Transcript ppt des diapos de la leçon 10 (essais cliniques)

RNT - leçon 10
Les essais cliniques
Prof. Valérie Junod
Lundi 2 mai 2011
Rôle des essais cliniques

L'essai clinique: un redoutable instrument.



Pourquoi? les pouvoirs d'observation et d'analyse des hommes
(et surtout des médecins) ne sont pas fiables. Faisons confiance
à la statistique !
Avant les essais cliniques: la saignée à haute dose?
A la base:




de la médecine actuelle ("evidence-based medicine")
du système d'enregistrement (AMM) des médicaments
de la promotion des médicaments.
Mais aussi pertinents s'agissant de:


procès en responsabilité du fait des produits
procès pour défaut d'information des investisseurs
RNT - Leçon 10 (2.5.2011)
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Impact des essais cliniques (I)

Coût – ressources – partenariat.


AMM


Les essais sont indispensables pour obtenir l’autorisation de mise
sur le marché.
Publicité – promotion


Les essais coûtent très chers et peuvent contraindre une petite
société à collaborer avec une multinationale.
Les essais définissent ensuite le cadre admissible de la publicité
pour le médicament autorisé.
Prix de remboursement

Des essais cliniques démontrant un bénéfice élevé peuvent
faciliter l’obtention de la part de l’Etat d’un prix de
remboursement élevé.
3
From Idea to market in the Life Sciences
SAE Conference - Prof. V. Junod @ MerckSerono
Tuesday
October 27, 2009
Impact des essais cliniques (II)

Droit boursier


Exclusivité sur le marché


Les résultats des essais cliniques font partie des informations
qu’une société cotée est tenue de fournir à ces investisseurs.
Un essai clinique peut conduire à l’octroi par l’autorité (ex:
Swissmedic) d’une période de protection (exclusivité) sur le
marché.
Responsabilité du fait des produits

Un patient qui subit un dommage causé par un médicament peut
se plaindre que son fabricant n’a pas fourni toute l’information
qui résultait des essais cliniques.
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From Idea to market in the Life Sciences
SAE Conference - Prof. V. Junod @ MerckSerono
Tuesday
October 27, 2009
Scandales
Anciens
 Militaires, LSD, nucléaire, mines
 Tuskegee (US)
 "Lead experiments"
Récents
 VanTx (CH)
 Fen-phen
 LipoBay
 Paxil (anti-dépresseurs)
 Vioxx
 TeGenero (UK) ?
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Principales définitions de l'OClin
RNT - Leçon 10 (2.5.2011)
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Caractéristiques des essais cliniques

On distingue 4 phases d’essais cliniques: pourquoi?




Pré-clinique: tests en laboratoire et sur les animaux
Phase I: tester la sécurité du médicament sur des
volontaires généralement sains
Phase II: tester la sécurité du médicament sur des
patients et observer les premiers signes d'efficacité
Phase III: accent sur le rapport risque/bénéfice dans un
large groupe de patients.


200-10’000 sujets de recherche selon le type de maladies.
Phase IV: les essais après l’octroi (et dans le cadre de)
l'AMM
RNT - Leçon 10 (2.5.2011)
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Le protocole:
le document-clé qui régit l’essai


Le mode d'emploi strict de l'essai clinique.

Description des hypothèses de départ, des critères
d’inclusion/exclusion, de chaque étape, de chaque procédure,
de chaque mesure.

Exemple de protocole
But:




Effets




Eviter les "biais" ("bias"); assurer la fiabilité.
Protéger les sujets de recherche.
Permettre un contrôle préalable.
Toute déviation peut entraîner des sanctions
Analyse supplémentaire (dite post-hoc)  méfiance
Erreur  tant pis
Accès au protocole? Les revues demandent à le recevoir.
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Les caractéristiques principales
Le protocole va expliquer les méthodes de:
 Recrutement
 Critère d'éligibilité et d'exclusion
 Randomisation
 Attribuer au hasard les sujets entre les groupes.
 Distribuer les caractéristiques des groupes testés



"Baseline characteristics of patients"
Double-aveugle:
 Ignorance tant de l’équipe médicale que du patient.
 Eviter de fausser les résultats par les attentes
respectives
Placebo:
 Controversé: quand peut-on refuser un traitement
efficace?
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Caractériques (suite)





Taille de l'essai:
 doit être adéquat pour parvenir à la fiabilité
statistique souhaitée
Paramètres observés: cliniques ou "surrogate"
Analyse statistique
Multicentrique, paramètres observés, monitorage,
comité indépendant…
Les autres types d'études: observationnelles,
rétrospectives…
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Les investigateurs:
De l'importance de publier





Qui fait de la recherche? Qui la finance?
 Le sponsor et l'investigateur?
 "Publish or perish"
 La tendance vers l'out-sourcing hors académie.
Toutes les revues ne sont pas égales
Les revues (pas le législateur !) imposent leurs règles:
 Indépendance
 Accès aux documents de base
 L'accès au protocole
 Enregistrement des essais
 Qui est un auteur? (ghostwriter) Quel ordre?
 Les conflits d'intérêts? Le rôle du sponsor?
Tâches des revues: peer-review
Mais pas sans défauts: tendance à préférer les résultats positifs et à
favoriser les auteurs connus.RNT - Leçon 10 (2.5.2011)
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L'argent:
les essais cliniques coûtent très chers

Qui finance la recherche peut affecter:







Le choix/existence d'une recherche (peu d'études sur les
médicaments tombés dans le domaine public)
Le design de l'étude (placebo, paramètres observés, durée de
l'étude, niveau de santé des sujets de recherche, etc.)
Fin/interruption abrupte
L'interprétation de l'étude (accent mis sur les bénéfices ou les
risques)
Les résultats de l'étude (prouvé, env. 20%)
La publication/non-publication de l'étude
L'impact de l'étude (le nombre de citations)
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Les principaux gardes-fous




Examen du protocole et des documents de
consentement par la commission d'éthique
Examen du même dossier par l'Etat (Swissmedic)
Souvent: examen par les revues scientifiques
De plus en plus:

enregistrement des essais cliniques (dès le début et après lorsque les
résultats sont disponibles)





Clinicaltrials.gov, WHO, IFPMA
ICMJE
GSK, Eli Lilly, Roche, Novartis, etc.
De plus en plus: Déclaration des conflits d'intérêts
Garantie d’accès de l’investigateur aux données brutes
(«raw data») détenues par le promoteur.
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Obligations clés
1.
Consentement éclairé des sujets de recherche
(article 54.1.a LTPh; cas spéciaux: articles 55 et 56 LPTh)
2.
Accord de la commission d'éthique
(articles 9 à 12 OClin; organisation des commissions: articles 29 à 34 OClin;
article 54.1.c LPTh)
3.
Accord de Swissmedic
(article 54.3 LPTh; articles 13 à 15 OClin)
4.
Indemnisation & couverture d'assurance, si le sujet de
recherche subit un dommage (article 7 OClin; 54.1.b LPTh)
5.
Obligations de suivi: annonce des effets indésirables
constatés pendant l’essai (articles 19 à 26 OClin)
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LPTh: les principales conditions
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Couverture d'assurance
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Les autres obligations

Traitement médical approprié pendant l'essai


Suivi médical après l'essai


Le sujet de recherche doit recevoir les soins
nécessaires pendant l’essai.
Le sujet de recherche a droit aux soins nécessaires si le
traitement lui a causé un dommage.
Confidentialité des données

Seules les personnes autorisées ont droit à accéder
aux données identifiant le sujet de recherche
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Les obligations controversées

Obligation de recruter?


Accès au traitement post-étude?


En principe, un sujet de recherche ne peut jamais
exiger d’être inclus dans un essai clinique.
En principe, un sujet ne peut jamais exiger de
continuer à recevoir le traitement expérimental après
la fin de l’essai.
Information sur les résultats?

De plus en plus admis que le sujet de recherche a droit
de connaître les résultats de l’essai.
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Sources des exigences légales
Suisse:
 LPTh

OClin

Future loi sur la recherche sur l'être humain
Directives de l'ASSM

International:
 Code de Nuremberg (1947)
 Déclaration d'Helsinki (1964, 2004)
 CIOMS
 Convention sur la biomédecine et son protocole sur la
recherche
 ICH E6 (renvoi de l'article 4 OClin; cf. aussi l'article 53 LPTh)
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OClin: rappel du champ actuel de la
législation fédérale
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OClin
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OClin: "autorisation" de la
Commission d'éthique
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OClin: Annonce à Swissmedic
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En cours d’élaboration

Nouvelle loi sur la recherche sur l’être humain en
discussion devant le Parlement.

Champ d’application: a priori restreint au domaine de
la santé.




Plus large que l’actuelle OClin.
Devrait combler les lacunes du droit cantonal
Devrait remplacer la LPTh et l’OClin.
Mais reprend leurs principes généraux.
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Nouvelle compétence constitutionnelle
Projet de loi
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Les autres sources

Les directives de l’Académie suisse des sciences
médicales.



Texte ancien, récemment adapté.
Non-contraignantes, sauf lorsque les législations
cantonales les déclarent applicable.
Les directives internationales


Déclaration d’Helsinki, CIOMS,
Les directives ICH


L’OClin y renvoie et déclare la directive ICH E6 obligatoires.
Les directives des revues médicales
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ASSM: Académie suisse des sciences médicales
Directives et recommandations

Soins palliatifs – publication de la version définitive en mai 2006
Biobanques: Prélèvement, conservation et utilisation de matériel biologique humain pour la formation et la recherche
– publication de la version définitive en mai 2006
Droit des patientes et patients à l'autodétermination (2005) PDF
Collaboration corps médical – industrie (2005) PDF
Mesures de contrainte en médecine (2005) PDF
Diagnostic de la mort dans le contexte de la transplantation d'organes (2005) PDF
Protocole 1 PDF / Protocole 2 PDF / Littérature – Protocollo 1 PDF / Protocollo 2 PDF
Principes d'éthique et directives pour l'expérimentation animale (2005) PDF Abrégé PDF
Prise en charge des patientes et patients en fin de vie (2004) PDF
Traitement et prise en charge des personnes âgées en situation de dépendance (2004) PDF
Traitement et prise en charge des patients souffrant d’atteintes cérébrales extrêmes de longue durée (2003) PDF
Exercice de la médecine auprès de personnes détenues (2002) PDF
L’intégrité scientifique dans le domaine de la recherche médicale et biomédicale et à la procédure à suivre en cas de
fraude (2002) PDF
Stérilisation (1981) PDF et Recommandations concernant la stérilisation de personnes mentalement déficientes (2001
PDF
Xénotransplantation (2000) PDF
Problèmes éthiques aux soins intensifs (1999) PDF
Thérapie génique somatique appliquée à l'être humain (1998) PDF
Transplantation de tissus foetaux humains (1998) PDF

Recherche expérimentale sur l’être humain (1997) PDF

Transplantation d'organes (1995) PDF
Examens génétiques sur l'homme (1993) PDF



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
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

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Code de Nuremberg










1. Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Cela veut dire que la personne intéressée doit
jouir de capacité légale totale pour consentir : qu'elle doit être laissée libre de décider, sans intervention de quelque
élément de force de fraude, de contrainte, de supercherie, de duperie ou d'autres formes de contraintes ou de
coercition. Il faut aussi qu'elle soit suffisamment renseignée, et connaisse toute la portée de l'expérience pratiquée sur
elle, afin d'être capable de mesurer l'effet de sa décision. Avant que le sujet expérimental accepte, il faut donc le
renseigner exactement sur la nature, la durée, et le but de l'expérience, ainsi que sur les méthodes et moyens
employés, les dangers et les risques encourus; et les conséquences pour sa santé ou sa personne, qui peuvent résulter
de sa participation à cette expérience.
L'obligation et la responsabilité d'apprécier les conditions dans lesquelles le sujet donne son consentement incombent
à la personne qui prend l'initiative et la direction de ces expériences ou qui y travaille. Cette obligation et cette
responsabilité s'attachent à cette personne, quine peut les transmettre à nulle autre sans être poursuivie.
2. L'expérience doit avoir des résultats pratiques pour le bien de la société impossibles à obtenir par d'autres moyens :
elle ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité.
3. Les fondements de l'expérience doivent résider dans les résultats d'expériences antérieures faites sur des animaux,
et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions de l'étude, de façon à justifier par les résultats
attendus l'exécution de l'expérience.
4. L'expérience doit être pratiquée de façon à éviter toute souffrance et out dommage physique et mental, non
nécessaires.
5. L'expérience ne doit pas être tentée lorsqu'il y a une raison a priori de croire qu'elle entraînera la mort ou l'invalidité
du sujet, à l'exception des cas où les médecins qui font les recherches servent eux-mêmes de sujets à l'expérience.
6. Les risques encourus ne devront jamais excéder l'importance humanitaire du problème que doit résoudre
l'expérience envisagée.
7. On doit faire en sorte d'écarter du sujet expérimental toute éventualité, si mince soit-elle, susceptible de provoquer
des blessures, l'invalidité ou la mort.
8. Les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes qualifiées. La plus grande aptitude et une extrême
attention sont exigées tout au long de l'expérience, de tous ceux qui la dirigent ou y participent.
9. Le sujet humain doit être libre, pendant l'expérience, de faire interrompre l'expérience, s'il estime avoir atteint le
seuil de résistance, mentale ou physique, au-delà duquel il ne peut aller.
10. Le scientifique chargé de l'expérience doit être prêt à l'interrompre à tout moment, s'il a une raison de croire que sa
continuation pourrait entraîner des blessures, l'invalidité ou la mort pour le sujet expérimental.
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Format standardisé
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