Transcript Infekcje wewnątrzmaciczne. Teratogeny.

Infekcje wewnątrzmaciczne.
Teratogeny.
Kurs: Podstawy genetyki klinicznej
Kraków, 10.10.2012
Lek. med. Anna Kruczek
www.poradniagenetyczna.pl
Etiologia wad wrodzonych
•
•
•
•
Aberracje chromosomowe
Choroby jednogenowe
Choroby kompleksowe
Czynniki zewnętrzne - teratogeny
Teratogeny
• Czynnik teratogenny, teratogen – teratos
(potwór) – czynnik zewnątrzpochodny,
działający na organizm kobiety ciężarnej,
prowadzący do powstania wad u płodu
– Czynniki biologiczne
• Infekcje wirusowe i bakteryjne
• Choroby metaboliczne matki
– Czynniki fizyczne
• Promieniowanie
– Czynniki chemiczne
• Leki
• Używki
• Związki chemiczne występujące w środowisku
Rozwój ontogenetyczny
człowieka
• Rozwój prenatalny (wewnątrzmaciczny)
– Okres przedzarodkowy – od zapłodnienia do końca 3
tygodnia (21 dnia)
– Okres zarodkowy – od 4 do końca 8 tygodnia (od 22
do 56-60 dnia).
• Organogeneza – szybki wzrost i różnicowanie
wszystkich najważniejszych narządów
• Morfogeneza – formowanie się zarysów ciała zarodka
– Okres płodowy – od 9 do końca 38 tygodnia –
kontynuacja procesów różnicowania morfologicznego
i czynnościowego tkanek, narządów i układów.
• Rozwój postnatalny
Infekcje wewnątrzmaciczne
•
•
•
•
•
Różyczka
Cytomegalia
Toksoplazmoza
Ospa wietrzna
Parwowiroza
Różyczka wrodzona
• RV – tagowirus z otoczką i
jednoniciowym RNA
• Względnie niestabilny, szybko
Pojedyncza nić RNA
ulega inaktywacji
Glikopreteina
• Zakażenie drogą kropelkową,
namnażanie w nabłonku
nosogardzieli i okolicznych
Warstwa lipidowa
węzłach chłonnych
błony
• Okres wylęgania 2-3 tygodni
Nukleokapsyd
W kształcie
• Zakaźność – kilka dni przed
heksagonalnym
wystąpieniem wysypki, kończy
się 2-3 dni po jej ustąpieniu
• Ciąża – w czasie wiremii
przezłożyskowe zakażenie płodu
Różyczka wrodzona
• Era przed szczepieniami – epidemie co 6-9 lat
• Epidemia w 1964-1965 w USA
– 12,5 mln ludzi zachorowało
– 20 tys. przypadków różyczki wrodzonej
• Szczepienia w USA od 1969 roku
• Polska – obowiązkowe szczepienie przeciw RV
od 1988 roku (13-letnie dziewczynki), od 2003
roku – szczepienie w 2 roku życia
Różyczka wrodzona
• Wiele chorób wysypkowych przypomina
różyczkę
• 50% przypadków różyczki ma przebieg
subkliniczny
• Przeciwciała IgG pojawiają się po 10-28
dniach od szczepienia/zachorowania
Różyczka wrodzona
• Pomimo szczepień częstość RW szacuje się na
1:6000 – 1:10000 żywych urodzeń
(nieodpowiednia realizacja szczepień
powszechnych, migracje ludności)
• Ryzyko rozwoju RW zależy od wieku ciąży
–
–
–
–
<8 Hbd – 85%
9-12 Hbd – 52%
13-20 Hbd – 16%
>20 Hbd – 0%
• Wczesne zakażenie – wysokie ryzyko
poronienia
Różyczka wrodzona
• 1941 - Norman Gregg
opisał cechy kliniczne
fetopatii różyczkowej
• Triada Gregga
– Wady oczne: zaćma
wrodzona (jaskra,
chorioretinitis, małoocze)
– Głuchota
nerwowoczuciowa
– WWS
Inne objawy: małogłowie,
powiększenie wątroby i
śledziony, małopłytkowość,
NI
Różyczka wrodzona
• Pomimo powszechności szczepień i/lub
zachorowania na różyczkę należy oznaczać
poziom przeciwciał IgG przeciw RV przed ciążą i
rozważyć ewentualne szczepienie
• Jeśli seronegatywna kobieta w ciąży ma kontakt
z osobą chorą, powinna mieć po 3 tygodniach
oznaczenie przeciwciał w klasie IgM.
• Brak możliwości zapobiegania RW w przypadku
zakażenia w ciąży – USG pozwala wykryć wady
u płodu.
Toksoplazmoza wrodzona
• Toxoplasma gondii –
chorobotwórczy
pierwotniak
• 1937 – pierwszy opis
zgonu niemowlęcia z
powodu wrodzonego
zakażenia T.g.
Toksoplazmoza wrodzona
•
Trofozoid
– Ostra forma zakażenia
– Może atakować wszystkie komórki ssaków oprócz erytrocytów
– Namnaża się wewnątrzkomórkowo, niszczy komórki gospodarza, atakuje kolejne
komórki, rozprzestrzenia się drogą krwi
•
Cysta
– Powstają w następstwie inwazji pierwotnej z trofozoidów
– Przetrwalnikowa, otorbiona postać w komórkach gospodarza
– Umiejscowienie w wielu narządach i tkankach (mm. szkieletowe, serce, CSN) –
mięso
– Mogą przetrwać wiele lat
– Pod wpływem enzymów trawiennych pękają i uwalniają trofozoidy
– Giną przez wysychanie, w temp. > 66 stopni, <-20 stopni
•
Oocysta
– Powstaje z płciowych form pasożyta wyłącznie w nabłonku jelita cienkiego
zwierząt kotowatych
– Wydalane z kałem kota (może wydalić kilka milionów oocyst dziennie), zyskują
inwazyjność 1-2 dni po wydaleniu i utrzymują ją w zwykłych warunkach
środowiskowych kilka lat
– Giną we wrzątku po 5 min.
Toksplazmoza wrodzona
• Drogi zakażenia
– Kontakt z odchodami
•
•
•
•
Kot wydalający oocysty
Ogrody
Piaskownice
Kocie kuwety
– Spożycie
• Skażona żywność
• Surowe i niedogotowane
mięso
• Surowe, niemyte warzywa
i owoce
• Skażona woda
– Transmisja
wewnątrzmaciczna
– Przeszczepy i transfuzje
Toksoplazmoza wrodzona
• Osoby zagrożone zakażeniem
• Seronegatywne kobiety, u których dochodzi do
pierwotnego zakażenia w czasie ciąży i ich płody
• Chorzy z upośledzoną odpornością – zarówno
seronegatywni, jak i seropozytywni
• Seronegatywni biorcy przeszczepów, którzy
otrzymują narząd od seropozytywnego dawcy
Toksoplazmoza wrodzona
• T.g. – pospolity pasożyt
• Zakażenia ludzi bardzo powszechne
• Zwyczaje żywieniowe są jedną z głównych
przyczyn różnic w częstości zarażeń T.g.
na świecie
• Brak danych odnośnie częstości TW (we
Francji 1:1000 żywych urodzeń, w Polsce
1-4:1000)
Toksoplazmoza wrodzona
• Zapobieganie –edukacja prozdrowotna
– Dobrze gotuj/smaż mięso (nie może być krwiste w środku)
– Unikaj dotykania błon śluzowych ust i oczu w czasie kontaktu z
surowym mięsem
– Starannie myj ręce po kontakcie z surowym mięsem
– Myj powierzchnie kuchenne, które stykały się z surowym
mięsem
– Myj starannie warzywa i owoce przed spożyciem
– Zabezpieczaj warzywa i owoce przed dostępem much
– Myj ręce mydłem
– Zachowaj szczególną higienę i ostrożność przy sprzątaniu kociej
kuwety i dezynfekuj ją (wrzątek przez 5 min)
– Unikaj piaskownic!
– Do prac ogrodowych zakładaj rękawice
Toksoplazmoza wrodzona
• Badania:
– IgM – świadczą o świeżym zakażeniu, ale mogą utrzymywać się
ponad rok
– IgG
– Awidność IgG – wysoka awidność wyklucza świeże zakażenie w
ciągu ostatnich 3-5 miesięcy (jeśli badanie jest wykonane w I
trymestrze ciąży – wyklucza ryzyko TW)
• Kobieta seronegatywna przed ciążą – powinna
powtarzać badanie w każdym trymestrze ciąży
• Amniopunkcja – PCR w kierunku T.g.
• Leczenie – pirymetamina, sulfadiazyna, (ciężarne w
zależności od wieku ciąży – spiramycyna/sulfadiazyna,
leukoworyna)
Toksoplazmoza wrodzona
• Triada Sabina-Pinkertona
– Małogłowie i/lub wodogłowie
– Chorioretinitis
– Zwapnienia wewnątrzczaszkowe (30%)
Spośród dzieci zakażonych wewnątrzmacicznie 75%
nie ma objawów klinicznych.
Toksoplazmoza wrodzona
Manifestacje w OUN
• Ropnie mózgu z
hiperechogenną
otoczką
• Poszerzenie komór
bocznych
• Zwapnienia (jądro
ogoniaste, sploty,
wyściółka komór)
Toksoplazmoza wrodzona
Objawy oczne
• Ślepota, małoocze
• Blizny w siatkówce
• Białe ogniska zapalne
(światło we mgle) z
zajęciem ciała szklistego,
zmiany reaktywacyjne na
granicy blizn
Toksoplazmoza wrodzona
– Objawy kliniczne
• Wybroczyny, żółtaczka, hepatomegalia (obraz
paraseptyczny)
• Zaburzenie rozwoju psycho-ruchowego
• Drgawki
– Zajęcie podwzgórza i przysadki daje
moczówkę prostą i inne zaburzenia
endokrynologiczne
Cytomegalia wrodzona
• CMV – wirus z rodziny
Herpes, z otoczką i
dwunicowym DNA
• W organizmie
gospodarza osiedla się w
postaci utajonej i przez
całe jego życie okresowo
powoduje zakażenia
wtórne (reaktywacja)
• Zakaża i niszczy wiele
rodzajów komórek
organizmu prowadząc do
upośledzenia funkcji
narządu.
Cytomegalia wrodzona
• Infekcja pierwotna – u osoby seronegatywnej
• Zakażenie utajone (latentne) – w następstwie
zakażenia pierwotnego, możliwość reaktywacji
pod wpływem immunosupresji lub innych
bodźców
• Zakażenie wtórne – u osoby seropozytywnej
reaktywacja zakażenia utajonego lub nadkażenie
innym szczepem wirusa
• Drogi zakażenia: płyny biologiczne z cząstkami
wirusa, krew i produkty krwiopochodne,
przeszczepiane narządy
Cytomegalia wrodzona
• Nabyta cytomegalia dotyczy blisko 100% dorosłych w
krajach rozwijających się i 50% w krajach rozwiniętych.
• Najczęstsza infekcja wrodzona (dotyczy ok. 1%
noworodków).
• Źródłem zakażenia jest chory człowiek.
• Transmisja zakażenia:
–
–
–
–
–
Opieka nad dziećmi – kontakt ze śliną, moczem
Karmienie piersią
Kontakty intymne
Poród drogami natury – zakażenie okołoporodowe
Wewnątrzmacicznie – zakażenie wewnątrzmaciczne
Cytomegalia wrodzona
• Pierwotne zakażenie w ciąży
– Średnie ryzyko zakażenia płodu – 40%
– Spośród dzieci zakażonych 10% demonstruje
objawy przy urodzeniu
• Wtórne zakażenie w ciąży
– Ryzyko zakażenia płodu – 0,5-1,5%
– Brak objawów przy urodzeniu
– Odległe następstwa - głuchota
Cytomegalia wrodzona
– I trymestr ciąży – wady wrodzone, zwapnienia
wewnątrzczaszkowe, IUGR
– III trymestr – śródmiąższowe zapalenie płuc,
uszkodzenie wątroby, małopłytkowość
– Zakażenie w czasie porodu – przebieg
bezobjawowy
Cytomegalia wrodzona
– Zmiany w OUN
•
•
•
•
Mikrocefalia
Wentrikulomegalia
Zanik mózgu
Okołokomorowe zwapnienia wewnątrzczaszkowe
(niekorzystny czynnik prognostyczny zaburzeń
rozwoju i głuchoty)
• Zapalenie siatkówki i naczyniówki
• Głuchota
Cytomegalia wrodzona
• Leczenie
– Gancyklowir – analog nukleozydowy hamujący
polimerazę DNA wirusa
– Przeciwciała p. wirusowe (Cymevene)
– Leczenie objawowe
• Monitorowanie
–
–
–
–
Przebiegu leczenia
Funkcji wątroby, liczby płytek
Rozwoju psychoruchowego
Słuchu
Fenyloketonuria matczyna
• IUGR (90%)
• Układ nerwowy
–
–
–
–
–
Małogłowie (100%)
Hiper- lub hipotonia
Nieprawidłowe odruchy
Drgawki
Opóźnienie rozwoju
psychoruchowego
• Układ krążenia
• Układ kostny
– Polidaktylia
– Syndaktylia
– Zwichnięcie stawów biodrowych
(25%)
– Skrócenie kości długich
– Stopy szpotawe
– Nieprawidłowa budowa klatki
piersiowej
• Dysmorfia przypominająca FAS
– Hiperteloryzm
– TOF, CoA, PDA, VSD, ASD, – Wydłużenie lub skrócenie rynienki
wargowej
HLHS (wady letalne u 20%)
– Płaska nasada nosa
– Rozszczep podniebienia
– Mikrognacja
Cukrzyca
• Zła kontrola cukrzycy w czasie ciąży
– Wysoka umieralność płodów, szczególnie po 32 Hbd oraz 5 x wyższa
częstość zgonów w okresie okołoporodowym
– Duża masa urodzeniowa (w przypadku angiopatii – IUGR)
– Otyłość z pucołowatą, przekrwioną twarzą
– Organomegalia
• Powiększenie serca – 30%
• Niewydolność krążenia – 5-10%
• Kardiomiopatia przerostowa
– Hipoglikemia w pierwszych dniach życia (rozdrażnienie lub apatia)
– Wady wrodzone ( 3 x częściej niż w zdrowej populacji)
• Wady serca
• Niedorozwój odcinka lędźwiowo-krzyżowego
• Bezczaszkowie
Leki przeciwdrgawkowe
• Hydantoina
– Wady wrodzone u 5-10% potomstwa kobiet
zażywających lek podczas ciąży
– Embriopatia hydantoinowa (zespół hydantoinowy płodu)
•
•
•
•
IUGR
Małogłowie
NI
Niedorozwój twarzy – krótki nos z niskim grzbietem,
hyperteloryzm, zez, ptoza, szerokie usta, płetwista szyja
• Wady kończyn, serca, nerek, spodziectwo, RWP
• Kwas walproinowy – wady cewy nerwowej
Talidomid
• Sprzedawany w latach 1957-61 jako lek usypiający ogólnego
stosowania bez recepty, oraz w większych dawkach jako lek
przeciwbólowy dla kobiet z powikłaną ciążą. Został
zarejestrowany w ponad 50. krajach.
• Pod koniec 1960 roku udowodniono, że posiada silne
działanie mutagenne na ludzkie płody, szczególnie jeśli był
zażywany w okresie pierwszych 50 dni ciąży. Zanim wykryto
mutagenne działanie tego związku, jego ofiarami zostało ok.
15 000 ludzkich płodów, z czego 12 000 zostało donoszone i
urodzone jako dzieci z głębokimi wadami genetycznymi.
• Wady: ciężkie deformacje ciała, wady kończyn (fokomelia,
amelia), zaburzenia proporcji ciała.
Talidomid
• Został wypisany z list lekospisów i wstrzymano na wiele lat
jego produkcję.
• Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku odkryto, że talidomid
posiada działania lecznicze
– Silny immunosupresor (zmniejszające ryzyko odrzutu przeszczepów
tkanek)
– Zapobiega niektórym objawom zaawansowanego AIDS
– Powstrzymuje rozwój niektórych form raka (zwłaszcza prostaty).
• Lek ponownie wpisano do lekospisów (w nieco odmienionej
formie chemicznej) – stosowany u osób nie będących w ciąży
i nie zamierzających mieć w przyszłości potomstwa jest
obciążone niewielkim dla nich ryzykiem. Jest stosowany w
leczeniu szpiczaka mnogiego.
NLPZ
• 1 na 4 kobiety ciężarne przyjmuje NLPZ
• Badanie populacyjne National Birth Defects
Prevention Study
– 10 stanowych rejestrów wad płodów (29 różnych wad
wrodzonych)
– Ankieta telefoniczna – matki dzieci z wadami i matki
dzieci bez wad
• 3173 matki (15,5% spośród ankietowanych) wielokrotnie
przyjmowały NLPZ w I trymestrze ciąży
• 1452 kobiet (7,1%) przyjmowało leki sporadycznie
• Przyjmowane leki: kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i
naproksen
NLPZ
– Niewielkie do umiarkowanego ryzyko wad:
•
•
•
•
•
•
Anophtalmia, microphtalmia
Zespół taśm owodniowych
Wady kończyn
Zwężenie zastawki płucnej
Rozszczep wargi
WCN
– Ograniczenia:
• Brak obiektywizacji informacji (dane od matki)
• Retrospektywny charakter badania (po zakończeniu ciąży)
• Negowanie lub podkreślanie zażywania laków (po urodzeniu
dziecka z wadami)
– Konieczne są dalsze badania
Arystoteles „kobiety pozbawione rozumu i
pijane ryzykują urodzenie dzieci, które będą je
przypominały, ich potomstwo będzie
zasępione, ponure i słabe”
• Alkohol - najpowszechniejszy współczesny teratogen – ok.
2% populacji kobiet w wieku rozrodczym.
• Dwa drinki dziennie powodują spadek masy ciała noworodka
o 160g.
• Większość matek dzieci z FAS wypija dziennie 8-10 drinków.
• Nie jest znana najniższa nieszkodliwa dla zarodka/płodu
dawka alkoholu
• Czy picie alkoholu przez mężczyzn jest szkodliwe dla ich
dzieci?
– Wady spermatogenezy – aberracje chromosomowe
– Niższa masa ciała
– U gryzoni – śmierć wewnątrzmaciczna, mniejsza liczba potomstwa w
miocie
Alkohol
• Postaci choroby
– FAS (fetal alcohol syndrome) – płodowy zespół
alkoholowy
– FAE (fetal alcohol effects) – płodowe skutki alkoholu
• Częstość – 1-5 na 1000 ż.u.
– Badania w USA
• Biali – 0.29/1000 urodzeń
• Afroamerykanie – 0.48/1000 urodzeń
• Rdzenni Amerykanie – 4.7/1000 urodzeń
• W populacji z NI - 10-20% to skutek
nadużywania alkoholu
Płodowy zespół alkoholowy
• IUGR i pourodzeniowe opóźnienie wzrastania
• Wcześniactwo
• Zwiększona śmiertelność w okresie
noworodkowym
• Cechy dysmorfii
• Wady narządowe
– Serce (30%) – VSD, ASD, TOF
– Układ moczowo-płciowy (10-27%)
– Odcinek szyjny kręgosłupa (10-20%)
Płodowy zespół alkoholowy
Płodowy zespół alkoholowy
• Kryteria diagnostyczne
– Potwierdzenie picia alkoholu przez
matkę w czasie ciąży – warunek
konieczny!
– Objawy somatyczne:
• Opóźnienie rozwoju fizycznego
• Cechy dysmoficzne
– Dysfunkcja mózgu
Płodowy zespół alkoholowy
• Zaburzenia neurologiczno-psychologiczne
– Niepełnosprawność intelektualna (najbardziej stała cecha
FAS)
– Bezkrytyczna życzliwość
– Roztargnienie
– Ograniczona zdolność osądu
– Zaburzenia czynności ruchowych (85%)
• Zwiększona pobudliwość w wieku niemowlęcym
• Nadreaktywność w wieku dziecięcym
• Słaby uścisk, słaba koordynacja oko-ręka, drżenia
Płodowy zespół alkoholowy
• Problemy szkolne
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Osłabienie koncentracji uwagi
Deficyt pamięci
Nadaktywność
Trudności z rozumieniem pojęć abstrakcyjnych (matematyka, czas,
pieniądze)
Nieumiejętność rozwiązywania problemów;
Trudność w uczeniu się na błędach;
Słaba ocena sytuacji
Niedojrzałe zachowanie;
Słaba kontrola impulsów
Zaburzenia mowy, zaburzenia artykulacji
Błędy językowe, gramatyczne
• Trudności z ukończeniem szkoły
Te objawy nie są "problemami w zachowaniu" lecz skutkiem
uszkodzenia mózgu i nie zawsze zależą od woli dziecka.
Co mówią opiekunowie?
• „Moje dziecko nie potrafi się uczyć tak, jak inne
dzieci. Nie uczy się na podstawie doświadczeń.
Kara lub argumentacja nie mają na nią wpływu.
Wciąż powtarza te same głupie rzeczy”.
• „Mój dorastający już syn ciągle powtarza te
same błędy. Nie mogę tego zrozumieć. Wydaje
mi się, że on nigdy niczego się nie nauczy.
Nawet gdy jego zachowanie sprawia, że dzieci
go odrzucają, on tego nie rozumie. Zbyt często
odzywa się niewłaściwie. Nie jest głupi, po
prostu jakoś nie może zrozumieć, na czym
polegają kontakty z innymi ludźmi”.
Płodowy zespół alkoholowy
• Dorośli z zespołem FAS:
– Trudności z osiągnięciem pełnej niezależności
– Problemy w utrzymaniu stałej posady i wytrwaniu w
zdrowym związku
– Podatność na fizyczną, seksualną i emocjonalną
przemoc
– Ryzyko rozwoju zaburzeń wtórnych:
• Problemy z prawem
• Nadużywanie alkoholu i narkotyków
• Niepożądana ciąża