Transcript Médias et médicaments - Société de Médecine de Douai

Médicaments et médias:
comment prescrire
aujourd’hui ?
Sophie Gautier, Pharmacologie
17 septembre 2013
Evaluation du médicament
En France
Evaluation du médicament en France : qui décide ?
Ha
Co
A
r
Elle évalue le risque inhérent au
médicament
L’express
Pharmacovigilance : évaluation du risque
médicamenteux
Notification spontanée
ESSENTIELLE
Evaluation du médicament en France (et ailleurs …)
Traitement par un médicament (substance active) =
interaction avec l’organisme
Bénéfice
Risque
(effet thérapeutique
recherché)
(effet délétère
non souhaité)
 Balance bénéfice/risque
Précisions sur le bénéfice
• De quel bénéfice s’agit-il ?
– Bénéfice symptomatique
• Douleur
• Rhume
– Bénéfice curatif (antibiotique, anticancéreux, …)
– Bénéfice préventif
– Vaccin
– Antihypertenseurs/AVC
– Statines/cardio-vasculaire
• Sur quel critère est-il établi ?
- Critère « dur »: clinique, morbi-mortalité,
- Critère « intermédiaire » : diabète/HbA1c
Précisions sur le risque
– Une définition apparemment simple du risque :
• « Danger, plus ou moins probable, auquel on est exposé »
(dictionnaire Robert)
• Risque mesuré : absolu, attribuable [en excès], relatif
(RR ou OR)
– Mais des interprétations variées du risque :
• Risque ‘réel’ : mesuré par les scientifiques, ne tient pas
compte du cas particulier
• Risque ‘vécu’ : malade (inacceptable/grave)
• Risque ‘perçu’ : public, médias, politiques
 Difficulté de l’évaluation
Nature des
effets
indésirables en
cause
Medias
Pathologie
Acceptabilité
du risque
Chiffres
de vente
Coût
Evaluation
bénéfice/risque
d’un
médicament
Patients
ciblés
Laboratoires
Visite
médicale
Nature du
bénéfice
SMR-ASMR
Alternatives
thérapeutiques
Facteurs de
risque
maitrisables
Mésusage
Médicaments et média:
morceaux choisis
Médicaments et médias :
Utilité des médicaments…
et nature du risque!
Exemple : Pioglitazone (ACTOS®…)
- Agoniste «sélectif» des PPAR-gamma
- Commercialisation en 2002 en France (AMM - UE)
- Indication chez le diabétique en surpoids
- Vrai problème de nos sociétés occidentales
Exemple : Pioglitazone (ACTOS®…)
Suivi de pharmacovigilance Europe et USA:
• Cas de cancers de la vessie
= alerte FDA en septembre 2010
 Augmentation du nombre de cas notifiés de
cancer sous ACTOS
Pas suffisant pour remettre en cause le bénéfice / risque
 Besoin de plus d’arguments
Etudes épidémiologiques
• Etude KPNC (base de données) : cohorte/10 ans (en cours)
– Objectif : identifier les K incidents sur une cohorte de diabétiques
– 3ième analyse intermédiaire :
• Toutes utilisations de PIO confondues : pas d’association PIO/K de
vessie (HR = 1.2 ; [IC95% 0.9-1.5])
• Cependant :
– Ttt > 24 mois : HR = 1.5 ; [IC95% : 1.1-2.0] (p < 0.01)
– Ttt > 48 mois : HR = 1.7
– Doses cumulées élevées : HR = 1.5 ; [IC95% : 1.1-2.2]
• Etude cas-témoins nichée dans la cohorte KPNC
– Toutes utilisations de PIO confondues : risque de K de vessie
•
•
•
•
PIO : OR = 2.7 ; [IC95% 1.5-4.9]
Metformine : OR = 0.9 ; [IC95% 0.6-1.5]
SU : OR = 1.0 ; [IC95% 0.6-1.7]
Insuline : OR = 0.6 ; [IC95% 0.4-1.1]
– Utilisations longues et doses cumulées élevées de PIO également
significativement associées au K de vessie
Etudes cliniques avec ACTOS
• Essais contrôlés : hématuries microscopiques (jusqu’à
45% dans certaines études ?)
• Etude épidémiologique PROactive :
–
–
–
–
Etude de morbi-mortalité : PIO vs placebo
Durée moyenne d’exposition : 34,5 mois
Diabétiques (type 2) :
N = 5238 (2605 PIO ; 2633 placebo)
Dans le groupe placebo, une
tumeur benigne
Sans la tumeur bénigne (14 vs 5)
2 à p=0,0358
différence significative
avec RR= 2,8
Par ailleurs, données expérimentales
• Sécurité pré clinique :
- Toxicologie : incidence accrue d’hyperplasie chez le rat (mâle +
femelle) et de tumeur (mâle) de l’épithélium de la vessie (traitement
jusqu’à 2 ans)
- Mécanisme : formation et présence de calculs urinaires (crystalluria
hypothesis)  irritation, hyperplasie et réponse tumorigène
- Pas de réponse tumorigène chez la souris, quel que soit le sexe.
L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le
singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone.
• Effets indésirables rénaux et urinaires (essais cliniques)
- En association avec la metformine
- Hématurie (Fréquence > 1% et < 10%)
• Pharmacodynamie :
- n’est pas une agoniste PPAR gamma mais un agoniste mixte PPAR
alpha/gamma
Toxicologie des
agonistes PPAR
Date AMM /
Date étude
clinique
Laboratoires
Dose
Fénofibrate
2000
Solvay Pharma
200 mg
Bézafibrate
1982
Actavis
600 mg
Gemfibrozil
1982
Pfizer
900 mg
Rosiglitazone épithéliale failble incidence (1)
2000
GSK
4-8 mg
Pioglitazone
2000
Takeda
15-45 mg
2005
GSK
2002
BMS
2,5-5 mg
Cancer Urinaire / Vessie
Rat
M


Traitement > 18 mois
Calculs / hyperplasie
Farglitazar
(GI262570)
Muraglitazar
(Pargluva)
Glitazars
F
X Calculs
Hyperplasie (1)
X Calculs
Tésaglitazar*
(AZ-242)
X
X
2002
AstraZeneca
1 mg
Ragaglitazar*
(DRF-2725)
X
X
2002
Novonordisk
ND
X
2003
Kyorin
pharmaceuticals
(Bayer/Merck)
ND
X
2002
Lilly
ND
2004
Takeda
ND
2006
Metabolex
ND
MK-767 (KRP297)
Navéglitazar*
(LY519818)
Imiglitazar
(TAK559)
Metaglidasen
(MBX-102)
X
Données AFSSAPS, Pr J.BELEGAUD, 23-01-2004
Données GSK , Janvier 2004, (1) Confidentiel
*Autres tumeurs
Conclusion de la pharmacovigilance sur
ACTOS (mars 2011)
 Plausibilité expérimentale d’effet carcinogène de la PIO (vésical) :
 Des résultats, chez l’homme, sur le risque de K de vessie avec la
PIO
• Pouvant être discutés concernant l’étude clinique PROactive
• Significatifs au niveau de deux études de
pharmacoépidémiologie, suggérant un effet cumulatif de la PIO
et effet temps-dépendant
• Une notification spontanée certes « faible », d’interprétation
délicate, mais croissante depuis l’alerte FDA
En prenant en compte l’absence de bénéfice de la PIO,
la commission de PV souhaite que la commission
d’AMM examine la proposition de suspension
d’utilisation de la PIO en France.
 L’afssaps commande une autre étude
épidémiologique (produit européen, risque
difficile à gérer)
Etude épidémiologique CNAM/PMSI
(Etude de cohorte)
•
•
•
•
•
1 491060 diabétiques
Age : 40-70 ans
Groupe exposé à la PIO : 155 535 patients
Groupe témoin non expose : 1 335 525 patients
Résultats :
– 175 cas incidents de K vessie chez les exposés vs 1841
chez les non exposés
– Augmentation du risque de 22%
– Dose cumulée : dose > 28 g  risque : + 75%
– Durée d’exposition : durée > 24 mois  risque : + 36%
Confirme le risque : suspension en juin 2011 en France
Pas suivi par l’EUROPE
Revue Prescrire, juillet 2011
Ex : paracétamol / dextropropoxyphène (DIANTALVIC)
 surdosages mortels nombreux en Angleterre et Suède :
retrait en 2005
 pas de risque identifié en France, maintenu
 arbitrage européen en 2009 : retrait en 2010
Le figaro, mars 2011
Marianne, juillet 2010
Ex : Méthylphénidate (RITALINE)
structure moléculaire du
d-méthylphénidate
structure moléculaire de
l'amphétamine
EI du méthylphénidate : amphétaminiques +++
Le méthylphénidate en 2011
• HAS/transparence : ASMR de niveau II (important) et
SMR important (TDHA)
• Mais des questions sont posées :
– Mésusage ?
– Chez l’enfant, quelles conséquences à long terme ?
– Mort subite (?) : étude américaine en cours
Le monde, 17/07/2013
Médicaments et médias:
Quand l’opinion publique s’y attarde
Les génériques
(Art.L601-6 du code de la santé publique)
• Spécialité :
- Ayant la même composition qualitative et
quantitative en PA qu’une forme de référence
(princeps)
- Ayant la même forme pharmaceutique (galénique)
- Dont la bioéquivalence avec le princeps est
démontrée par des études appropriées de
biodisponibilité.
• Nom commercial d’un générique (nom de spécialité) :
– DCI du PA suivie du nom du Laboratoire
– Nom de fantaisie suivi de Gé
Générique vs princeps
• Princeps : spécialité de référence ayant bénéficiée d’une
AMM complète
• Générique : spécialité ayant démontré par une étude de
biodisponibilité sa bioéquivalence avec le princeps, étant
admis qu’à une bioéquivalence correspond une
équivalence clinique (possibilité de substitution)
Générique : dossier allégé
• Dossier pharmaceutique
• Dossier bibliographique
• Etude(s) de bioéquivalence
Etudes de bioéquivalence
Cp
Cp
Générique
Princeps
Volontaires sains
tt
Bioéquivalence retenue :
1. Profils cinétiques similaires
2. Écarts des paramètres : entre 80% et 125%
Différents types de génériques
Exemple allopurinol :
1. Princeps : ZYLORIC de GSK (comprimés, excipient :
lactose)
2. Générique strictement identique : ALLOPURINOL
Biogaran (filiale de GSK)
 même site et même chaine de fabrication
3. Génériques identiques : ALLOPURINOL Merck, RPG –
comprimés, excipient : lactose
4. Génériques essentiellement similaires :
ALLOPURINOL EG, ARROW, GNR, ZYDUS comprimés, excipients ≠ (lactose, amidon de blé)
5. Génériques apparentés aux essentiellement similaires :
ALLOPURINOL Bayer, Ratiopharm, MSD, TEVA,
IVAX - capsules et excipients ≠ (huile d’arachide,
huile de soja, lécithine de soja et sorbitol)
Sécurité d’un générique
• Fonction de son conditionnement
• fonction de sa présentation
 Risque de confusion par similitude des formes pharm.
 Message Afssaps du 08 mars 2010
PREVISCAN
LISINOPRIL EG 20 mg
• fonction de son nom de spécialité :
– Contracné®, Curacné ® (isotrétinoïne, en capsules)
– Cutacnyl® (peroxyde de benzoyle, en gel)
• fonction du principe actif (de sa
bioéquivalence)
– Profil cinétique similaire :
Quid des Médicaments à marge thérapeutique étroite
(antiépileptiques, antiarythmiques, colchicine, …) ?
– Ecarts des paramètres (-20%; +25%):
• Spécification : aptitude d’un médicament à conserver ses
propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et
biopharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute
sa durée de validité
Ex la lévothyroxine
Lévothyrox®
Dosages
disponibles
Date d’AMM
Date de
commercialisation
Date d’inscription
au répertoire des
génériques
Principe actif
Excipients
Lévothyroxine
Biogaran®
Lévothyroxine
Ratiopharm®
Cp de 25 g à 200 g
cp sécable
Cp de 25 g à 200 g
cp sécable
30/03/2009
19/10/2009
06/11/2009
19/07/2010
08/06/2010
(princeps)
08/06/2010
19/07/2010
Lévothyroxine sodique
Lactose monohydraté, amidon
de maïs, gélatine,
croscarmellose sodique,
stéarate de magnésium
Lévothyroxine sodique
Cellulose microcristalline,
hypromellose, stéarate de
magnésium, mannitol
(E421)
Lévothyroxine sodique
Cellulose microcristalline,
hydroxypropylméthyl
cellulose, stéarate de
magnésium, mannitol
Cp de 25 g à 200 g
cp sécable
02/06/1980 (50 g)
08/02/1982 (100 g)
26/01/1988 (25, 75, 150 g)
09/02/1999 (125, 175, 150 g)
Déséquilibres thyroïdiens de nov 2009 à déc 2011
Figure 1 : Evolution mensuelle du taux de notification
Levothyroxine Biogaran
période du 06/11/2009 au 31/12/2011
800 000
6,0
DDL + Mise en garde au niveau
du répertoire des génériques
5,0
Lévothyroxine
BIOGARAN®
600 000
Mois-traitement
500 000
4,0
400 000
3,0
300 000
2,0
200 000
Taux de notification/100000 mois-traitement
700 000
Incidence x 6 /Lévothyrox®
Taux de notif global 2011 :
0,45 pour 100 000 mois-ttt
1,0
100 000
0
nov09
déc09
janv10
févr- mars- avr-10 mai10
10
10
juin- juil-10 août- sept- oct-10 nov10
10
10
10
Commercialisation
1 600 000
déc10
janv11
févr- mars- avr-11 mai11
11
11
Figure 2 : Evolution mensuelle du 0,0
taux de notification
juin- juil-11 août- sept- oct-11
nov- décLevothyrox®
11
11
11 du 06/11/2009
11
11
période
au 30/12/2011
Lévothyrox®
Merck
6,00
1 400 000
1 200 000
4,00
Mois-traitement
1 000 000
800 000
3,00
600 000
2,00
400 000
1,00
Taux de notif global 2011 :
0,075 pour 100 000 mois-ttt
200 000
0
0,00
nov- déc- janv- févr- ma avr09
09
10
10 rs-10 10
mai- juin- juil-10 août- sept- oct10
10
10
10
10
nov10
déc- janv- févr- ma avr10
11
11 rs-11 11
mai11
juin- juil-11 août- sept- oct11
11
11
11
nov- déc11
11
Taux de notification/100000 mois-traitement
5,00
Explication évoquée (?)
• Spécifications exigées différentes
• Lévothyrox®
– Teneur en PA de 100 à 110% à la sortie des lots
– Teneur en PA de 90 à 110% à péremption des lots
• Génériques :
– Teneur en PA de 95 à 105% à la sortie des lots
– Teneur en PA de 90 à 105% à péremption des lots
Δ possible de 15 à 20% pour un traitement substitutif
 Spécifications de teneur resserrées à 95-105% pour
toutes les spécialités de LT4
Conclusion : que penser des génériques ?
• Substitution à l’instauration du Ttt : pas de pb
• Substitution en cours de Ttt :
– plus délicate
– pour des MTs à marge thérapeutique étroite (AE)
• « Valse » des génériques : inacceptable
• Pharmacovigilance difficile
– Notifications : rares
• EIs souvent banals : fonctionnels à composante
psychologique fréquente
• Baisses d’efficacité
– EIs graves des excipients possibles ?
• Certains problèmes sont réels (sécabilité)
Mais en pratique les génériques posent peu de problèmes
Médicaments et médias
Quand cela prend l’allure d’un scandale sanitaire …
Exemple :Contraceptifs Oraux Combinés
Classes
1ère G
Oestrogène
EE (35 µg)
Progestatif
Noréthistérone
Spécialités (exemples)
TRIELLA
Androgénique
(1961)
2ème G
Nature du
progestatif
EE (20, 30 ou 40 µg)
Lévonorgestrel
ADEPAL, MINIDRIL, TRINORDIOL
EE (50 µg)
Norgestrel
STEDIRIL
EE (35 µg)
Norgestimate
CILEST, TRICILEST*, TRIAFEMI*
(1973)
3ème G
Mét. lévonorgestrel
(2ème G ?)
(1984)
Autres
COC
(2001)
EE (15, 20, 30, 40 µg)
Gestodène
CARLIN, EFEZIAL
EE (20, 30 µg)
Désogestrel
DESOBEL, VARNOLINE CONTINU
EE (20, 30 µg)
Drospirénone
JASMINE, JASMINELLE, YAZ
EE (30 µg)
Chlormadinone
BELARA
Oestradiol (1, 1.5, 2, 3 mg)
Nomégestrol
Diénogest
ZOELY
QLAIRA
* Indication : contraception chez la femme ayant une acné
HARMONET, MELODIA, MONEVA
MERCILON, VARNOLINE
Antiandrogénique
COC et coagulation sanguine
Plausibilité biologique du risque TEV
Contraceptifs Oraux Combinés
Activité
procoagulante
Paramètres sanguins
 Facteurs de coagulation
I, II, VII, VIII et X
 Facteurs d’anticoagulation
- Antithrombine III
- Protéine S
- Protéine C activée
- TFPI = Inhibiteur de la voie
du facteur tissulaire (voie
extrinsèque)
Variations
 (30-50%)

 (30-40%)
Résistance acquise

Activation de
la fibrinolyse
Up-regulation :  PAI 1 (inhibiteur t-PA)
.  Fragments de Prothrombine 1.2
.  D-dimères
Augmentation
de la SHBG
Sex Hormone Binding Globulin : protéine de transport (foie)
. Reflet du climat « oestrogénique » de l’association OP
. Son augmentation est considérée comme un marqueur du risque TEV
. [SHBG] sous désogestrel/acétate de cyprotérone/DSN > [SHBG] sous LNG
Risque TEV des COC
• Ethinyl Estradiol : « Procoagulant », clairement à risque TEV
• Progestatifs associés : quelle que soit leur génération
– Non « procoagulants » sur les paramètres sanguins
– Utilisés seuls : sans risque TEV
– Androgénicité diminue l’ de la SHBG induite par l’EE
(limite donc le risque TEV)
Grossesse : de 6 à 10
BMJ, 2009; infographie Le Monde
La Croix, 10 janvier 2013
COC et risque TEV : Historique
1961 : COC de 1ère G (noréthistérone)
1961, 62, 63 : 1er signaux du risque TEV, d’AVC ischémique, d’IDM
1967 : 1er essai contrôlé positif sur le risque TEV
1973 : 2ème G (norgestrel, lévonorgestrel)
1984 : 3ème G (désogestrel, gestodène)
1995 : 3 études  risque TEV des 3èG x 2 / 2èG (« pill scare »)
2001 - EMEA  réévaluation du risque TEV des COC 3ème G
– Rapport B/R reste positif
– Mais sur-risque à mentionner dans le RCP des produits
• 2002 : 1er laboratoire demande le remboursement de sa 3èG (« 4èG »?)
• 2002 – HAS : SMR important ; ASMR V  échec des négociations prix
• 2007 - HAS :
•
•
•
•
•
•
•
– Reste favorable au remboursement des 3èG
– Précision : prescription en première intention COC de 1ère et 2ème G
•
•
•
•
2009 : négociations prix aboutissent  remboursement (certaines 3èG)
2011 : DGS demande à la HAS la réévaluation des COC 3èG
09/2012 – HAS : SMR insuffisant  déremboursement 1 an plus tard
12/2012 : plainte d’une patiente (AVC)  précipitation du processus
Juillet 2013
TopACtuSanté, mars 2013
Blog TerraFemina, mars 2013
Médicaments et médias
Quand ca devient absurde
Le Parisien, juin 2013
Le Figaro, juin 2013
20 minutes, juin 2013
JSSNews
Comment s’y retrouver pour faire ses
choix thérapeutiques et informer
correctement son patient ?
Pourquoi ?
• Garder un regard critique sur les sources
d’information
- visite médicale
- internet/journaux/radio/TV
- souvenirs des cours de Médecine
- habitudes de prescription
• Trouver la bonne information au bon moment
Quelles informations ?
• Privilégier l’information indépendante
• Générales (sur un médicament ou sur une classe)
• Ciblées :
- prescriptions multiples (interactions)
- choix thérapeutique/ recommandations
- populations à risque (sujet âgé, grossesse, IR..
- alternatives thérapeutiques
Ex : les NACO
Le Figaro,
Le Figaro, novembre 2010
Ex : les NACO
Pharmacorama, 13 février 2011
Ex : les NACO
Lequotidienpharma.com
Ex : les NACO
La tribune, novembre 2011
Ex : les NACO
Bases de données
Thériaque
- Créé par le CNHIM
- Labellisé par l’HAS
- Données référencées
- Très complet (pharmacologie, effets indésirables,
données administratives, SMR, ASMR, alternatives
thérapeutiques, référentiels, …)
Ex : les NACO
Avis HAS février 2012 dans la FA
•
Recommandations :
Bases de données
Haute Autorité de Santé
- Avis de la commission de transparence (SMR, ASMR)
- Recommandations de bon usage
- Outils pour la prise en charge des patients
Bases de données
Agence Nationale de Sécurité du Médicament
- Avis des commissions nationales d’évaluation du B/R
- Décisions européennes
- Suivis et problèmes de santé nationaux
Bases de données
Revue Prescrire
- Information indépendante
- Mensuelle
- Parfois jusqu’au boutiste
Conclusion
Médicaments et médias :
- liaison inévitable
- nous oblige à rester en alerte
- nous conduit à mieux prescrire et à informer objectivement
• en étant vigilant… mais critique : connaître les
données (ou se renseigner…) : l’évaluation B/R est
évolutive
• en s’adaptant au patient
• en se posant les bonnes questions (pathologie,
alternatives, bénéfice recherché, risques, …)
Médiator (avis HAS)
Site de l’HAS
Avis de la commission de transparence en mai 2006