I CURSO DE CONDUTAS MÉDICAS NAS INTERCORRÊNCIAS EM PACIENTES INTERNADOS

CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA CREMEC

/Conselho Regional de Medicina do Ceará Câmara Técnica de Medicina Intensiva Câmara Técnica de Medicina de Urgência e Emergência

FORTALEZA(CE) MARÇO A OUTUBRO DE 2012 1

Condutas Médica em Coagulopatias Trombóticas Dra. Rosângela A. Ribeiro

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Objetivos

 Revisão: Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV).

 Discussão: Novas opções terapêuticas em tromboprofilaxia.

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Fatores Relacionados ao TEV

Fatores fisiológicos Fatores patológicos Adquiridos Hereditários Outros/causa desconhecida Gravidez Puerpério Idade avançada 25%-30% trauma, imobilização prolongada, doenças inflamatórias, fraturas, uso of AO, TRH, quimioterápicos; doenças tais como câncer, síndrome nefrótica, PTT, HPN, PIH, ICC, doenças mieloproliferativas, SAF, doença falciforme Deficiências da PS, PC, AT, FV Leiden, mutação G20210A da protrombina, homocistinúria, disfibrinogenemia Hiperhomocisteinemia aumento de FVIII, RPCa na ausência de FV Leiden, niveis elevados de FIX, XI e TAFI 25%-30% Fonte: Rezende & Bastos, 2006

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Tromboembolismo venoso

 Principais manifestações clínicas: TVP e EP  150.000 a 200.000 mortes por ano nos EUA( Up date maio 2011)  Causa mais comum de óbito (passível de prevenção) em pacientes hospitalizados nos EUA ( Education Book- EHA,2012)  Acomete 1.43:1000 habitantes por ano –

2007)

 0.93:1000 para TVP  0.50:1000 para TEP

(Anderson, 1991; Naess et al,

 TEP causa de 16% das mortes em pacientes hospitalisados (Up date maio 2011) 5

Recorrência após suspensão da anticoagulação

- Fator de risco não reversível Cancer

>

15% no 1º ano - Fator de risco reversivel Maior (cirurgia) < a 3% no 1 ° ano Menor (lesão) de partes moles MM II ~ 5% - Espontâneo TVP proximal e EP 8 a 10% no 1 ano 25% em 4 anos 50% em 10 anos

Baglin T., et al. Lancet,2003; Prandoni P., et al. Hematologic,2007; Kearon C., et al. Chest,2008; Eichinger S. et al. J.Thromb. Haemost,

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Trombofilia e TEV recorrente Leiden Thrombophilia Study (LETS)

OBJETIVO: estimar taxa de recorrência de TEV após primeiro evento trombótico e seus determinantes. Prospectivo. 474 pacientes 18-70 anos, sem câncer Maior Recorrência:

-Nos primeiros 2 anos

- 2.7 x maior em homens que mulheres - Se evento idiopático - Mulheres em uso de ACO

-Mutações protrombóticas têm pequeno papel na recorrência -Fatores clínicos são mais importantes que laboratoriais para determinação da duração da terapia.

-Testes para trombofilia não suportam, por si só, recomendação para profilaxia

Christiansen et al, JAMA, 2005

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1A 1B 1C 2A GRAU DE RECOMENDAÇÃO Forte Forte Forte Fraco QUALIDADE DA EVIDÊNCIA Alta Moderada Baixa ou muito baixa Alta 2B 2C Fraco Fraco

Grau de recomendação

Moderada Baixa ou muito baixa IMPLICAÇÕES maioria dos pctes = anterior, estudos futuros poderão mudar conduta = anterior, provavelmente estudos mudarão conduta A melhor conduta pode diferir entre pctes e populações = anterior, estudos futuros poderão mudar conduta Outras alternativas podem ser igualmente aceitas Guyatt GH et al Chest 2012 8

Prevenção do Tromboembolismo venoso

RECOMENDAÇÕES: -Protocolo em hospitais (Grau 1A) -Não é recomendado profilaxia somente com aspirina (Grau 1A) -Uso de métodos mecânicos para pacientes com alto risco hemorragico (Grau 1A); -Uso de métodos mecânicos (2C) + anticoagulação (1B) para pacientes com alto risco trombótico na ausencia de alto risco hemorragico -Avaliar risco de TEV em todos os pacientes admitidos para hospitalização (Grau 1A) 9

Chest 2012

Risco de TEV em Pacientes Cirúrgicos

Baixo:

- Pequena cirurgia com < 40 anos de idade, sem fatores de risco.

Moderado:

- Qualquer cirurgia entre 40-60 anos sem fatores de risco ou grande cirurgia em paciente com < 40 anos sem fatores de risco ou Pequena cirurgia com fatores de risco

Alto:

- Grande cirurgia com pacientes com > 60 anos de idade, sem fatores de risco.

ou paciente com 40-60 anos com fatores de risco adicionais.

Muito Alto:

- Grande cirurgia em paciente com mais de 40 anos com antescedente de TEV, com doenças malignas ou trombofilia ou cirurgia ortopédica eletiva de MMII, cabeça do femur, trauma mútiplo ou lesão de medula espinhal.

Geerts, 2004

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Recomendações de Prevenção do TEV

CIRURGIA GERAL: -HBPM -baixas doses de HNF -Fondaparinux (Grau 1B) CIRURGIAS GINECOLÓGICAS OU EM GDES PROCEDIMENTOS UROLOGICOS ABERTOS: -HBPM -baixas doses de HNF -Fondaparinux -Compressão pneumática intermitente (Grau 2C) 11

Chest 2012

Recomendações de Prevenção do TEV

CIRURGIAS ELETIVAS: -ARTROPLASTIA DE QUADRIL E JOELHO: (GRAU 1B) HBPM Fondaparinux Apixaban Dabigatran Rivaraxaban Baixas HNF Antagonista da Vit. K (INR: 2,0 a 3,0) CPI (1C)

Chest 2012

12

Recomendações de Prevenção do TEV

CIRURGIAS ELETIVAS: -Fratura de Quadril: (Grau 1B) Fondaparinux HBPM HNF baixas doses CPI (1C) -Tromboprofilaxia por no mínimo 10 a 14 dias (Grau 1A)

Chest 2012

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Recomendações de Prevenção do TEV

-Grandes traumas e lesão de coluna espinhal: HBPM HNF baixas doses Fondaparinux -Pacientes hospitalizados com doença clínica aguda: HBPM HNF baixas doses Fondaparinux Chest 2012

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Diagnóstico de Trombofilia

Trombose Documentada Diagnóstico

Idade < 50 anos História Familiar Local incomum Espontânea Recorrência

Heparina

Neoplasia Trauma ou Cirurgia imobilizações Doenças agudas Viagens prolongadas Gravidez e Puerpério Hormônios

AVK AT III Proteína C Proteína S Fator V Q 506 Fator II AT III Fator V Q 506 Fator II Homocisteinemia Neoplasia Anti Fosfolípide Doenças Sistêmicas

Estudo Familiar

Proteína C Proteína S

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Tratamento TVP Confirmada

HBPM HNF EV ou SC FONDAPARINUX curta duração mínimo 5 dias retirar INR ≥2,0 2 medidas em 24h Fondaparinux SC (7,5 mg/d) 5 mg/d (<50Kg) 10mg/d (>100Kg) Varfarina

+ 1 o dia de tratamento 10 mg/dia VO (1º e 2º dia )

 Suspeita TVP: tto enquanto aguarda exames (1A)

Buller HR et al, Ann Intern Med, 2004.

Kearon C et al, Chest 2012

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Tratamento da TVP confirmada

HEPARINA HNF HNF Dose Ajustada HNF Dose-Fixa HBPM VIA EV SC SC SC BOLLUS MANUTENÇÃO CONTROLE 80 UI/kg 5000 UI 18 UI/kg/h 1000 UI/h* TTPA Rel:1,5-2,5 Anti-Xa 0,3 - 0,7 UI/mL 17500 UI/kg 333 UI/kg Enoxaparina Dalteparina Nadroparina 250 UI/kg 2xd TTPA Rel:1,5-2,5 Anti-Xa 0,3 - 0,7 UI/mL Não 250 UI/kg 2xd 2mg/kg/d 200 UI/kg/d 170 UIAXa/kg Anti-Xa IRA, gravidez extremos idade, obeso COLETA 6 h 6 h 4 horas após 2ª Dose * Se dose >1667U/h realizar antiXa, manter dose se no mínimo 0.35 U/mL

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Heparinas – Complicações

Sangramento  Sulfato ou cloridrato de protamina 1 mg para 100 UI HNF 1 mg para 100 UI anti-Xa HBPM (1mg enoxaparina

) (neutralização: 60% da dose)

-HNF: neutraliza dose das duas últimas 2 horas -HBPM: neutralizar se < 8 h da dose 18

Heparinas – Complicações



Trombocitopenia induzida pela Heparina (TIH) -Incidência: 2-5% dos pacientes

-Redução > 50% das plaquetas (contagem inicial) -Após 5º dia de tratamento.

-Monitorização contagem de plaquetas: antes e 24 h após início, e a cada 3 dias até 14º dia -Exposição prévia a heparina (100 dias): Trombocitopenia precoce.

Warkentin et al, Chest 2012 19

Heparinas – Complicações



Trombocitopenia induzida pela Heparina (TIH)



Tratamento com inibidores do FXa Fondaparinux / Danaparóide



Tratamento com inibidores direto da trombina Lepirudina (r- hirudina)



Introduzir varfarina após normalização da plaqueta



Não expor paciente a heparina novamente Greer. Blood 2005 Fausett et al Am J Obstet Gynecol 2001

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Tratamento e Prevenção da TEV



Trombose venosa superficial extensa -HBPM Dose profilática ou intermediaria (4 semanas) -HNF Dose intermediaria (4 semanas) Chest,2012

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Tratamento da TEP

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Tratamento EP – Trombólise



Hemodinamicamente instável (1B)



Hemodinamicamente estável (2B) pcte com

 

dispnéia e



saturação O 2 marcadores cardíacos (troponina, BNP) disfunção ventricular D (ecocardiograma) alargamento do ventrículo D (CT) PEITHO (2007-2012): ACO ACO+trombólise ?

Contra-indicações: dça intracraniana, cirurgia grande recente, trauma, HA incontrolada

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Tratamento EP – Outras terapias



Em centros especializados Trombectomia por catéter (fragmentação do trombo, com ou sem trombolítico) Trombectomia cirúrgica (com CEC)



Indicação: alto risco de sangramento (2C) não há tempo para terapia trombolítica fazer efeito (2C)

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Tratamento TEV – Filtro de Veia Cava

Não uso de FVC rotineiramente (1A) Uso em TVP proximal se risco elevado de sangramento (1C) Iniciar ACO assim que possível (1C)

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Duração da ACO

TEV 0 3m Fator de risco reversível

Cirurgia >, hospitalização, imobilização há 1º mês do TEV risco recorrência ≤ 3%/ano Cirurgia <, hospitalização, imobilização há > 1 m e < 3 m do TEV, gravidez, terapia hormonal, viagem >8h Risco recorrência ≅ 5%/ano Kearon C

J Thromb Haemost

2009 26

TEV 0 3m Fator de risco reversível

Duração ACO

∞ Fator de risco irreversível Câncer risco recorrência ≥ 15%/ano

27 Kearon C

J Thromb Haemost

2009

Duração da ACO

TEV 0 3m Fator de risco reversível TEV Espontâneo ?

Até 25% TVP Distal ACO 3 meses > 75% TVP proximal e EP ACO tempo ?

Kearon C

J Thromb Haemost

2009 ∞ 28

Varfarina- Intensidade da ACO



INR 2,0 – 3,0 por todo tratamento (1B)



INR 1,5 – 1,9, após 3 meses de tratamento, qdo monitorização não adequada (1A)



Não recomendado INR 3,1 – 4,0 (1A)

Crowther MA

et al NEJM

2003 Kearon C et al.,1999; 2003; 2008; Chest, 2012 29

Monotorização ACO

 INR: após 2 a ou 3 a dose em paciente hospitalizado (2C), maior intervalo para não hospitalizado (5 dias).

 INR estável: a cada 12 semanas (2C)  Auto-monitorização: > controle ACO< eventos adversos Heneghen C

et al Lancet

2006 Ansell J

et al Chest

2012 30

Variabilidade ACO – Fatores Clínicos



Fatores clínicos, demográficos e ambientais: ~ 30% variabilidade resposta anticoagulante Principais: idade, peso (área de superfície corporal, IMC), interação medicamentosa, indicação da anticoagulação.



Fatores genéticos: enzimas do metabolismo da vitamina K e do AVK.

Ansell J

et al Chest

2012 31

ACO

 INR: 4,0 a 10,0 sem sangramento Suspender o ACO  INR > 10 sem sangramento Vit. K oral  Paciente com sangramento Vit. K EV e CCP Heneghen C

et al Lancet

2006 Ansell J

et al Chest

2012 32

Risco Recorrência



Baixo durante ACO



Aumenta quando ACO for interropida, independente da duração



Não há diferença entre recorrência após 3 ou 6-12m de ACO Pinede L

et al Circulation

2001 Agnelli G

et al Ann Intern Med

2003 Campbell IA

et al Br Med J

2007

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D-Dímero

 Produto de degradação da fibrina;  Normaliza-se entre 15 a 20 dias após o evento;  Valor depende da idade, eleva-se com idade;  Níveis < 500 ng/L exclui TEP com 90-95% de acurácia;  Inespecífico na presença de inflamação, câncer;  Alto valor preditivo negativo  Exclui TEP em pacientes com baixa probabilidade clínica.

Bruinstroop E. J Thromb Haemost 2009 34

Dímeros D – Indefinições



Intervalo entre fim da ACO e coleta do Dímeros D ?



Definição de Dímeros D normal?

Palareti G

et al NEJM

2006 35

Longa duração ACO: Fatores a favor



Fatores a favor ACO perene

TEV espontâneo prévio DD + após parar ACO Embolia Pulmonar HP persistente Sexo masculino SPT estabelecida Trombofilia hereditária ou adquirida Obstrução venosa residual

Alto risco de recorrência Alto risco de recorrência Alto risco de recorrência fatal Alto risco de recorrência fatal Alto risco de recorrência Alto risco de recorrência Alto risco de recorrência Alto risco de recorrência

36

Kearon C

J Thromb Haemost

2009

Longa duração ACO: Fatores Contra

 Fatores contra ACO perene: História de sangramento sem causa reversível Insuficiência renal ou hepática Terapia antiplaquetária AVCI não-cardioembólico ACO não controlada Idade > 75 anos quando TEV detectado Paciente deseja parar ACO Alto risco de sangramento Alto risco de sangramento Alto risco de sangramento Alto risco de sangramento Alto risco de sangramento Alto risco de sangramento Preferência do paciente Kearon C

J Thromb Haemost

2009 37

Anticoagulação Oral Prolongada

RISCO RECORRENCIA (D-DÍMERO) ALTERNATIVAS BAIXAR A DOSE ACO E (NOVOS ANTICOAGULANTES) CONSIDERAR AVALIAR AS PREFERÊNCIAS DO PACIENTE (ESTILO DE VIDA, OCUPAÇÃO) RISCO DE SANGRAMENTO 38

Anticoagulação Prolongada Considerações



Considerar suspensão da anticoagulação após 3 meses de terapia: - Idade > 75 anos; - Cr > 1,2 mg/dL; - Anemia; - Sangramentos Recentes; - HAS não controlada.

39

ANTICOAGULAÇÃO ORAL

“ The successful use of [anticoagulation]...

Depends on an essential triad: a physician, a cooperative available, reliable laboratory.” vigilant patient, and readily

Askey JM, Cherry CB. JAMA, 1950; 144: 97-100 40

TROMBOEMBOLISMO: USO DE NOVOS FÁRMACOS Terapêutica Antitrombótica

Antitrombínicos Fator Tecidual

Fondaparin (5-Sacarideo)

Cascata da coagulação Plasmática AT

HNF HBPM Bivalirudina Hirudina Argatroban Dabigatran AT Fator Xa

Protrombina Trombina

Rivaroxaban Apixaban Aspirina

ADP Tromboxane A2

Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Ativação de GPIIb/IIIa

Inibidores GPIIb/IIIa

Agregação Plaquetária Fibrinogênio Antiplaquetários Fibrina Colágeno

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Trombo

Fondaparinux

 Inibidor de Fator Xa-SC -Pentassacarideo sintético -Vida média (17 a 21h) -Biodisponibilidade aprox. 100% -Não interage com F4 plaquetário -Não reage com antic. anti-heparina -Eliminação renal -Não Eleva TAP e TTPa -Pode causar trombocitopenia Bauer, KA.et al., NEJM, 2001 42

Fondaparinux



Inibidor de Fator Xa-SC



Indicação: PREVENÇÃO TEV 6-8 h após cirurgias Dose: 2,5 mg TRATAMENTO DO TEV Dose: 5,0 mg 1x dia (< 50 kg) 7,5 mg 1x dia ( 50 -100 kg) 10mg 1x dia (>100 kg)

Buller HR. et al, Ann. Intern. Med.,2004 43

Rivaroxaban

 Inibidor Fator Xa- VO  Meia vida (T1/2): 5 a 9 horas  Não interage com F4 plaquetário  Indicação: -Profilaxia de TEV em cirur. ortop. de  Dose: 10 mg -Fibrilação atrial Dose: 20 mg risco Eriksson BI et al. N Engl J Med,2008 Kakkar AK, et al. Lancet, 2008 Lassen MR, et al. N Engl J Med, 2008 Turpie AG, et al. Lancet, 2009 Manesh R. Patel, et al. N Engl J Med, 2011 44

Dabigatran

 Inibidor direto da Trombina- VO Excreção Renal: 80% Meia vida 12-17 horas Não interage com F4 plaquetário  Indicação: -Profilaxia TVP em cirurg. ortop. de  risco (200 mg 1xdia) -Fibrilação Atrial (110-150 mg 2xdia) - Síndromes coronarianas agudas (em estudo) Mannucci PM, Franchini M. Ann med. 2011 Eriksson BI. et al, Lancet, 2007.

Eriksson BI. et al,Throm. Haemost,2011 Connolly SJ. et al, N Engl J Med, 2009 45

BINÔMIO RISCO X BENEFÍCIO

TROMBOSE HEMORRAGIA

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