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Statines chez l'insuffisant rénal:
enfin du nouveau avec SHARP
Bruno MOULIN
Service de Néphrologie-Transplantation
Hôpitaux Universitaires
de Strasbourg
Définitions de l’insuffisance rénale
chronique
Stade
Description
DFG
(ml/min/1.73m2)
1
Signes d’atteinte rénale
≥90
2
IRC débutante
60–89*
3
IRC modérée
30–59
N
3M
4
IRC sévère
15–29
5
IRC terminale
<15 ou dialyse
38 000
K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Un risque de décès et d’évènements CV qui augmente
« brutalement » avec la sévérité de l’insuffisance rénale
Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events
(per 100 person-yr)
40
36.60
35
Estimated GFR
CV event
Adjusted hazard ratio
≥ 60 ml/min/1.73 m2
Stade III
Stade IV
Stade V
1.0
1.4 - 2.0 (1.4 - 2.1)
2.8 (2.6 - 2.9)
3.4 (3.1 - 3.8)
x10
30
25
21.80
x3
20
15
11.29
10
5
0
2.11
³ 60
3.65
45 - 59
30 - 44
15 - 29
< 15
Estimated GFR (ml/min/1.73 m2)
n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs
AS Go et al., N Engl J Med 2004
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Facteurs de risque cardio-vasculaire chez
l’insuffisant rénal
FRCV «traditionnels»
► Age
► Sexe masculin
► HTA
► Hyperlipidémie
► Diabète
► Tabac
► Obésité
Facteurs de RCV additionnels
► Hyperhomocystéinémie
► LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant
► Dysfonction endothéliale
► Protéinurie…
► Anémie, activité physique
diminuée
► Surcharge volémique, HVG
► Etat inflammatoire chronique
► Produit PxCa
► Insulinorésistance
► Rigidité artérielle
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Des facteurs de progression de
l’insuffisance rénale chronique en partie
identifiés
Facteurs
Ccr(ml/min)
de progression :
100
1. HTA
Intervention régression
2. Protéinuri
rémission
e
3. Lipides ?
60
4. Néphrotox
icité
Stade 3
-4ml/min/an
IR modérée
5. Tabac,
ralentissement
30
protides
Stade 4
-12ml/min/an
IR sévère
15
IR terminale
Stade 5
Dialyse
2
4
6
8
10
12
9
14 Temps (an)
Statines et rein: une ambiance plutôt morose
jusqu’en Novembre 2010 (ASN DENVER)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Résultats de l'étude SHARP:
Effects of Lowering LDL-Cholesterol With
Simvastatin Plus Ezetimibe in Patients
With Chronic Kidney Disease: The Study
of Heart and Renal Protection (SHARP)
Baigent C, et al. Lancet 2011.
SHARP : justification de l'étude
► Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les
patients atteints d'insuffisance rénale chronique (x10 à 100)
► Les essais réalisés avec les statines dans l’IRC terminale
sont négatifs (AURORA / 4D)
► Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les
statines en population générale (prévention I ou IIaire) ont
suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des
patients avec IRC modérée
► Le bénéfice d’un traitement hypolipémiant
sur la progression
de l’insuffisance rénale n’est pas établi chez l’homme (métaanalyses)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : critères d'inclusion
► Antécédents
d'insuffisance rénale chronique
• non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée
– Hommes : ≥ 1,7 mg/dl (150 µmol/l)
– Femmes : ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l)
• dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale
► Age
≥ 40 ans
► Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou
de revascularisation coronaire
•
Pas d’indication évidente de traitement
hypolipémiant et pas de contre-indication à un
traitement abaissant les LDL
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Etude SHARP : Méthodologie de l’étude
Randomisés
(9 438)
Ezétimibe/Simvastatine
(4 193)
Placebo
(4 191)
Simvastatine
(1 054)
non ré-randomisés
(168)
Ezétimibe/Simvastatine
(4 650)
Baigent Lancet 2011
Randomisés
(886)
Suivi médian
4,9 années
Placebo
(4 620)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : caractéristiques initiales
Caractéristique
Age
Hommes
PA systolique (mm Hg)
PA diastolique (mm Hg)
Indice de masse corporelle
Fumeur
Maladie vasculaire
Diabète
Patients non dialysés
uniquement
DFGe (ml/min/1,73m2)
Albuminurie
Moyenne (ET) ou %
62 (12)
63 %
139 (22)
79 (13)
27 (6)
13 %
15 %
23 %
(n = 6 247)
27 (13)
80 %
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation
• Patients dialysés
n = 3 056
• Patients non dialysés n = 6 382
DFG (ml/mn/1,73m²)
moy (SD)
< 15
15 – 29
30 – 59
60 – 89
 90
données manquantes
27 (13)
1 237 (20 %)
2 628 (43 %)
2 197 (36 %)
67 (1 %)
21 (0 %)
232
Albuminurie
normale
microalbuminurie
macroalbuminurie
données manquantes
1 124 (20 %)
2 125 (37 %)
2 432 (43 %)
701
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Am Heart J 2010, 160: 785-94
Etude SHARP :
Paramètres lipidiques initiaux
Patients
non-dialysés
n = 6 382
Patients
Population
dialysés globale
n = 3056
n = 9 438
Cholestérol total (g/l)
1,94
1,79
1,89
LDL-cholestérol (g/l)
1,11
1,00
1,08
HDL-cholestérol (g/l)
0,44
0,42
0,43
Triglycérides (g/l)
2,06
2,06
2,06
Am Heart J 2010, 160: 785-94SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : observance et diminution du LDL-C
à la moitié de l'étude
Ezé. /simv.
Placebo
Observance
66 %
64 %
Statine hors étude
5%
8%
Tous hypolipémiants
confondus
71 %
8%
~2/3 d'observance
Diminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance,
équivalent à 0,5 g/L avec une observance complète
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : principaux objectifs
• Objectif principal
• Evénements athérosclérotiques majeurs (décès
coronarien, IM, AVC non hémorragique ou
revascularisation)
• Objectifs secondaires
• Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM,
AVC ou revascularisation)
• Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques
majeurs
• Principal objectif au niveau rénal
• Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Proportion de patients présentant un événement (%)
SHARP : événements athérosclérotiques majeurs
25
Rapport de risque 0,83 (0,74 – 0,94)
Log-rank 2 P = 0,0022
20
Placebo
15
Ezé. /simv.
10
5
0
0
1
2
3
Suivi (années)
4
5
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Relation entre la réduction de l’incidence des évènements vasculaires
majeurs et la réduction moyenne
du LDL-C
50%
Evènements vasculaires majeurs
Réduction des évènements
40%
30%
SHARP
20%
17%
SHARP
 LDL-C
0,32 g/l
 Risque
17 %
10%
0%
0,83
0,5
-10%
1,0
1,5
2,0
mmol/L
Réduction du LDL-C
Lancet 2005; 366: 1267-78
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP
: évts
athérosclérotiques
majeurs
SHARP
: évts
vasculaires majeurs
Evénement
Ezé. /simv. Placebo
(n = 4 650) (n = 4 620)
Evénement coronaire majeur 213 (4,6 %) 230
AVC non hémorragique
131 (2,8 %) 174
Revascularisation
284 (6,1 %) 352
RR et IC à 95 %
(5,0 %)
(3,8 %)
(7,6 %)
Evts athérosclérotiques majeurs 526 (11,3 %) 619 (13,4 %)
diminution de
16,5 % SE 5,4
(p = 0,0022)
Autre décès cardiaque
AVC hémorragique
162 (3,5 %) 182
45 (1,0 %) 37
(3,9 %)
(0,8 %)
Autres évts vasculaires maj.
207 (4,5 %) 218 (4,7 %)
diminution de
5,4 % SE 9,4
(p = 0,57)
Événement vasculaire majeur 701 (15,1 %) 814 (17,6 %)
diminution de
15,3 % SE 4,7
(p = 0,0012)
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
Ezé. /simv. Placebo
SHARP : évts athérosclérotiques majeurs
selon l'état rénal à la randomisation
Ezé. /simv.
(n = 4 650)
Non dialysés (n = 6 247)
Dialysés (n = 3 023)
Placebo
(n = 4 620)
RR et IC à 95 %
296 (9,5 %) 373(11,9 %)
230 (15,0 %) 246(16,5 %)
Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %)
Pas d'hétérogénéité
significative entre les patients
non dialysés et les patients
dialysés (p = 0,25)
diminution de
16,5 % SE 5,4
(p = 0,0022)
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Ezé. /simv. Placebo
meilleur meilleur
SHARP : résultats au niveau réna
(= progression IRC)
Evénement
Ezé. /simv. Placebo
(n = 3 117)
RR et IC à 95 %
(n = 3 130)
Principal résultat au niveau rénal
Insuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %)
1 084 (34,6 %)
0,97 (0,89-1,05)
Résultats tertiaires au niveau rénal
IRT ou décès
1 477 (47,4 %)
1 513 (48,3 %)
0,97 (0,90-1,04)
IRT ou 2 x créatinine
1 257 (40,2 %)
0,94 (0,86-1,01)
1 190 (38,2 %)
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
Ezé. /simv. Placebo
meilleur meilleur
Proportion de patients présentant un événement (%)
SHARP : incidence de cancer
25
20
Rapport de risque 0,99 (0,87 – 1,13)
Log-rank 2 P = 0,89
15
Ezé. /simv.
Placebo
10
5
0
0
1
2
3
Suivi (années)
4
5
SHARP : conclusions
► Tolérance de l’association
Ezetimibe-Simvastatine dans
l’IRC
► Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale
► 2/3 d'observance avec ézé./simv. a diminué le risque
d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent
avec la méta-analyse des précédentes études des
statines)
► Réductions proportionnelles
similaires dans tous les
sous-groupes (patients dialysés et non dialysés
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : Conséquences
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core
Curriculum: Management of Dyslipidemia
► All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered
at high risk of CVD outcomes1
► Lipid goals1,2
LDL-C Goal
Non-HDL-C Goal
< 1g/L (<2.59 mmol/L)
(<0.7g/L optional)*
<1,30 g/L (<3.36 mmol/L)
► Special attention should made to CKD patients with diabetes
• Patients with Stages 1-4 should be treated with a statin1,2
• Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on
maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular
indication for treatment2
*For people with diabetes and CKD stages 1-4
1. Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56:399-417
2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S12-154.
2011 ESC/EAS Guidelines: Summary
Cardiovascular Risk Levels
Very High Risk
• Documented cardiovascular disease by:
o Invasive or non-invasive testing
o Previous MI
o Acute coronary syndrome
o Coronary revascularization
o Ischemic Stroke
o Peripheral artery disease
• Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ
damage (such as microalbuminuria)
• Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration
rate <60 mL/min/1.73m2)
• 10-year risk SCORE ≥ 10%
CV Risk
LDL-C Goal
Very High
<1.8 mmol/L (< ~70 mg/dL)
High
<2.5 mmol/L (< ~100 mg/dL)
Moderate
<3.0 mmol/L (< ~115 mg/dL)
Treatment Recommendations for LDL-C
Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
En FRANCE ?
Quelques chiffres de
prévalence:
2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de
personnes ont une insuffisance rénale
chronique non terminale
2011** : > 65 ans
Stade 3-5 = 13.7%
Soit : 1,5 millions !
Registre REACH***
51.208 patients > 45 ans avec
Antécédents de maladie
coronaire,
cérébrovasculaire,
AOMI, ou
3 FdR athérothrombotiques
Prévalence CrCl < 60 ml/min :
34.7 %
* ANAES 2002
**Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant
SHARP-LYON
2011 141-148
R. Dumaine; Am
Heart CNCF-Octobre
J 2009; 158:
Observation
► H… 54 ans
► Tabagisme actif (1p/j)
► Hypertendu
► Ex Clinique:
• BMI= 29kg/m2
• PA = 170/108 mmHg
► Biologie
•
•
•
•
•
Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m2)
Protéinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/l
Cholestérol T = 2,6g/l
LDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/l
Glycémie à jeun = 1g/l
► ECG = HVG
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Quel est le RCV de Mr H…
► Age
► Fumeur
► Hypertendu
► MRC
• DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV)
• Albuminurie
► Dyslipidémie
Son risque CV est très élevé !!!!
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Que proposer à Mr H… ?
► Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique
(syndrome du "tueur silencieux"…)
► Modifications du style de vie
• Arrêt tabac
• Restriction sodée, AG insaturés
• Exercice, réduction pondérale
► Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour:
• Réduire la protéinurie et ralentir la progression de l'IRC
• Agir sur la dyslipidémie (SHARP)
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Que proposer ? (suite)
► Traitement hypolipémiant
• Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir
un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L)
• Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3mois
• En cas d'événement CV, cible à 0,7g/l ?
► Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du
patient atteint de maladie rénale chronique
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le
dialysé: un début d'explication…
► Causes de mortalité différentes
(9% de CI seulement)
► Rôle de l'inflammation
(Liu
JAMA 2004)
► Maladie coronaire "différente"
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Merci de votre attention … !
► Questions
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011