Transcript VOMISSEMENTS

Toxicité commune des agents de chimiothérapie
Jean-Pascal Machiels
Service d’oncologie médicale
CHIMIOTHERAPIE
N
N
N
N
N
N
Synthèse des
Purines
et des
Pyrimidines
INHIBITION DE
SYNTHÈSE
DE L’ADN
ANTIMETABOLITES
ANALOGUES
des BASES
PURIQUES et
PYRIMIDIQUES
5-Fluoro-uracile
Capécitabine
Methotretate
Pemetrexed
Gemcitabine
Nucléotides
ADN
ARN
MODIFICATIONS DE L ’ADN
AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS
DE L ’ADN
Cyclophosphamide
Ifosfamide
Sels de Platine
BCNU
Protéines
INHIBITION DES
MICROTUBULES
ALCALOÏDES DE LA
PERVENCHE
Adriamycine
Vinblastine
Vincristine
Bleomycine
TAXANES
Etoposide
Taxol
Taxotère
Cabazitaxel
PRATIQUEMENT
perte de cheveux
 nausée, vomissements, constipation
 mucite
 fatigue

fièvre: urgence
 saignements: urgence

+
toxicités spécifiques
TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0
GRADE
DEGRE DE TOXICITE
UN EXEMPLE : LA
NEUTROPENIE
GRADE 0
Absence de toxicité
Taux normal de neutrophiles
GRADE 1
Toxicité légère
> 1500 neutrop /mm3
GRADE 2
Toxicité modérée
Entre 1000 et 1500 neutro/mm3
GRADE 3
Toxicité sévère
Entre 500 et 1000 neutro/mm3
GRADE 4
Toxicité mettant le patient en danger
< 500 neutro/mm3
GRADE 5
Décès
Décès
EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA
CHIMIOTHERAPIE
Délai d’apparition
Effets commun à la
plupart des produits
Quelques heures à
- Nausées/ vomissements
quelques jours
- Nécrose tissulaire au point d ’injection
- Phlébite
- Hypersensibilité
- Rash cutané
immédiate
CV = Centre de
Vomissement
ZN = Zone gachette
des microrécepteurs
SNC
Tronc
Cérébral
ZG
CV
N. Vague efférent:
réflexe de vomissement
Tube
Digestif
Activation des
Nerfs vague et
splanchniques
Chimio
Libération de
sérotonine
par les cellules
entérochromaffines
ANTIEMETIQUES

Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)
- Central
- Vomissements immédiats et retardés
- aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)

Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine)
- Localisation périphérique
- Vomissements immédiats
- Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)
NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE
> 90%
> 60%
<
10%
BCNU
Carboplatine
Bléomycine
Cisplatine (>50mg/m2)
Cytosar (> 1g/m2 )
Vinblastine
Cyclophosphamide
Adriamycine
Vincristine
(>1,5g/m2 )
(>60mg/m2 )
DTIC (>500mg/m2 )
Campto
Streptozocin
Méthotrexate
(>1,5g/m2 )
Mustine
Procarbazine (orale)
Vinorelbine
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

Vomissements immédiats
Chimio modérément émétisante

Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3

Dexamethasone 20 mg
Chimio peu émétisante

Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

Vomissements immédiats
Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…)

Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1
J1, J2, J3

Antagoniste 5-HT3 (Zofran, Novaban, Kytril,..
J1

Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3

(Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)
ANTIEMETIQUES à DOMICILE

Suivre protocole
(Ondansetron-Dexamethasone)

Metoclopramide

Alizapride
50 - 100 mg
3x jour

Haloperidol
1,5 - 5 mg
au coucher
20 mg
4x jour
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
 Vomissements différés
- Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os
- Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis
4 mg/12h, 2 jours

Vomissements anticipés
- Lorazépam
- Somnifère la veille
- Thérapie comportementale
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

Deshydratation

Médicaments oraux

Conseils diététiques

Combiner les anti-émétiques
EFFETS TOXIQUES PRECOCES
DE LA CHIMIOTHERAPIE
Délai d’apparition
Effets commun à la
plupart des produits
Quelques jours à
Leucopénie
quelques semaines
Thrombopénie
Anémie
Alopécie: anthracyclines, taxanes
Mucite
Fatigue
Etiologies de la fièvre chez le patient
cancéreux
- Infections
25-35%
- Fièvre paranéoplasique
7-30%
- Maladie de système non néoplasiques associées
10-20%
- Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes
5%
- Autres causes
5%
- Indéterminée
15-30%
La neutropénie fébrile: définitions
- Fièvre =
un épisode de température orale > 38,5 °C ou
une période de plus d’une heure supérieure à
38°C
- Neutropénie =
taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3
avec un nadir attendu à 500/mm3
Corticoides et neutropénie
La neutropénie fébrile: définitions
- Neutropénie « courte »
=
tumeurs solides
- Neutropénie « longue »
=
tumeurs hématologiques
Cas clinique
Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec
métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de
chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour
de la fièvre.
L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La
température est à 38,9°C.
La neutropénie fébrile
Mise au point
- Que faites vous en salle d’urgence ?
Cas clinique
Votre choix thérapeutique
Augmentin
Augmentin/ciproxine
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
La neutropénie fébrile
Les pathogènes
- Gram-
Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species
Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou
septicémie
- Gram+
Plus fréquemment depuis l’introduction
- des b-lactams à large spectre,
- cathéter implantable,
- prophylaxie aux quinolones,
- inhibiteurs de la pompe à proton
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
Les germes résistants
- Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des b-lactams
à large spectre: carbapenems
- Gram-
Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species,
Acinetobacter species
Stenotrophomonas maltophila
- Gram +
Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidis
Streptococus viridans
Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus,
Rhodococcus
Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
Les pathogènes
- Anaérobes
< 5%
Y penser si:
colite neutropénique,
infections intraabdominales
abcès périrectaux
abcès peridontaux
…..
La neutropénie fébrile
Les infections fongiques: quand y penser ?
- Neutropénie sévère et prolongée
- Utilisation d’antibiotique à large spectre
- Utilisation de corticoïdes
- Age avancé
- Lourdeur de la chimiothérapie
- Cathéter central
- Sévérité de la pathologie sous-jacente
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
Les infections fongiques
- Candida:
- locale,
- candidémie (disséminée, aigüe ou chronique),
- infection cathéter
- Primaire ou secondaire
- albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis
- résistance aux azolés apparaissent
- Aspergillose: - invasive
- sinus et poumon puis disséminé
A craindre chez les patients hématologiques avec
longue neutropénie
La neutropénie fébrile
Traitement
- Rapidement avant le résultat des cultures
- AB large spectre:
- Piperacilline/tazobactam (Tazocin®)
- Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime
- Carbapenems
- Quinolone en monothérapie: controversé
- Aminoglycoside monothérapie: NON
- Monothérapie
- Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas)
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
Traitement
- AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf ….
- uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou
streptocoque viridans
- suspicion clinique
- AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf ….
La neutropénie fébrile
Low-risk
- Antibiotique oral : augmentin/ciproxine
Qui le fait ?
La neutropénie fébrile
risque
- Extend of illness
- No symptoms
- Mild symptoms
- Moderate symptoms
- No hypotension
- No chronic obstructive pulmonary disease
- Solid tumor or non-fungal infection
- No dehydratation
- Outpatient at onset of fever
- Age < 60
Score
5
5
3
5
4
4
3
3
2
score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses
Klastersky JCO 2000
Oral antibiotics with early hospital discharge
compared with in-patient intravenous
antibiotics for low-risk febrile neutropenia
Intravenous AB
In patient
(60)
Oral AB
Out patient
(66)
Death
1
0
Serious complications
0
1
Intolerance to AB
0
3
Persistance of fever
5
6
Mean cost per episode (£)
840
470
Mean nursing hours per episode
21
11
Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003
La neutropénie fébrile
Traitement: low risk
- Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes
résistants
- Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile
-Traitement au domicile:
amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine ®)
- Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de
l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre
…
F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL
Cas clinique
Question
Le patient est traité par Glazidim en monothérapie.
Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à
150/mm3.
L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal.
Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température
est à 38,7°C
Cas clinique
Question
Votre choix thérapeutique
Carbapenem
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
Cas clinique
Question
Le patient est traité par Glazidim en monothérapie.
Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à
175/mm3.
L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal.
Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température
est à 38,8°C
Cas clinique
Question
Votre choix thérapeutique
Carbapenem
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
La neutropénie fébrile
Réponse au traitement
- 2 jours quand low risk
- 5-7 jours
- On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer:
- si le patient reste en bon état général
- neutropénie courte
- absence d’autres symptômes
- On change antibiotique:
- si germe résistant apparaît,
- le patient se dégrade,
- infection spécifique apparaît
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
Réponse au traitement
- Persistance de la fièvre
- Causes:
- Abcès, endocardite,…
- Infection fongique
- Germes résistants (toxo, virus, …
- Causes non-infectieuses
- A discuter:
- Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et
neutropénie ne va pas se résoudre rapidement
- Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique
ou de germe isolé
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
Réponse au traitement
- Patient
- Afébrile depuis 2 jours,
- Neutrophiles remontés,
- Bactériologie négative
- Clinique négative
STOP AB
- Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction
- Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue:
controversé
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile
La bactériémie
- 30 % des malades
- Mortalité plus élevée:
- importance de les prédire
- peu de données pour les tumeurs
solides
- BUT : prédiction des complications des neutropénies fébriles
en fonction de la présence ou pas d’une bactériémie
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
La neutropénie fébrile
La bactériémie
MORTALITE
PAS de bactériémie
Bactériémie
- Solides
3%
9%
- Hématologiques
4%
13%
COMPLICATIONS NON LETHALES
14%
31%
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
La neutropénie fébrile
La bactériémie
MORTALITE
- Polymicrobienne
13%
- Gram +
5%
- Gram -
18%
- E. Coli
18%
- Klebsiella
10%
- Pseudomonas
31%
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
TOXICITÉS VISCÉRALES
Reins
=
Cisplatine
Méthotrexate
Vessie
=
Cyclophosphamide
Ifosfamide
Poumons
=
Bléomycine, Bulsulfan
TOXICITÉS VISCÉRALES
Syndrome main/pied
=
Doxorubicine liposomiale
(Caelyx)
Capecitabine (Xeloda)
Diarrhée
=
Irinotecan (CPT-11)
Perméabilité vasculaire =
Taxanes (docetaxel ,paclitaxel)
TOXICITÉS VISCÉRALES
Cœur
Polynévrite
Perte d’audition
=
Anthracyclines
Doxorubicine 500 mg/m2
Epirubicine 1000 mg/m2
=
=
Taxanes: docetaxel, paclitaxel
Vinca alcaloides: vincristine,…
Cisplatine, Oxaliplatine (froid)
Cisplatine
La douleur

60 % des patients vont présenter des douleurs
significatives

25 % des patients vont décéder avec des douleurs
non soulagées

Douleur par destruction des tissus

Douleur neuropathique

Composante psychologique
Evaluation de la douleur

Anamnèse

Examen clinique !

Anamnèse des traitement antalgiques:
- prise des médicaments
- prévenir plutôt que guérir

Echelle de 1 à 10
La douleur

Niveau 1: Non opioïde:
- Paracetamol
- Anti-inflammatoires

Niveau 2: Opioïdes faibles:
- Dafalgan codéine
- Tramadol (contramal)

Niveau 3: Opioïdes forts:
- Morphine
La douleur: la morphine

Effets secondaires:
- constipation !
- myoclonie
- etc

A combiner avec les antalgiques de niveau 1

Sirop de morphine, MS direct

MS Contin , Durogesic (fentanyl)
la morphine: les équivalences

1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os

20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os

Morphine (MS direct, sirop, …): par 4h

MS contin: agit 12h

1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin
la morphine: les équivalences

Durogesic: 72 h, ! bien coller dans région adipeuse

25 micro = 60 mgr de MS contin
La douleur: la morphine
INTERDOSE:

1/6 de la dose journalière

Débuter courte durée action, titrer la dose et puis
passer à une forme retard

quand douloureux: changer la forme pfs soulage
Exercice
Un patient est traité à dose optimale de dafalgan
(4gr par jour) et de tramadol (contramal). Il est
atteint d’un adénocarcinome de prostate avec
métastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a
des douleurs nocturnes qui le réveillent ?
Que faire ?
Exercice
Radiothérapie
AINS
Débuter la morphine
Vous décidez de débuter la morphine
Quelle dose et comment ?
Exercice
Vous décider de donner 5 mgr de sirop de morphine
toutes les 4 heures, le patient était encore
légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses
de 5 mg.
Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg
toutes les 4 heures, il est soulagé
Que proposer ?
Exercice
Tout se passe bien pendant 2 mois.
Malheureusement, la maladie progresse et il est
de nouveau douloureux malgré qu’il prend
MS contin 30 mg matin et soir
Que faire ?
Exercice
Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais
Développe une intolérance digestive
Que faire ?
Quelle est la dose équivalente IV, S/C,
transdermique ?
Exercice
Dose en patch Durogesic: 50
IV 40 mg
SC 60 mg
Autres
Douleur neuropathique
Douleur osseuse
Techniques anesthésiques
MERCI !