Transcript Anapath du cancer du rectum

Cancers du rectum
Aspects anatomopathologiques
Anne Chevallier
Service d’anatomie Pathologique
Hôpital Archet
Nice, 7 Février 2014
Cancers du rectum
 Classification histologique (OMS 2010)
Adénocarcinomes +++
•Lieberkühniens
•Autres
•Colloides ou mucineux
•A cellules en bague
•Médullaires
Cancers du rectum
Evolution majeure du traitement du
cancer rectal (T3-T4)
Exérèse totale du mésorectum =
TME
Traitements néo-adjuvants
Radiothérapie
Chimiothérapie
Diminution de récidives locales
Augmentation du taux de réponse tumorale (résécabilité)
Rôle du pathologiste
Prise en charge des pièces opératoires
 Facteurs pronostiques +++
 Particularités pour le rectum
Examen macroscopique rigoureux : qualité de
l’exérèse du mésorectum et échantillonnage précis
Examen microscopique : marge de résection
circonférentielle (CRM) ou clairance et degré de
réponse tumorale après traitement néoadjuvant
Examen anatomopathologique
Importance de la STANDARDISATION
Examens macro et microscopiques
 Guide de pratique du Royal College of Pathologists 2007
 « Recommendations for the reporting of surgically resected
specimens of colorectal carcinoma » Human Pathol Canada
2007
 Conférence de consensus du Collège des Pathologistes
Américains 1999
 SFP , INCa (CRFS)
Compte rendus
Examen macroscopique

Inspection de pièce


au mieux < 1 heure post chirurgie,
fraîche, non fixée, non ouverte
Photos
Examen macroscopique
Evaluation de la qualité de l’exérèse du
mésorectum (complète ++)
Fascia mesorecti
Quirke P et al. Lancet 1986
Qualité de l’exérèse du
mésorectum
Témoin de la qualité de la chirurgie
Etroitement liée au risque de récidive
locale (dépots tumoraux microscopiques
laissés en place)
Quirke P et al. Lancet 1986
Evaluation qualité de l’exérèse
du mésorectum : 3 grades
Grades
3
2
1
Mésorectum
Complet
Presque complet
Incomplet
Aspect
Intact, lisse
Modérément
épais, irrégulier
Peu épais
Plaies du
mésorectum
Absente, < 5 mm
> 5 mm,
musculeuse non
visible
Musculeuse visible
Effet de cône
Absent
Modéré
Présent
CRM
Lisse, régulière
Irrégulière
Irrégulière
Nagtegaal ID et al. J Clin Oncol 2002
Qualité de l’exérèse du
mésorectum
Examen macroscopique
 Pour cancer du haut rectum : exérèse du
mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur de la
lésion
 Pour cancer du bas rectum avec marge
distale < 1cm : amputation abdominopérinéale en
évitant « dissection en cône »
Examen macroscopique
 Encrage de la surface du
mésorectum
Examen macroscopique
 Mesure de la pièce à l’état frais
et des marges longitudinales :
marge distale distance entre le pôle
inférieur de la tumeur et la recoupe distale
du rectum qui doit être = ou > 1 cm sur pièce
non fixée et non tractée
 Ouverture de la pièce sur la
face antérieure, en s’arrêtant à 1 cm de
part et d’autre de la tumeur ou de zone
lésionnelle
Examen macroscopique
 Fixation formolée au
moins 48h au mieux 72h
 Pièce débitée en
tranches circulaires de 3-4
mm d’épaisseur
Tranches étalées
(photos)
Examen macroscopique
Prélever
 Les échantillons
tumoraux
. au moins 5 blocs au niveau
de site tumoral avec surface
mésorectum encrée, extension max
. si tumeur < 3cm ou si pas
de tumeur résiduelle, prélever la
totalité de la lésion ou cicatrice
. avec grandes coupes si
possible
 Les limites d’exérèse
Examen macroscopique
Prélever
 Tous les ganglions et tous les
nodules du méso avec surface
du mésorectum encrée
 Moyenne 12 ganglions/pièce
recommandée ++ : (7- 14)
 Souvent moins : traitement néo
adjuvant, particularité
anatomique
ganglion
Nagtegaal ID et al. European J Cancer 2002
Rullier A et al. Am J Surg Pathol 2008
Examen microscopique
Facteurs histopronostiques T,N,R
pTNM 7 ème édition (2009)
R : Etat des limites d’exérèse
(CRM+++)
Extension locale - T
 ypT après thérapeutique néo-adjuvante
 Seules les cellules tumorales viables sont
prises en compte +++
 Extension pariétale
 T0, Tis, T1, T2, T3, T4
 T4 : dépassement du fascia recti et/ou
envahissement d’un organe de voisinage
 ypT0 = tumeur stérilisée : fibrose ou plages
colloides acellulaires
Statut ganglionnaire - N
 ypN après thérapeutique néoadjuvante

N0 = pas de ganglion envahi (même si nombre de ganglions
recommandés non ateint)
N1 = 1 à 3 ganglions envahis
N2 = 4 ganglions ou plus envahis
 ypNO : groupe hétérogène de même
pronostic: ganglion non métastatique , ganglion
stérilisé
Statut ganglionnaire - N
 N1c « dépôt tumoral » dans le tissu adipeux
périrectal, dans territoire de drainage lymphatique , sans
tissu lymphatique résiduel , sans métastase ganglionnaire
Réticences de certains pour utiliser cette classification:
- hétérogénéité de ces lésions
- mauvaise reproductibilité
 Micrométastases
- Détection histologique de un ou plusieurs foyers
tumoraux de 0,2 à 2mm = N1mic
- des amas tumoraux < à 0,2mm ou cellules tumorales
isolées ou détectés par immunohistochimie = N0
Valeur pronostique ?
Etat des limites d’exérèse - R
Hermanek P et al. TNM supplement 1993 Springer
Berlin.1993
Etat des limites d’exérèse - R
Etat des marges longitudinales et surtout
de la marge distale : envahie R1 si <ou= à 1mm
Etat de la CRM : marge de résection
circonférentielle +++ : facteur prédictif de la
récidive locale +++, de survenue de métastases et
de la survie
Quirke P.Lancet. 1986
Nagtegaal ID.J Clin Oncol.2008
CRM – mesure histologique +++
CRM : plus petite distance en
mm entre la surface du
mésorectum encrée et toute
structure tumorale
CRM
 Seuil
 Marge non saine= marge < ou = 1 mm = R1
 Marge saine = marge > 1 mm : préciser la
clairance en mm
Une CRM < à 2 mm est également prédictive
de rechute locale (Nagtegaal, 2002)
Non envahie
Cellules carcinomateuses
à moins de 1mm
Envahie
 Importance de l’examen histologique car
après traitement néoadjuvant il n est pas
toujours aisé se déterminer cette marge en
imagerie (fibrose++)
Cellules carcinomateuses
sur limite
Envahie
Réponse tumorale après thérapeutique
néoadjuvante : plusieurs définitions
 Réduction du volume tumoral: réponse pariétale
Différence entre le pTN et ypTN: diminution
 Régression tumorale: réponse cellulaire
Baisse densité cellulaire
Modifications histologiques
ulcérations
calcifications
flaques de mucus
fibrose
vasculopathie
Grades
Downstaging - pronostic
 La réduction tumorale induite par le downstaging
permet d’obtenir une CRM négative (résécabilité)
 Pour certains downstaging = réponse objective
 Avantage : objectivité du ypTN
 Limite: faible fiabilité de évaluation
préopératoire (surtout pour N)
Evaluation de la régression
tumorale : grades
 Evaluation semi-quantitative de la proportion de
cellules résiduelles / remaniements (territoires
fibreux ou colloides)
 Réponse complète à absence de réponse
 Nombreux systèmes de grading
 Grade Dworak/ Mandard +++
 Grade de Rodel/ Ruo
 Grade de RCPath
 Ryan (Mandard modifié)
 Wheeler
 autres….
Grades de Dworak
0
 grade 0 : pas de régression
 grade 1: masse tumorale prédominante,
1
 grade 2: quelques groupes de cellules
2
 grade 3: très peu de cellules au sein de
3
 grade 4: pas de cellule tumorale,
4
peu de fibrose
tumorales, fibrose prédominante
tissu fibreux avec ou sans flaques de mucus
fibrose = régression ou réponse totale
Dworak O et al, Int J Colorect Dis 199
Evaluation de la régression
tumorale : grades
 Avantage : Très bon témoin à court terme de radiosensibilité
et chimiosensibilité de la tumeur, en plus du downstaging
 Limites :
 Dépendance / échantillonnage tumoral
 Mauvaise reproductibilité inter-observateurs surtout pour
évaluer les régressions minimes : Intérêt de diminuer le
nombre d’items (3 plutôt que 5)
 Impact clinique / autres paramètres (downstaging, CRM)
 Non prise en compte des phénomènes de régression des GG
initialement métastatiques
Stérilisation tumorale ypTONO
 Aucune cellule tumorale viable identifiée dans le
rectum ou les ganglions :ypTONO
 Excellent pronostic : récidive locale, survie sans
événement
 Reliquat colloïde uniquement ?
Collège des pathologistes américains, études récentes (Shia J,2011)
= réponse histologique complète
Multiplier les prélèvements et les niveaux
Réponses particulières au traitement
 Réponse colloïde ( 30%): flaques de mucine
renfermant ou non des cellules carcinomateuses
Extension dans la paroi rectale variable
Peut être objectivée dans les ganglions
Physiopathologie débattue
Impact pronostique controversé
 Phénotype endocrine: Signification débattue
Shia et al.2002 et 2011
Rullier A et al.2005
Autres facteurs histopronostiques
 Facteurs classiques
 Différenciation tumorale (grade 3 peu différencié ou haut grade)
 Type histologique : à cellules indépendantes, à petites cellules /
médullaires , colloïde (MSI +)
 Envahissement vasculaire
 Engainements péri nerveux
 Nouveaux facteurs
 Mode d’extension expansif ou invasif (budding)
 Infiltrat lymphoïde : proposition immunoscore (sous population
TCD3, CD8, mémoire CD45RO)
Recherche du phénotype d'instabilité
microsatellitaire
 Instabilité beaucoup plus rares que pour colon (1 à
3% quelque soit âge, avec ATCD familial au 1er degré de cancer du
 Définition:
défaut du système de réparation de bases qui entraine des nonréparations, des erreurs de réplication par l’ADN polymérase , plus
préférentiellement au niveau des microsatellites

qui se traduisent par un phénotype microsatellite instable: MSI, dù à une altération du
système Mismatch Repair: MMR (système de réparation des mésappariements des bases)

Ces tumeurs MSI sont déficientes pour le système MMR : dMMR

Les autres sont MSS et proficiente pour système MMR : pMMR
 Indications :
 Suspicion syndrome de Lynch
 Tumeurs de stade II avec facteurs de mauvais pronostic
Recherche du phénotype d'instabilité
microsatellitaire
2 techniques complémentaires et bien corrélées
Immunohistochimie:des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
 recherche d’une extinction d’une protéine du système MMR traduisant une mutation du gène
correspondant : 4 protéines qui fonctionnent en tandem (MLH1-PMS2;MSH2-MSH6)
 si extinction du binôme MLH1-PMS2, rechercher mutation du gène BRAF, qui si elle existe
oriente vers nature sporadique (et non un syndrome de Lynch)
Biologie moléculaire:
Recherche d une instabilité des microsatellites par comparaison des microsatellites de ADN de
tumeur avec ceux du tissu sain (taille différente) à l aide de plusieurs marqueurs microsatellites
Problèmes après traitement
Extinction de protéine MSH6 en immunohistochimie sans instabilité en biologie
moléculaire
Régression tumorale : peu de cellules tumorales analysables pour la
biologie moléculaire
Tumeurs MSI
 Meilleur pronostic (stade II :T3 T4 N0++)des
protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
 Sensibilité aux chimiothérapies adjuvantes
particulières: 5FU (stade II :T3 T4 N0++)
 Souvent associées à une importante infiltration
lymphoide
 Lien probable avec le meilleur pronostic : bonne réponse immune
antitumorale
Recherche de Mutations KRAS /BRAF
Technique de biologie moléculaire (régression tumorale)
Indication : maladie métastatique
Recherche de Mutations KRAS/NRAS
desprotéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
 Protéines RAS (gène RAS protooncogène) sont impliquées dans les voies de signalisation de
EGFR jouant un rôle important dans le développement tumoral en régulant protéines impliquées
dans prolifération, survie, diffusion métastatique,angiogénèse et différentiation tumorale
Statut KRAS : sauvage (normal) ou muté
Mutation (codons 12 et 13 exon 2)= marqueur d agressivité et facteur de résistance aux
thérapies ciblées anti EGFR
Recherche de Mutations BRAF
Gène BRAF est également un protooncogène impliqué dans les voies de signalisation KRASMAPkinase
Mutation (V600E exon 15):facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR
Chez sujet sans mutation de KRAS
Perspectives

Meilleures analyses des modifications induites par
les traitements néoadjuvants
– Mieux définir la réponse complète pour pouvoir envisager une
chirurgie d’épargne rectale dans les tumeurs localement avancées
– Classification intégrant la régression au niveau des ganglions
– Mieux préciser impact clinique des anomalies comme : réponse
colloide , phénotype endocrine

Etablissement de facteurs prédictifs de la réponse
aux traitements

Intérêt de la biopsie préthérapeutique +++ pour
biologie moléculaire
Conclusion
Examen anatomopathologique +++



Standardisé
Reproductible
Pronostique = Mésorectum, N++,T,
CRM, Différentiation tumorale, Emboles,
Engainements, Réponse tumorale
Cancers de l’anus
Aspects anatomopathologiques
Anne Chevallier
Service d’anatomie Pathologique
Hôpital Archet
Nice, 7 Février 2014
Le canal anal
Définition chirurgicale : de la
jonction anorectale (1 ou 2
cm au dessus de ligne
pectinée) à la jonction
anocutanée
Rectum
Sphincter interne
Colonnes anales
Sphincter externe
Zone cutanée
Muqueuse colo
rectale
Zone transitionnelle
Définition histologique : de la
limite supérieure de la zone
transitionnelle à la jonction
anocutanée
Ligne pectinée
Epithelium malpighien
Définition anatomique : de la
ligne pectinée à la jonction
anocutanée
Le canal anal

Zone supérieure : muqueuse glandulaire
de type colique

Zone intermédiaire ou transitionnelle
ATZ:
 Hauteur variable
 Épithélium transitionnel
 Jonction avec muqueuse glandulaire
très irrégulière
 Îlots de muqueuse glandulaire ou
malpighienne
 Glandes anales

Zone inférieure :
 Épithélium malpighien fin, non
kératinisé
 Jonction imprécise avec peau de la
marge
 Mélanocytes, cellules endocrines
La marge anale
 Pas toujours aisé de savoir si point de départ dans canal ou
au niveau de marge
 Dernière classification OMS les distingue sur critères
cliniques simples
 Tumeur visible ou non en totalité après traction douce sur
les fesses
 Un cancer est péri-anal ou de la marge anale s il est
visible entièrement après traction douce et s il est situé
dans rayon de 5 cm autour de l anus
 Pour pathologiste , cette distinction repose sur
renseignements cliniques +++
 Classification histologiques OMS 2010 pour les tumeurs du
canal anal et tumeurs de la marge anales assimilées aux
tumeurs cutanées
Cancers du canal anal
 Classification histologique (OMS 2010)
Carcinomes épidermoides (80 %)
Adénocarcinomes
Autres : carcinomes
neuroendocrines,mélanomes,
lymphomes ...
Carcinome épidermoïde

Association fréquente avec HPV (Human Papilloma
Virus) +++
 Terrain : Femme > 50ans
 Facteurs de risque
 Infection à HPV:HPV 16, 18 : 90 % chez femme, 63 %
chez homme
 Activité sexuelle: homosexuels masculins, partenaires
multiples, pratiques sexuelles, coinfections avec autres
MST génitales
 Immunosuppression chronique (greffes rénales)
 Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels
masculins
 Tabac
Carcinome épidermoïde
Lésions précancéreuses : intraépithéliales
 Dépistage (HIV ++) : Frottis anaux
 Condylomes acuminés avec néoplasie intraépithéliale
• Condylomes avec coinfection HPV bas et haut risque
oncogénique :immunodéprimés +++
 Néoplasies intraépithéliales en muqueuse plane
• HPV à haut risque
• Canal anal : AIN (néoplasie intraépithéliale anale)
• 2 grades préconisés aujourd'hui (AIN de bas grade :
AIN1 et de AIN de haut grade : AIN 2 et 3)
• Marge anale : PSIN (néoplasie intraépithéliale cutanée
périanale) idem
• Actuellement terme générique « lésions intraépithéliales
malpighiennes » (SIL) de bas et de haut grade
Carcinome épidermoïde
 A partir de zone transitionnelle
 Sous types pouvant être mentionnés mais classification
OMS 2010 simplifiée car manque de reproductibilité
 carcinomes épidermoïdes à larges cellules kératinisants,
 carcinomes épidermoïdes à larges cellules non kératinisants,
 Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques transitionnels)
 Sous types de mauvais pronostic
• Carcinome anaplasique à petites cellules
• Carcinomes épidermoides avec microkystes mucineux
 Versant cutané : carcinome épidermoide périanal de meilleur
pronostic
Carcinome épidermoïde
 Traitement le plus souvent non chirurgical ,
conservateur avec utilisation de radiochimiothérapie
pour les plus grosses tumeurs
 Biopsie préthérapeutique
 Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post
thérapeutique : biopsie non recommandée
 Pronostic : TNM 7ème édition
 Stade T : taille ++
 Statut Ganglionnaire
Carcinome verruqueux
 Condylome géant ou tumeur de Buschke-Lowenstein
 Lésion végétante en chou fleur de grande taille ( 12cm)
 HPV 6 - 11
 Pronostic : TNM 7ème édition
 Localement agressif
 Pas de métastase
Carcinomes basocellulaires de la marge
anales
 Non associés à HPV
 A différencier des carcinomes épidermoides : pronostic
différent
 Traitement par chirurgie locale
 Pas ou très rares métastases
 IHC
 BerEp4 +
Adénocarcinomes
 ADK en muqueuse anale
• De type colorectal
• Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de zone
transitionnelle
 ADK périanal
• ADK des glandes anales
• ADK sur fistules anorectales : « fistulovégétant »
Maladie de paget
Lésion précancéreuse :ADK intraépithélial
 2 entités
• Soit associée à un tumeur maligne 50 % :ADK colorectal +++ :
extension pagétoide de la tumeur invasive
• Soit isolée 50 % : risque de récidive et d'invasion
Conclusion
Cancers de l'anus



Carcinomes épidermoides
HPV
Lésions précancéreuses
Dépistage par Frottis