Transcript 5.צהבת c
Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease
Prof. Eli Zuckerman, M.D.
Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit Health Services Technion Faculty of Medicine, Haifa, Israel
רועישה תורטמ
הלחמל ןוכיסה ימרוג תרכה .
1 הלחמה ןוחבאב החפשמה אפור דיקפת .
2 יללכ , הקבדה ( החפשמה ינבל החפשמה אפור תוסחייתה .
3 .) ןוירה , תוריהז יעצמא , תוגהנתה תובישח , 2011 תישיא תמאתומ האופר ( : תועפות , ) ADHERENCE ( HCV ב לופיטה לופיטה תליטנ לע הדפקהה . ) יאוול .
4 לופיטב החפשמה אפור דיקפת .
5
Diagnosis and screening
Prevalence HCV Infection in Israel
CHS ensured individuals: 3,926,182 (including children)
Age >20 y/o: 2,658,885
Tested for HCV infection: 789,689 (20.1%) age >20: (29.7%)
18406 were HCV+: 2.3%
3067 died prevalence 1.96%
Seropositivity rate per 1,000, by country of birth - top 20 countries (% of population tested) (14.7%-32.8%) B razil Egypt C anada Italy M o ro cco Lithuania R o mania Latvia B elarus USSR Kirghizstan A zerbaijan T ajikistan R ussia Kazakhstan Ukraine Uzbekistan M o ldo va T urkmenistan Geo rgia (17.4%) (21.1%) (30.5%) (29.0%) (29.5%) 0
Hepatitis C from lab results, n=18,406 10/2010
10 20 30 seropositivity rate/1,000 40 50 60
Risk factors for HCV acquisition Vertical transmission (perinatal): (2011)
Low risk (without HIV coinfection): 2-5%
No need for screening during pregnancy
No need for changing delivery approach (i.e.Cesarean section)
Detection of HCV serology in the neonate after 6-12 months.
Risk factors for HCV acquisition Sexual transmission (2011)
Very rare if there is no HIV coinfection): 2-5%
Rare if no multiple sexual partners (> 5/year)
1 case per 1000 sex years
Considering non-traumatic sex and no promiscuity: no need for protection.
Vandelli C, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:855-859
החפשמה ינבל תויחנהו תונקסמ : םוכיס
HCV .
ךומנ הקבדהל ןוכיס ל תפרוג הריקסל הארוה ןיא : ןוירה תיתודלי H מה השיגה יונישב ךרוצ ןיא הנש רחאל קר HCV ל דוליה תקידב .
1 ) ' דכו דוגיב , לכוא , עגמ ( ףיגנה לש אשנ " דודיב " ב ךרוצ ןיא .
2 .
שירפמ וא םמדמ עצפב תופפכב לופיט ןכלו דואמ ךומנ םיעובק גוז ינב ןיב ןימ יסחיב הקבדהל יוכיסה ) םודנוק ( הנגה יעצמאב ךרוצ ןיא .
3
Whom to screen for HCV infection?
•
Those who received blood products before 1991 • Injection drug users (alcoholics?) • Hemodialysis patients • Patients from endemic geographical regions • HIV or HBV infected patients • Screen for intra-familial transmission? (infants>1y, spause) • Sexual promiscuity (MSP) • Occupational exposure
•
Piercing & tattooing Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 1998;47:1-39.
hepatocyt
e
Hepatitis, Cirrhosis,HCC HCV lymphocyte Autoimmune and lymphoproliferative disorders
Vasculitic purpura in a patient with HCV and cryoglobulinemia
HCV Screening by the family practitioner
“Formal” risk factors including country of origin
Abnormal liver tests (ALT and/or AST)
Extra-hepatic manifestations: Arthritis/arthralgia (especially with RF+) Raynould ’s, peripheral neuropathy , fatigue
ב םילוחב לופיטב החפשמה אפור דיקפת HCV
הלחמל ןוכיסה ימרוג תרכה .
1 הלחמה ןוחבאב החפשמה אפור דיקפת .
2 יללכ , הקבדה ( החפשמה ינבל החפשמה אפור תוסחייתה .
3 .) ןוירה , תוריהז יעצמא , תוגהנתה תובישח , 2011 תישיא תמאתומ האופר ( : תועפות , ) ADHERENCE ( HCV ב לופיטה לופיטה תליטנ לע הדפקהה . ) יאוול .
4 לופיטב החפשמה אפור דיקפת .
5
Treatment
Treating chronic hepatitis C 10 years of progress 80% 72% 61% 60% 54% 40% 29% 34% 41% 16% 21% 20% 5% 0%
IFN 24w IFN 48w Peg 0.5
Peg 1.5
IFN-R 24w IFN-R 48w Peg-R Optimal Peg-R Optimal + Adherence
Optimizing IFN Alfa Pharmacokinetics
Higher-dose IFN
Optimized PK Conventional IFN
Time 1 Week
Complete and sustained response
©Copyright Science Press Internet Services
SVR
Sustained Virologic Response
Primary Goal of Therapy
ANTI-VIRALTHERAPY
SVR is durable (99.6%) secondary Goals: Reduce HCV-RNA titer Improvement of histology Slow disease progression Reduce risk for HCC
Hepatitis C: Immune-mediated disease. Mechanism of HCV persistence
Infected Hepatocyte TNF
IFN
Class I MHC CD8 CD8 CTL TCR Apoptosis Ineffective Clearance of Infected Hepatocytes Sites of HCV Effects to Promote Persistence
Treatment Options for Chronic HCV
T H
+ Interferon alfa +
-
+
NK
+
T C
-
T S
Protease inhibitors Polymerase inhibitors Anti-viral therapy
Treatment of HCV with Peg-IFN α and Ribavirin
Genotype 1 48 weeks SVR~50%
Genotype 2/3 24 weeks SVR 60-90%
MW Fried et al. N Eng J Med 2002; 347:975-982.
MP Manns et al. Lancet 2001; 358:958-965.
Treatment of chronic hepatitis C: Increasing the response rate
• • Correct host-related co-factors Improve tolerability: – Manage side effects and toxicity • – Tailor length of treatment Retreat if former treatment failed • (non responders and relapsers Use additional, new drugs
Treatment of chronic hepatitis C: Increasing the response rate
• • Correct host-related co-factors Improve access/tolerability: – Manage side effects and toxicity – Tailor length of treatment • • Retreat if former treatment failed (non responders and relapsers Use additional, new drugs
TREATMENT OF CHRONIC HCV Poor Prognostic Factors
Viral Factors Genotype 1 High viral load Host Factors Disease severity : cirrhosis, advanced fibrosis Correctable Factors Race: African Americans, Hispanic Increased age Metabolic factors: Obesity, Insulin resistance, Steatosis Other Co-morbidities (HIV, HBV co-infection) Low adherence and compliance Ribavirin dosage Non-early Response
Effect of Weight Loss on Antiviral Response
32 treatment-naive GT 1 HCV patients with metabolic syndrome 15 patients on low-calorie diet: 10% ↓ in BMI 17 control patients HOMA: 4.86-3.45
(
P
= .0018) pegIFN alfa-2b + RBV Response: 60.0% Tarantino G, et al. Gut. 2006;55:585.
Response: 17.6%
Side Effects of Treatment
רעש תרישנ תירוע תחרפתו דרג הימנא ) WBC ( הנבל הריפסב הדירי ) PLT ( םיטיצובמורטבו סירתה תטולבב תוערפה תוינומיאוט ו א תועפות תוירטאיכיספ תועפות טקש יא , תונבצע , ןואכד הנישב תוערפה • • תעפש תייומד תנומסת שאר יבאכ תופייעו השלוח םיקרפ יבאכו םירירש יבאכ תרומרמצו םוח • • • • ןובאית רסוח , הליחב לקשמב הדירי לושלש םייתאיר םינינסת , ינדרוט לועיש
Side Effects of RBV Treatment
) םד סמת ( הימנא
רבועב םימומ תירשה
ינדרוט לועש
דרגו תחרפת
הליחבו ןובאית רסוח
REBETOL ® . PDR ® . 56th ed. 2002.
Chutaputti A.
J Gastro-enterol Hepatol
. 2000;15(suppl): E156-E163.
Epidemiology of Depression in HCV-Infected Patients (cont ’d)
Prevalence of Symptoms in HCV-Infected Patients
100 80 60 40 20 0
86 Physical tiredness 74 70 70 68 Irritability Depression Mental tiredness Abdominal pain
Lang CA, et al. J Pain Sym Manage. 2006;31:335-344.
PegIFN Treatment-Associated Adverse Effects
Patients should be carefully monitored for adverse events Most common adverse events: flu-like symptoms (fever, chills, headache, malaise, and myalgia) as well as psychological impairment Anemia Neutropenia 0 1 2 3 Months
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.
4 Depression Fatigue Anxiety Flu-like symptoms
Treatment of chronic hepatitis C: Increasing the response rate
• • Correct host-related co-factors Improve access/tolerability: – Manage side effects and toxicity – Tailor length of treatment • • Retreat if former treatment failed (non responders and relapsers Use additional, new drugs
Management of common adverse effects of HCV treatment with peg-IFN alpha and ribavirin Adverse effect “Flu-like” symptoms (fever, myalgia, headache) Depression anemia Treatment acetaminophen, NSAID (possibly as prophylaxis) Comment 4-6 hours after IFN injection. May persist over several days Paroxetine (seroxat), citalopram (cipramil) IFN dose reduction (optional) ribavirin dose reduction, erythropoeitin (EPO) Psychiatric assessment (mod-severe), careful monitoring EPO: early-onset anemia Dermatologic: rash, dry skin, pruritus chlorpheniramine (ahiston), fexofenadine (telfast), topical hydrating lotion, topical corticosteroids
?
םילפטמ אל ימב
) היתפולפצנא , תוילדמ םומד , תמי י מ , תבהצ ( 70 ליג לעמ תמדקתמ דבכ תלחמ םדה תוריפסב תיתועמשמ הדירי
) ל " מ / 1500 < םיליפורטינ , ל " מ / 50,000 < תויסט , % רג 12 < ןיבולגומה (
הליעפ תירטאיכיספ הלחמ תנזואמ אל תרכוס ) ןיריוביר וא אפלא ןורפרטניאל היגרלא ( הפורתל רתי תושיגר ).
… תואיר , בל תלחמ , הליעפ תוריאממ ( תיתועמשמ עקר תלחמ םימסב ליעפ שומיש וא םזילוהוכלא , המכסה רסוח ) ןיריוביר ( ןוירהב םישנ
HCV Epidemiology in Israel 2001-2010
% of HCV Treated with Anti-Viral therapy
Total: 1739 + 300 (clinical trials) = 2039
HCV + patients: 18,406
~ 30%-40% are not eligible for treatment
Actual estimated treatment rate: ~ 16%-18%
רועיש רופיש : החפשמה אפור דיקפת : י " ע HCV ב םילפוטמה
, לופיטל םימיאתמ םידמעומ יוהיז םתיינפהו האלמו הריהמ הכרעה תמלשה דבכה תאפרמל ירשפא םדקהב לופיטל היצביטומה תרבגה .
.
1 2 יאוולה תועפותמ הדרחה תמר תדרוה םילוחב לופיטה תלחתהב תבחס תעינמ .
.
3 לופיטה לש 4 םימיאתמה
החפשמה אפור ידי לע HCV םע הלוח תכרעהו ןוחבא , הריקסב םיבלש תורודצורפו אצומ ץרא (HCV-ANTIBODY ( , םייח חרוא ללוכ ןוכיס ימרוגל תונרע HCV ל תיגולורס הקידב : רבעב תויאופר HCV-positive HCV RNA not detected: repeat HCV RNA within 6 months HCV genotype and Viral load (quantitative PCR), HBV markers, HIV עקר תולחמ , 70 < ליג : לופיטל המאתה תכרעה , לוהוכלא וא / וםימסב ליעפ שומיש , תויתועמשמ תיתועמשמ הינפוטיצ רדעה , ללוכ םיאלמ דבכ ידוקפת יטטניס דוקפתו םד תריפס דבכ US דבכ תאפרמל הינפה לע ותחפשמו הלוחה םע החיש לופיטה תובישחו ךרוצ
Predictability (news)
Time Course of Virological Response to IFN Therapy in Patients with CHC 100%
Lymphocyte
0% 1st dose Induction phase Maintenance phase Detection limit 14 –28 Days ?
Ferenci.
Viral Hep Rev
. 1999.
PEGASYS ® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: Week 12 Predictability Early Viral Response* Yes 86% (n = 390) Overall SVR 67% (n = 261) All patients (N = 453) No 14% (n = 63) NPV = 97% 3% (n = 2)
*HCV RNA negative or drop of 2 log 10 PCR.
Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Fried MW. DDW Annual Meeting
.
2001.
Therapy for Chronic Hepatitis C HCV Genotype Genotype 1 (4, 5, 6) Genotype 2/3 HCV-RNA Quantitative at Week 12 ≥2 Log Drop Peginterferon alfa Plus 1.000-1.200 mg Ribavirin for 48 Weeks Peginterferon alfa Plus 800 mg Ribavirin for 24 Weeks
Treatment of chronic hepatitis C: Increasing the response rate
• • Correct host-related co-factors Improve access/tolerability: – Manage side effects and toxicity – Tailor length of treatment • • Retreat if former treatment failed (non responders and relapsers Use additional, new drugs
CHRONIC HEPATITIS C Types of Virologic Response Peginterferon and Ribavirin 7 4 3 6 5 2 1
Undetectable
0 -8 -4 -2 0 NR: <2 log 10 drop Slow response: HCV-RNA negative Weeks 12-24 EVR: >2 log 10 drop or negative RVR: HCV-RNA negative 4 8 12 16 20 24 32 Weeks After Start of Therapy 40 48 52 60 72 SVR
Davis G et al.
Hepatology
. 2003;38;645-652.
CHRONIC HEPATITIS C Types of Virologic Response Peginterferon and Ribavirin 7 4 3 6 5 2 1
Undetectable
0 -8 -4 -2 0 NR: <2 log 10 drop Slow response: HCV-RNA negative Weeks 12-24 EVR: >2 log 10 drop or negative RVR: HCV-RNA negative 4 8 12 16 20 24 32 Weeks After Start of Therapy 40 48 52 60 72 SVR
Davis G et al.
Hepatology
. 2003;38;645-652.
CHRONIC HEPATITIS C Types of Virologic Response Peginterferon and Ribavirin 7 4 3 6 5 2 1
Undetectable
0 -8 -4 -2 0 RVR: HCV-RNA negative 4 8 12 16 20 24 32 Weeks After Start of Therapy 40 48 52 60 72 SVR
Davis G et al.
Hepatology
. 2003;38;645-652.
Very high SVR rates with 24 weeks ’ therapy in genotype 1 patients with an RVR and LVL !!! (< 800,000 IU/ml) PEG-IFN α2a 180
g/wk plus ribavirin 1000/1200 mg/day 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 93% n= 27 96% 27
RVR = HCV RNA <50 IU/mL at week 4 LVL (low viral load) ≤800 000 IU/mL; HVL (high viral load) >800 000 IU/mL
24 weeks 48 weeks Jensen D, et al. Hepatology 2006; 43: 954)
CHRONIC HEPATITIS C Types of Virologic Response Peginterferon and Ribavirin 7 4 3 6 5 2 1
Undetectable
0 -8 -4 -2 0
Slow response: HCV-RNA negative Weeks 12-24
4 8 12 16 20 24 32 Weeks After Start of Therapy 40 48 52 60 72 SVR
Davis G et al.
Hepatology
. 2003;38;645-652.
Consistent improvement with 72 weeks ’ therapy in G1 patients with a partial EVR
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 33% 46%
partial EVR = no RVR and >2 log 10 HCV RNA >50 IU/mL at week 12 drop but * Includes small number (<10%) of G4 patients
16% 44% 52% 69% n= 46 46 31 25 25 16 Berg et al. RBV 800 mg/day TeraVic-4 RBV 800 mg/day Ferenci et al.
* RBV 1000/1200 mg/day 48 weeks 72 weeks Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196
TIME TO BECOME HCV RNA NEGATIVE DURATION OF TREATMENT
RVR cEVR Slow to Respond 4 12 24 WEEKS 48 72
TIME TO BECOME HCV RNA NEGATIVE DURATION OF TREATMENT
RVR cEVR Slow to Respond 4 12 24 WEEKS 48 72
TIME TO BECOME HCV RNA NEGATIVE DURATION OF TREATMENT
RVR cEVR Slow to Respond 4 12 24 WEEKS 48 72
Proposed Algorithm for HCV genotype 1 patients Quantitative PCR at baseline (-6m)
Start treatment Viral load ≥ 400,000 IU/mL Viral load > 400,000 IU/mL RVR No RVR 24 weeks treatment Test for ETR at week 24 Test for SVR at week 48 48 weeks treatment HCV RNA at week 12 Test for ETR at week 48 Test for SVR at week 72 Week 12 HCV RNA negative ≥-2 log ≥-2 log 48 weeks treatment Week 24 HCV RNA Stop + 72 weeks treatment
Optimising outcomes in genotype 2/3
SVR Rates in Genotype 2/3 Patients Achieving RVR With Shorter Duration Tx RVR Patients Treated With PegIFN alfa-2a + Weight-Based RBV [1,2]
Von Wagner et al [2] 100 80
82 80
100 80 60 40 60 40 20 20 0
16 Wks
(n = 71)
*P
= .002 vs 16 wks.
24 Wks
(n = 71) 0 1. Von Wagner M, et al. Gastroenterology. 2005;129:522-527. 2. Shiffman M, et al. N Engl J Med. 2007;357:124-134.
Shiffman et al
79
[2]
85* 16 Wks
(n = 733)
24 Wks
(n = 732)
Proposed Algorithm for HCV genotype 2/3 patients Quantitative PCR at baseline (-6m)
Start treatment Viral load ≥ 400,000 IU/mL No significant fibrosis Viral load > 400,000 IU/mL significant fibrosis RVR 16 weeks treatment Test for ETR at week 16 Test for SVR at week 40 No RVR 24 weeks treatment 24 weeks treatment Test for ETR at week 24 Test for SVR at week 48
Suboptimal Virologic Responses
4 3 2 1 8 7 6 5 PegIFN/RBV Null response Partial response Breakthrough Relapse 2 log 10 decline Limit of detection 0 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Wks 78
Impact of Prior Type of Therapy and Response on SVR Overall
EPIC3: Proportion of Patients Achieving SVR PEG-IFN alfa-2b (1.5 µg/kg/wk) + Ribavirin (800–1400 mg/d) , 48 weeks
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 18% 43% Nonresponder 7% 32%
IFN/RBV (n = 1203) PEG2b/RBV (n = 460)
Poynard T et al. EASL 2008, EPIC3. Abstract 988., Oral Presentation.
Relapser 6% 34%
PEG2a/RBV (n = 360)
Similar SVR Across All Previous Response Histories in Patients HCV RNA Negative at Week 12
Retreatment with PEG-IFN alfa-2b (1.5 µg/kg/wk) + Ribavirin (800 –1400 mg/d) 48 weeks
100% 80% 60% 40% 20% 0%
56%
Relapsers
Data on File, Schering-Plough Corporation.
54%
Nonresponders
Treating chronic hepatitis C 10 years of progress
Optimal adherence
80% 72% 61% 60% 54% 40% 29% 34% 41% 16% 21% 20% 5% 0%
IFN 24w IFN 48w Peg 0.5
Peg 1.5
IFN-R 24w IFN-R 48w Peg-R Optimal Peg-R Optimal + Adherence
Adherence to Full Course Treatment Impacts SVR Overall — The 80/80/80 Rule SVR Stratified by Time on Therapy and Adherence:
≥ 80% PegIFN Dose, ≥ 80% RBV Dose, ≥ 80% of the Time 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 62% 51% 34% Always First 12 Weeks Only Never JG McHutchison et al. Gastroenterology 2002 © 2006 SCHERING-PLOUGH
Enhancing Response
Patient Selection Provide best support and education Response Facilitate Adherence Evaluate early response Prescribe PEG IFN and RBV Monitor side effects Manage side effects via dose reduction rather than discontinuation
HCV ב לופיטב החפשמה אפור דיקפת
יאוולה תועפות , ותובישח , לופיטה תוהמ לע רבסה .
תויופצה לופיטה לש האלמו הפיצר הליטנ לש תובישחה תשגדה .
תיגולוריו הבוגת תגשהב ימשרמ יפ לע ) ( הנוכנו הפיצר הליטנ לע בקעמו חוקיפ ותחפשמו הלוחה םע הפוכת החישו תופורת תועפותבו לופיטה ןמזב הלוחב הכימתב החפשמה ףותיש תויופצה יאוולה
HCV ב לופיטב החפשמה אפור דיקפת
יוהיזו ) תוירטאיכיספ דחוימב ןואכידו תונבצע , טקש יא , םייפיצפס םיחמומל הינפה ( יאוול תועפות תעפוהל תונרע הניש תוערפה .
, חורה בצמב יוניש הכימתל החפשמה סויגו יתפורת לופיט .
םדקומ בלשב םדקומ בלשב םילק םירקמב חוודו םואית ךות םישקה םירקמב .
) גולוטמרד , רטאיכיספ תלפטמה דבכה תאפרמל ( לש הרקמב לוקוטורפהמ תוגרוחה בקעמ תוקידב עוציב יאוול תועפות תאפרמ םימרוגה םע לופיטו בקעמב הלועפ ףותישו םואית , ) ת ( ילאיצוס ) ת ( דבוע , האפרמה תוחא : םילפטמה םינוש םיחמומ , דבכה
SNP rs12979860: distribution and SVR
African Americans Caucasians
Clark PJ et al. A J Gastroenterology, 2010
Consideration for Treatment in 2011
Likelihood of response to IFN + RBV
• •
Naive vs treatment experienced HCV genotype
• •
HCV RNA level Race
•
Likelihood of disease progression
•
IL28B type Histologic staging
Likelihood of tolerating IFN + RBV
“Take –home : תונקסמו םוכיס message ”
ןוכיס ימרוג יוהיזב תערכמ תובישח החפשמה אפור תלועפו תונרעל HCV ל הריקס תוקידב עוציבו םילוחה רותיא , HCV ב םוהיזל .
ןוכיסב םילוחל , דבכ ידוקפת לש תינושאר הכרעה עוציב החפשמה אפור תוירחאב .
לופיטל םימיאתמ םילוח תריחבו םיגולוריו םידדמ תכרעה דוקפתה לע תועיפשמה יאוול תועפותב ךורכו ךשוממ .
HCV ב לופיטה םוהיזהמ האלמ המלחהל איבהל יושע ךדיאמ ךא םייחה תוכיאו םירקמה בורב יפיגנה הלחמה תומדקתהב הטאה , יגולוטסיה רופישל האיבמ רועישבו םיכוביסה רועישב הדירי .
) םדקתמ סיזורביפ סיזוריצ םע םילוחב SVR תגשה לש הרקמב ( HCC תעפוה
“Take –home : תונקסמו םוכיס message ”
ליג תא םיללוכה םירטמרפ רפסמ לע תססבתמ תילופיטה הטלחהה תלחמ תרמוח .
IL , 28 יפיגנה סמועה B , ילאריוה פיטונגה , עקר תולחמ , ל יטנג םזיפרומילופ תעיבק בורקה דיתעבו הלוחה , דבכה פיטונגה לע ססובמו תישיא םאתומ לופיט וניה ילאריו יטנאה לופיטה .
לופיטה ידכ ךות תמדקומה תיגולוריוה הבוגתהו ילאריוה האלמו הפיצר הליטנ לע חוקפב תערכמ תובישח החפשמה אפורל דודיע , SVR תגשהב הרושקה , ) adherence ( יתפורתה לופיטה לש בלשב יאוול תועפותב לופיטו יוהיזבו לופיטה ןמזב הלוחב הכימתו .
םדקומ תא םיללוכה םיבר םימרוג ןיב הלועפ ףותישב היולת לופיטב החלצהה תאפרמ , החפשמה אפור .
, ס " וע , האפרמה תוחא תועצמאב םימרוגה לכ ןיב חלצומ םואיתל .
, ותחפשמו הלוחה תועפותב עויסל םייטנבלרה םימוחתב םיחמומו תלפטמה דבכה לופיטל תורושקה יאוולה לופיטה תחלצהב תערכמ תובישח החפשמה אפור