Transcript Étude SHARP
Résultats de l’étude SHARP
(Study of Heart and Renal
Protection)
Colin Baigent, Martin Landray
au nom des investigateurs de l’étude SHARP
Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue,
réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait
notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation
et du NHMRC de l’Australie.
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : raison d’être
Le risque d’événements vasculaires est élevé
chez les patients atteints d’une maladie rénale
chronique
Absence d’un lien évident entre le taux de
cholestérol et le risque de maladie vasculaire
Tableau des maladies vasculaires atypique, une
vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose
Études antérieures sur les traitements visant à
réduire le LDL-C en présence de maladie rénale
chronique non concluantes
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : critères d’admission
Antécédents de maladie rénale chronique
• non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions
► Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L)
► Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L)
• sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale
Âge ≥ 40 ans
Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou
de revascularisation coronarienne
Incertitude : un traitement visant à réduire le
LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou
contre-indiqué
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : évaluation de la réduction du
LDL-C
Étude SHARP : caractéristiques initiales
Moyenne (É.T.) ou %
Âge
62 (12)
Hommes
63 %
TA systolique (mmHg)
139 (22)
TA diastolique (mmHg)
79 (13)
Indice de masse corporelle
27 (6)
Fumeur actuel
13 %
Maladie vasculaire
15 %
Diabète
23 %
Patients qui ne sont pas sous (n = 6 247)
dialyse seulement
DFGe (mL/min/1,73m2)
27 (13)
Albuminurie
80 %
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : fidélité au traitement et
réduction du LDL-C à mi-chemin de l’étude
Ézé/simva
Placebo
Fidèle
66 %
64 %
Statine autre que
celle à l’étude
5%
8%
Tout hypolipidémiant
71 %
8%
~2/3 fidèles
Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité
de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL
avec une fidélité complète
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : article initial et plan
d’analyse des données
Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) :
menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les
effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux
lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients
atteints d’une maladie rénale chronique
Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen
de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43
mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg
Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la
simvastatine (résultats sur 1 an)
Plan d’analyse des données révisé publié sous forme
d’annexe avant la divulgation des principaux résultats
Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10
Étude SHARP : principaux résultats
Principaux résultats
• Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès
d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou
toute revascularisation)
Résultats secondaires
• Événements vasculaires majeurs (décès d’origine
cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute
revascularisation)
• Composants des événements majeurs liés à
l’athérosclérose
Principaux résultats liés à la fonction rénale
• Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeurs
liés à l’athérosclérose
Proportion de patients présentant
un événement ( %)
25
20
Risque relatif de 0,83 (0,74-0,94)
Valeur P (log2) = 0,0022
Placebo
15
10
Ézé/simva
5
0
0
1
2
3
Années de suivi
4
5
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Réduction proportionnelle du taux
d’événements liés à l’athérosclérose
(IC à 95 %)
CTT : effets sur les événements majeurs
liés à l’athérosclérose
30
Statine vs. témoin
(21 études)
25
Plus vs. moins
(5 études)
20
SHARP
Réduction
du risque de
17 %
15
10
SHARP
32 mg/dL
5
0
0
10
20
30
40
Différence du taux moyen de LDL-C
entre les groupes de traitement (mg/dL)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeurs
liés à l’athérosclérose
Ézé/simva
(n=4650)
(4,6 %)
Placebo
(n=4620)
230
Risque relatif (IC à 95 %I)
Événements coronariens
majeurs
AVC non hémorragiques
Toute revascularisation
Événements majeurs liés à
l’athérosclérose
213
(5,0 %)
131 (2,8 %)
284 (6,1 %)
526 (11,3 %)
174 (3,8 %)
352 (7,6 %)
619 (13,4 %)
Autres décès d’origine
cardiaque
AVC hémorragiques
162
(3,5 %)
182
(3,9 %)
45
(1,0 %)
37
(0,8 %)
Autres événements
vasculaires majeurs
207
(4,5 %)
218
(4,7 %)
Événement vasculaire
majeur
701 (15,1 %)
16,5 % ET 5,4
(P=0,0022)
5,4 % ET 9,4
(P=0,57)
15,3 % ET 4,7
(P=0,0012)
814 (17,6 %)
0,6
0,8
En faveur de l’ézé/simva
1,0
1,2
1,4
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : effets dans les sous-groupes
Chez les 8 384 patients répartis au départ pour
recevoir l’association ézé/simva,
comparativement au placebo, le risque relatif
d’événements vasculaires majeurs était de 0,84
(IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010)
Des réductions similaires quant aux événements
majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées
dans tous les sous-groupes évalués (incluant
les patients sous dialyse, ou non)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeurs liés à
l’athérosclérose selon la fonction rénale au
moment de la répartition aléatoire
Ézé/simva
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Risque relatif (IC à 95 %)
Non sous dialyse (n=6247) 296 (9,5 %)
373 (11,9 %)
Sous dialyse (n=3023)
230(15,0 %)
246 (16,5 %)
Événement majeur
lié à l’athérosclérose
526 (11,3 %)
619 (13,4 %)
Hétérogénéité non significative entre
les patients non sous dialyse et ceux
sous dialyse (p = 0,25)
0,6
16,5 % SE 5,4
(P=0,0022)
0,8
En faveur de l’ézé/simva
1,0
1,2
1,4
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : mortalité selon la cause
Ézé/simva
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Risque relatif (IC à 95 %)
Coronarien
Cardiaque autre
Sous-total: Tout
événement cardiaque
91 (2,0 %)
162 (3,5 %)
253 (5,4 %)
90 (1,9 %)
182 (3,9 %)
272 (5,9 %)
ACV
Vasculaire autre
Sous-total: Tout
événement vasculaire
68 (1,5 %)
40 (0,9 %)
361 (7,8 %)
78 (1,7 %)
38 (0,8 %)
388 (8,4 %)
↓7,3 % ET 7,0
Cancer
Rénal
Non vasculaire autre
Sous-total: Tout
événement non vasculaire
150
164
354
668
128 (2,8 %)
173 (3,7 %)
311 (6,7 %)
612 (13,2 %)
↑8,6 % ET 5,8
Cause inconnue
113 (2,4 %)
↓7,4 % ET 8,4
(P=0,38)
(3,2 %)
(3,5 %)
(7,6 %)
(14,4 %)
(P=0,30)
(P=0,14)
115 (2,5 %)
↑1,9 % ET 4,2
Total: Tout décès
1142 (24,6 %)
1115 (24,1 %)
(P=0,65)
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
En faveur de l’ézé/simva
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : résultats liés
à la fonction rénale
Ézé/simva
(n=3117)
Principaux résultats
liés à la fonction rénale
Insuffisance rénale au
1057 (33,9 %)
stade terminal (IRST)
Résultats tertiaires liés
à la fonction rénale
IRST ou décès
1477 (47,4 %)
IRSD ou créatinine
2 fois plus élevée
1190 (38,2 %)
Placebo
(n=3130)
Risk ratio (95 % CI)
1084 (34,6 %)
0,97 (0,89-1,05)
1513 (48,3 %)
0,97 (0,90-1,04)
1257 (40,2 %)
0,94 (0,86-1,01)
0,6
0,8
En faveur de l’ézé/simva
1,0
1,2
1,4
En faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : incidence du cancer
Proportion de patients présentant
un événement (%)
25
20
Risque relatif de 0,99 (0,87-1,13)
Valeur p (log2) = 0,89
15
10
Placebo
Ézé/simva
5
0
0
1
2
3
Années de suivi
4
5
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : incidence du cancer par site
Ézé/simva
(n=4650)
Oropharynx/œsophage
14
Estomac
11
Intestin
53
Pancréas
9
Hépatobililiaire
8
Poumon
42
Autre cancer du système respiratoire
3
Cancer de la peau
136
Sein
29
Prostate
39
Rein
31
Vessie et voies urinaires
26
Génital
12
Hématologique
26
Autre site connu
9
Site non précisé
13
Tout cas de cancer
438 (9,4 %)
Placebo
(n=4620)
16
14
35
10
4
35
4
153
21
52
23
32
14
27
12
7
439 (9,5 %)
Aucune différence significative
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : innocuité
Ézé/simva
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
17 (0,4 %)
16 (0,3 %)
4 (0,1 %)
5 (0,1 %)
Myopathie
• Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois
la limite supérieure de la normale
• Créatinine kinase > 40 fois la limite
supérieure de la normale
Hépatite
21 (0,5 %)
18 (0,4 %)
Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois
30 (0,6 %)
26 (0,6 %)
la limite supérieure de la normale)
Complications de lithiase biliaire
85 (1,8 %)
76 (1,6 %)
Autre hospitalisation pour lithiase biliaire
21 (0,5 %)
30 (0,6 %)
Pancréatite sans lithiase biliaire
12 (0,3 %)
17 (0,4 %)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : conclusions
Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles
hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine
non vasculaire
Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale
La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des
patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à
l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une
méta-analyse d’études antérieures sur les statines)
Réductions proportionnelles similaires dans tous les sousgroupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non
sous dialyse)
Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs
liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par
1 000 sujets traités pour 5 ans
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010