Transcript current status and anticipation of year 2010 T. CONROY

TRAITEMENTS MEDICAUX DES
TUMEURS NEURO-ENDOCRINES
MALIGNES
T. CONROY
Service de chirurgie digestive et générale,
CHU de Nancy
Département d ’Oncologie Médicale, EA 3444
Centre Alexis Vautrin
Les grands principes
 Traiter rapidement les symptômes
si tumeur fonctionnelle
 Localiser si possible le primitif
et déterminer l ’extension de la maladie
 Obtenir une anatomo-pathologie
de tumeur maligne et juger de la différenciation
 Apprécier l ’évolutivité et ne traiter qu ’en cas
d ’aggravation ou de symptômes non contrôlés
 Discuter des possibilités chirurgicales en CCP
Les principales situations
 Tumeur localisée et chirurgie curative
 Tumeur pancréatique différenciée inopérable
ou métastatique
 Tumeur neuro-endocrine indifférenciée
 Tumeur carcinoïde métastatique
Tumeurs bien différenciées
du pancréas :
traitement symptomatique
 Gastrinomes :
 inhibiteurs de la pompe à protons
 Vipomes, Glucagonomes :
 octréotide, lanréotide *
 Insulinomes :
 diazoxide
* pas d ’AMM
Monochimiothérapie des tumeurs bien
différenciées du pancréas
agent
n
RO
auteur
5-fluorouracile
16
44 %
MOERTEL 1973
streptozocine
42
36 %
MOERTEL 1980
adriamycine
20
20 %
MOERTEL 1982
chlorozotocine
17
47 %
BUKOWSKI 1983
dacarbazine
10
17 %
ALTIMARI 1987
dacarbazine
50
34 %
RAMANATHAN 2001
Polychimiothérapie des tumeurs
bien différenciées du pancréas
protocole
n
RO durée
STZ + 5-FU
7
28 %
1m
CHERNICOFF 1979
STZ + ADM
25
36 %
22 m
ERIKSSON 1980
STZ + 5-FU + ADM 10 ZE 40 %
10 m
VON SCHRENK 1988
STZ + 5-FU
21 ZE
5%
55 m
RUSZNIEWSKI 1991
CLZ + 5-FU
44
32 %
11 m
BUKOWSKI 1992
STZ + 5-FU + ADM
12
54 %
+ 15 m
RIVERA 1998
auteur
Polychimiothérapie des tumeurs bien
différenciées du pancréas :
essais randomisés
protocole
1.
2.
n
RO durée survie médiane
STZ
42
36 %
17 m
16,5 m
STZ + 5-FU
42
63 %
17 m
26 m
CLZ
33
30 %
17 m
18 m
STZ + 5-FU
33
45 %
14 m
15 m
STZ + ADM
36
69 %
18 m
26 m
N Engl J Med Ó 1. 1980;303 :1189-94
2. 1992;326 :519-23
Cancers médullaires de la thyroïde
métastatiques
ne traiter qu ’en cas d ’évolutivité !
agent
n
RO
auteur
Adriamycine
14
14 %
DROZ 1984
Cisplatine
14
21 %
DROZ 1984
5-FU + DTIC
5
3/5
ORLANDI 1994
5-FU + DTIC + STZ
20
15 %
SCHLUMBERGER 1995
ADM + STZ/5-FU
20
15 %
NOCERA 2000
Ï Penser à la chimioembolisation en cas de métastases hépatiques
Chimiothérapie des tumeurs
neuro-endocrines indifférenciées :
Etoposide + Cisplatine
n
RO RC durée med S
23
72 %
-
-
-
HAINSWORTH 1988
18
67 %
17 %
8m
19 m
MOERTEL 1991
41
41 %
10 %
9m
15 m
MITRY 1999
4 toxicité hématologique majeure
4 < 20 % de survivants à 2 ans
auteur
Carcinome métastatique
à cellules de Merkel
 Radiosensible et très chimiosensible (56 - 67 %
de réponses), mais réponses de durée courte
(médiane 8 mois)
 Protocoles des carcinomes bronchiques à petites
cellules (CAV, EP, Carboplatine - Etoposide) ou
des tumeurs neuro-endocrines
(STZ - 5-FU ; ADM-CDDP)
Au total : tumeurs pancréatiques
inopérables ou métastatiques
Traiter les symptômes d ’une tumeur fonctionnelle
Obtenir une anatomopathologie
indifférenciée
différenciée
urgence
avis CCP : chirurgie ?
évolutivité ?
VP 16 - Cisplatine
chimio ADM + STZ
ou chimioembolisation
évaluer la réponse
à 2/3 cures
échec :
DTIC
ou IFN
si réponse : rediscuter chirurgie
Tumeurs carcinoïdes métastatiques
 Apprécier l ’évolutivité
 Traiter le syndrome carcinoïde éventuel
 Surveiller les valves cardiaques
 Considérer le traitement de la tumeur primitive
+/- cytoréduction des métastases en CCP
 Chimiothérapie en dernière option
Tumeurs carcinoïdes métastatiques :
réponses objectives et biochimiques
Evolution de la masse tumorale
Evolution des
5 HIAA
RC + RP
NC
PD
RC + RP
8
4
-
NC
5
14
2
PD
-
2
2
D’après MOERTEL et al. 1983 : concordance 65 %
Les analogues de la somatostatine
 Sandostatine® (Octréotide)
 50 g, 100 g, 500 g : 3 injections
 Sandostatine®LP
 10 mg, 20 mg, 30 mg : 1 injection/30 jours
AMM : carcinoïdes, vipomes, glucagonomes
Coût unitaire : 8251 ; 9701 ; 11151 F
 Somatuline®LP 30 (Lanréotide)
 30 mg : 1 injection/10-14 jours
AMM : traitement des signes cliniques
des tumeurs carcinoïdes
Coût unitaire : 4 480 F
 Vapréotide
Octréotide et syndrome carcinoïde
Diminution (%)
dose
5 HIAA
> 50 %
flush
diarrh.
auteur
150 g x 3
72
88
nc
KVOLS 1986
500 g x 3
64
96
50
KVOLS 1987
100 g x 3
31
33
83
SOUQUET 1987
adaptée
nc
100
nc
VINIK 1989
adaptée
37
70
57
JANSSON 1993
200 g x 3
50
40
45
ARNOLD 1996
Lanréotide et syndrome carcinoïde
Diminution (%)
dose
n 5 HIAA flush diarrh.
> 50 %
auteur
150 g x 3 33
32
50
57
RUSZNIEWSKI 1996
500 g x 3 12
nc
86
42
SCHERUBL 1994
Analogues de la somatostatine :
effet antitumoral
dose
n
200 g x 3
RP
NC
auteur
68 4,4 %
50 %
ARNOLD 1993
12 000 g/j
19
5%
70 %
ERIKSSON 1997
30 mg/14 j
55
3%
51 %
WYMENGA 1999
20 mg/m
15
7%
40 %
RICCI 2000
100 g x 3 ou
35
3%
57 %
APARICIO 2001
30 mg/14 j
Analogues de la somatostatine :
effet sur la qualité de vie
A un mois, amélioration significative de certains
domaines du questionnaire EORTC QLQ-C30
 cognitif
 psychologique
 fatigue
 sommeil
 diarrhée
WYMENGA ANM et al. J Clin Oncol 1999;17:1111-7
Chimio-embolisation
intra-artérielle hépatique
 Si métastases exclusivement limitées au foie
rationnel : hypervascularisation
 sélectivité du lipiodiol
 augmentation du temps de contact
 Contre-indiquée si :
 prothèse biliaire
 anastomose bilio-digestive
 cholestase majeure, insuffisance
hépato-cellulaire
 absence de perfusion portale ou
thrombose
Utiliser en prophylaxie les analogues de la somatostatine
Chimio-embolisation
intra-artérielle hépatique
 Avec adriamycine, streptozocine ou cisplatine :
 efficacité : 30 - 70 %
 à renouveler 6 - 24 mois plus tard
 suites parfois inconfortables
 effet symptomatique : 70 % RC, 30 % RP
= traitement de référence
si métastases inopérables confinées au foie
Monochimiothérapie
des tumeurs carcinoïdes
agent
n RO durée
auteur
Streptozocine
26
23 %
-
MOERTEL 1982
Adriamycine
33
21 %
3,5 m
MOERTEL 1982
Cisplatine
15
6%
4,5 m
MOERTEL 1986
5-FU
19
26 %
3m
MOERTEL 1987
DTIC
18
17 %
5m
MOERTEL 1987
Actinomycine
17
6%
-
MOERTEL 1987
Monochimiothérapie
des tumeurs carcinoïdes
agent
n RO durée
auteur
Etoposide
17
12 %
10 m
KELSEN 1987
Carboplatine
13
0%
-
JODRELL 1990
DTIC
63
16 %
-
BUKOWSKI 1994
Mitoxantrone
9
0%
-
NEIJT 1995
Paclitaxel
14
8%
3m
ANSELL 2001
Polychimiothérapie des tumeurs
carcinoïdes : essais de phase II
protocole
n
RO
auteur
STZ + 5-FU
62
40 %
MOERTEL 1979
STZ + CPM
12
20 %
MOERTEL 1979
5-FU + ADM +
CDDP
VP16 + CDDP
15
14 %
ROUGIER 1991
13
0%
MOERTEL 1991
5-FU + IFN
15
47 %
ANDREYEV 1995
DTIC + LV5FU2
9
11 %
OLLIVIER 1998
DTIC + 5-FU + Epi
20
10 %
DI BARTOLOMEO 1995
Polychimiothérapie des tumeurs
carcinoïdes : essais randomisés
protocole
5-FU + STZ
n
RO
survie
médiane
42
33 %
6,2 m
CPM + STZ
47
27 %
10,6 m
5-FU + STZ
80
22 %
14,8 m
Adriamycine
81
21 %
11 m
5-FU - STZ
67
16 %
23,8 m
5-FU - ADM
75
13 %
15,6 m
auteur
MOERTEL 1979
ENGSTROM 1984
HALLER 1990
Interférons dans les tumeurs
carcinoïdes métastatiques :
quelques exemples de phase II
type d’IFN n dose R bioch RO
MU/j
auteur
Leucocytaire
73
3-6
42 %
15 %
OBERG 1991
IFN 2c
17
2
50 %
6%
CREUTZFELDT 1991
IFN 2b
21
3-12
33 %
5%
VEENHOF 1992
IFN 2b
16
5-10
75 %
18 %
DIRIX 1996
IFN 2a
34
3-6
53 %
12 %
BAJETTA 1993
Interféron  : essais randomisés
protocole
n
R bioch
NC
5-FU - STZ
11
0
6
IFN leucocytaire
17
10
5
IFN
12
1
9
STZ – ADM - IFN
11
0
8
1. NORHEIM I et al. Congrès de l’UICC, Budapest, 1986
2. TIENSUU.JANSON E et al. Ann Oncol 1992;3:635-8
Interféron  : au total
 Confère des réponses biochimiques plutôt que
des réponses objectives (durée d ’un à 34 mois)
 Pas de corrélation entre réponse biochimique et
symptômes
 Pas d ’essai randomisé démontrant son apport
 essai FFCD 9710/FNCLCC : 5-FU-STZ vs IFN
 Introna (IFN - 2b) 3-9 MU x 3/semaine
 AMM pour métastases ganglionnaires ou
hépatiques et syndrome carcinoïde ;
interrompre si chirurgie
Transplantation hépatique
 Série de LE TREUT YP et al.
Ann Surg 1997;225:355-64
 décès post-opératoire : 21 %
 survie à 1 an : 58 %
 résultats :
. Survie à 5 ans pour tumeurs carcinoïdes : 78 %
. Survie à 2 ans pour autres TNE : 9 %
Autres traitements
 Radiothérapie : effet symptomatique : 54 - 87 %
 Désartérialisation hépatique
 ligature chirurgicale
 occlusion temporaire
 Chimiothérapie intra-artérielle hépatique
Au total :
tumeurs carcinoïdes métastatiques
Diagnostic
décès
Surveillance cardiaque
Si syndrome carcinoïde,
somatostatine
Si évolutivité,
chimioembolisation(s)
RT ?
STZ + 5-FU
Discuter exérèse / transplantation
IF N
Radio-immunothérapie
reste du domaine de la recherche
 Tumeur neuroendocrine
 octréotide marqué à l ’Yttrium 90
 si fixation à la scintigraphie à l ’octréotide
à l ’indium 111
 répétable 3 fois tous les 3 mois avant
évaluation
 Carcinome médullaire de la thyroïde
 avec l ’ACE marqué à l ’Yttrium 90
CHATAL JF et al. World J Surg 2000;24:1285-9
STEIN R et al. Cancer Biother Radiopharm 1999;14:37-47
Qualité de vie
et tumeurs neuro-endocrines digestives
 119 patients interrogés avec 10 ans de recul
moyen ; 65 % en traitement
 Bonne qualité de vie sauf pour patients jeunes,
mais fatigue, diarrhée (tumeurs carcinoïdes)
et douleurs (tumeurs pancréatiques)
 Les domaines de qualité de vie dégradés sont
ceux considérés comme les plus importants par
les patients (discordance entre attentes et réalité)
LARSSON G et al. Ann Oncol 1999;10:1321-7
Conclusion :
Tumeurs neuro-endocrines malignes
inopérables ou métastatiques
 D ’abord, ne pas nuire
 Priorité aux traitements symptomatiques
 Penser au traitement de la tumeur primitive
 Discuter une cytoréduction chirurgicale ou une
chimioembolisation si métastases hépatiques
prédominantes
 Chimiothérapie en dernier recours ou en cas de
tumeur indifférenciée