-lucide (freccia)
GN Membranosa
Storia Naturale Forma idiopatica del bambino: - risoluzione spontanea del quadro a 5 anni nel 50% dei casi - la funzione renale risulta caonservata a 10 anni nel 90 % dei casi Adulto: 1/3 una remissione sontanea, 1/3 proteinuria persistente 1/3 progressivo declino della funzione renale
GN Membranosa
Prognosi
• Sesso maschile • Età avanzata • Ipertensione arteriosa • Insufficienza renale all’esordio • Proteinuria >8 gr per più di 6 mesi • Escrezione urinaria di IgG, B2-microgllobulina e C5b-9 •
Basso rischio
: proteinuria inferiore a 4 gr, funzione renale normale •
Rischio intermedio
:Proteinuria tra 4 e 8 gr/die, funzione renale normale •
Alto rischio
: proteinuria persistente > 8gr,funzione renale ridotta
GN Membranosa Primitiva
Terapia
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Basso rischio
: dieta ipoproteica, Ace inibitori/ARB, controllo pressorio, monitoraggio della proteinuria e della funzione renale •
Rischio intermedio
: osservazione per sei mesi poi se persiste proteinuria terapia steroidea associata a ciclofosfamide •
Alto rischio
: Steroidi/Ciclofosfamide/Ciclosporina