Transcript Genetika bolezni trinukleotidnih zaporedij

GENETIKA BOLEZNI TRINUKLEOTIDNIH ZAPOREDIJ
Gorazd Rudolf
Služba za medicinsko genetiko
TRINUKLEOTIDNA ZAPOREDJA
Tandemske ponovitve sekvence 3 nukleotidov
normalni alel
DNA
…nnCAGCAGCAGnn…
bolezenski alel
…nnCAGCAGCAGCAGCAG
CAGCAGCAGCAGCAGCAGnn…
Protein …XQQQX…
…XXQQQQQQQQQQQXX…
Ti aleli so dinamični (nestabilni), lahko se podaljšujejo iz generacije v
generacijo (dinamična mutacija).
KLASIFIKACIJA
Preko 20 nevroloških bolezni je povezanih s pomnoženimi ponavljajočimi
zaporedji v določenih genih
Dva razreda bolezni glede na lokacijo te mutacije:
1. razred
-podaljševanje znotraj kodirajoče regije gena
-te ponovitve so večinoma krajše (40 do 80)
2. razred
-podaljševanje izven kodirajoče regije gena
-ponovitve so precej daljše kot v 1. razredu (več sto do več tisoč)
Bolezen
Ded
Ponovitev
HD
AD
(CAG)n
SBMA
Xr
SCA1*
N
I
B
AC
KGT
10-34 / 36-39 / 40-121
+
√
(CAG)n
14-32 /
/ 40-55
r
√
AD
(CAG)n
06-44 / 36-38 / 39-91
+
√
SCA2*
AD
(CAG)n
14-31 /
+
√
SCA3*
AD
(CAG)n
13-44 / 48-51 / 55-86
+
√
SCA6*
AD
(CAG)n
04-18 /
-
√
SCA7
AD
(CAG)n
04-27 / 28-35 / 36->300
+
√
SCA17
AD
(CAG)n
29-42 /
r
√
FRA-X
XD
(CGG)n
06-52 / 59-230/ 230-2000
+
√
MD
AD
(CTG)n
05-37 / 50-80 / 80-3000
+
√
FA
AR
(GAA)n
06-29 /
/ 200-900
+
√
SCA8
AD
(CTA)n
15-50 /
/ 80-800
+
√
SCA12
AD
(CAG)n
07-28 /
/ 66-78
r
√
/ 34->500
/ 21-33
/ 46-88
Glavne značilnosti bolezni
- Od drugih monogenskih bolezni se razlikujejo po nestabilnosti in ekspanziji
trinukleotidnih ponovitev
- Posamezniki s premutacijo ali vmesnimi ponovitvami lahko prenesejo na
potomce alele v bolezenskem območju
- Na splošno klinična slika pozitivno korelira s številom ponovitev, pričetek
bolezni pa korelira negativno
- Izraženost klinične slike lahko zelo variira, celo znotraj iste družine
- Različne oblike dedovanja
- Vloga modulatornih genov
GENETSKO TESTIRANJE
Zaradi heterogenosti kliničnih znakov znotraj bolezni in med boleznimi,
prepletanja bolezni, so klinične preiskave pogosto nezadostne za postavitev
natančne diagnoze.
Pri boleznih je genetsko testiranje izborna diagnostična preiskava z visoko
senzitivnostjo in specifičnostjo.
Pomembnost kliničnih podatkov za pravi izbor genetskega testa.
Genetsko svetovanje!!!
HUNTINGTONOVA BOLEZEN
1/2
Pogostnost
3-7/100000
pričakovano število 60-200
Klinična slika
- napredujoča nevrodegenerativna bolezen z motoričnimi, kognitivnimi in
psihiatričnimi težavami
- srednja starost pričetka 35 do 44 let (najpogosteje med 40 in 45)
- juvenilna HD: pričetek znakov pred 21. letom (5-7%)
Diagnoza: klinična slika, družinska anamneza (starost ob pričetku bolezni in
smrti), genetsko testiranje, (RTG metode le kot dodatne)
HUNTINGTONOVA BOLEZEN
2/2
Genetsko testiranje
Diagnostično (začetni znaki bolezni, reproduktivne odločitve)
Predsimptomatsko (predhodna potrditev diagnoze pri vsaj enem obolelem
sorodniku)
Prenatalna diagnostika
“Sivo območje” ponovitev
- intermediarni aleli (27-35CAG)  “sporadičen” primer
(anticipacija večinoma paternalna, tveganje 6-10 %)
- znižana penetranca (36-39 CAG)
PREDSIMPTOMATSKO GENETSKO TESTIRANJE
Obravnava pri kliničnem psihologu
pozitivno mnenje
genetski test
Vsaj mesec dni časa za razmislek
1. posvet
- preverjanje diagnoze
- seznanitev osebe z boleznijo,
načinom dedovanja in tveganji
- razlaga genetskega testa z vsemi
posledicami, ki jih lahko prinese
2. posvet
- ponovna osvežitev dejstev
genetskega testa
- odgovori na morebitna pacientova
vprašanja, probleme
- pacient se strinja z genetskim
testom
- odvzem krvi
3. posvet
- pacient lahko zavrne informacijo o
rezultatu testa
- razlaga izvida
- psihološka podpora
- svetovanje družini
- napotitev k drugim specialistom
SPINALNA IN BULBARNA MIŠIČNA ATROFIJA
1/2
Pogostnost
1/50000
pričakovano število 40
Klinična slika
- zbolevajo samo moški po 20 letu
- počasi napredujoča prizadetost spodnjega motoričnega nevrona
- pogosto ginekomastija, atrofija testisov, zmanjšana plodnost
(pričetek v adolescenci)
Diagnoza: klinična slika, elektrofiziolške metode, genetsko testiranje
SPINALNA IN BULBARNA MIŠIČNA ATROFIJA
Genetsko testiranje
Diagnostično testiranje
Ugotavljanje prenašalstva
Prenatalna diagnostika
2/2
FRAGILNI X SINDROM
Pogostnost
16-25/100000 moških
pričakovano število 400-700 (m+ž)
S FRA-X povezan tremor/ataksija sindrom (FXTAS) – premutacija (59-200)
- progresivna cerebelarna ataksija z intencijskim tremorjem v poznem odraslem
obdobju pri moških
- diagnoza na osnovi klinične slike, MRI, najdene premutacije
- penetranca narašča z leti : 17% 50-59 let
- vnuki !  FRA-X !?
 75% nad 80 let
MIOTONIČNA DISTROFIJA
Pogostnost
1/8000
1/3
pričakovano število 250
Klinična slika (število ponovitev)
Kongenitalna (>2000) -hipotonija, respiratorna insuficienca , MR
Izrazitejša maternalna anticipacija
Klasična (100-1000)
-Mišična slabost, miotonija, katarakta (subkapsularna),
prizadetost gladke muskulature (GIT), motnje srčnega ritma,
endokrine težave, CŽS
Blaga (50-150) – katarakta, blaga miotonija (3/270)
floppy infant
MIOTONIČNA DISTROFIJA
2/3
ANTICIPACIJA
Klinični fenomen zgodnejšega pojavljanja in pojavljanja težje klinične slike v
naslednjih generacijah.
Efekt starševskega izvora mutacije.
MIOTONIČNA DISTROFIJA
3/3
Diagnoza: klinična slika, genetsko testiranje, (EMG, CK, mišična
biopsija)
Genetsko testiranje
Diagnostično testiranje
Prenatalna diagnostika
Služba za medicinsko genetiko – obdobje od 2001 do 2005
- HD
123
- SBMA
3
- DM
116