Transcript Populacni_genetika_04_Pravdepod. prognozovani

4
Pravděpodobnost
a genetické prognózování
Příklady prognózování
prof. Ing. Václav Řehout, CSc.
Určeno pro studující genetických disciplin
na ZSF, ZF a PF JU
Pravděpodobnost jevu
Pravděpodobnost jevu
je poměr počtu příznivých
(požadovaných, dotazovaných) jevů ku jevům
možným (všem možnostem – variantám výskytu
analyzovaného jevu)
n příznivých
P = ——————
n možných
Základní poučky
1. součinová věta
Pravděpodobnost dvou nezávislých jevů (mohou se
vyskytovat
současně)
je
dána
součinem
pravděpodobností výskytu každého z nezávislých
jevů
2. součtová věta
Pravděpodobnost dvou navzájem se vylučujících
jevů (nemohou nastat součastně) je dána součtem
pravděpodobnosti výskytu každého z vylučujících
se jevů
Příklady prognózování
Nezávislé jevy
(nevylučují se)
Pravděpodobnost narození ♂ z 1. porodu = ½
Pravděpodobnost narození ♂ z 2. porodu = ½
Pravděpodobnost narození ♂ z 3. porodu = ½
Pravděpodobnost narození ♂ z 3× za sebou
½ × ½ × ½ = ⅛ = 12,5%
Příklady prognózování
Závislé jevy
(vylučují se)
Pravděpodobnost narození ♂ = ½
Pravděpodobnost narození ♀ = ½
Pravděpodobnost narození ♂ nebo ♀
½ + ½ = 1 = 100%
Příklady prognózování
Rh faktor
V populaci je je 15% lidí Rh- a 85% Rh+.
Mezi pohlavími rozdíl ve výskytu alel RH neexistuje.
Jde o jevy vylučující se – jedinec je buď jednoho nebo druhého
fenotypu.
Jaká je v tého populaci pravděpodobnost sňatku mezi:
15
85
Možnost hemol.
Rh- ženou a Rh+ mužem —— × —— ×100 = 12,75%
100 100
žloutenky
85 × ——
15 ×100 = 12,75%
Rh- mužem a Rh+ ženou ——
100 100
85
85
Mezi oběma jedinci Rh+ —— × —— ×100 = 72,25%
100 100
15
15
Mezi oběma jedinci Rh- —— × —— ×100 = 2,25%
100 100
Celkem
100%
Hemolytická žloutenka novorozenců
Imunologicky
Rh- matka
Rh+ plod
1. těhotenství
Imunizace matky
Tvorba protilátek proti
Rh+ vlastního plodu
Hemolytická
žloutenka
Více protilátek v krvi
matky
Silnější projev
hemolytické žloutenky
2. a další těhotenství
Opakované
imunizace matky
Hemolytická žloutenka novorozenců
Geneticky
Rh+ alela - dominantní
Rh- alela – recesivní
Typ dědivosti (zjednodušeně) – recesivní
PROTO:
Varianta křížení 1:
matka Rh-Rh- × otec Rh+Rh+  děti: Rh+Rh
100% (hemolitická žloutenka)
Varianta křížení 2:
matka: Rh-Rh- × otec: Rh+Rh-  děti: Rh-Rh-; Rh+Rh

50%
50%
zdravé
hemol. žloutenka
Analýza fenylketonurie
• autosomálně recesivní onemocnění
• genotyp
aa – nemocné
Aa – zdravý přenašeč
AA – zdravý jedinec
Zdraví rodiče měly první dítě postižené fenilketonurií
P
Aa × Aa
F1
1AA, 2Aa, 1aa
1
2
1
P = —— + —— + —— = 1
4
4
4
Jaká je pravděpodobnost postižení 3. dítěte?
Nezávislé jevy, proto:
1
1. dítě = — = 25%
4
1
2. dítě = — = 25%
4
1
3. dítě = — = 25%
4
Pravěpodobnost zdravého dítěte je 75% z každého porodu
Analýza albinismu
• autosomálně recesivní onemocnění
• totální neschopnost tvorby pigmentu
• nefunkční kterýkoliv z řady enzymů řídících oxidaci
amk. fenyllalaninu na barevný pigment
• recesivní gen (aa) = důvod nefunkční enzym
• v ČR jeden ze 70 osob nese recesivní gen (je heterozygot Aa)
(Populační zátěž)
Analýza albinismu
Jaká je pravděpodobnost, že se dvěma zdravým rodičů
narodí albín (homozygot „aa“)
1
Populační zátěž ——
a jevy se vylučují, proto:
70
1
P ♂= ——
1
Ppotomků= ——
Aa
1AA2Aa1aa
70
70
Aa
1
P ♀= ——
×
4
1
1
1
1
Výsledná P= ——
× ——
× ——
= ———
= 0,000051%
70
70
4
19 600
Příklad prognózování
Albinismus
• Frekvence v populaci 1 / 70 tj. 1 ze 70
osob v populaci má recesivní „a“
1
p= 0,986
= 0,014
q=
70
1 1 1
1
.
=
♀ x♂ = .
70 70 4
19 600
norm. norm.
Aa x Aa
25% aa
1 z 19 600 narozených dětí je albín
Příklad prognózování
Albinismus
• Otec albín, matka normální
proto P(aa) = P(a) . P(a) =
1 1 1
1
.
.
=
=
1 70 2
140
aa Aa
1 z 140 narozených dětí je albín
Analýza albinismu
Jaká je pravděpodobnost, že se albinismus objeví mezi
dětmi dvou normálních rodičů, když dědeček (otec otce)
byl albín (genotyp „aa“)
• Pravděpodobnost, že otec je nositelem vlohy pro albinismus je
1/1, tedy jistota, (zdravý syn homozygota musí být
heterozygotem)
• Pravděpodobnost, že matka je heterozygotem je 1/70
(populační zátěž)
• Pravděpodobnost, že dítě dvou heterozygotů bude albín je nám
známá 1/4
Výsledná pravděpodobnost:
1
1
1
1
P = ——
× ——
× ——
= ———=
0,00357%
1
70
4
280
Příklad prognózování
Albinismus
• Otec otce albín
proto P(aa) = P(a) . P(a) =
1 1 1
1
.
.
=
=
1 70 4
280
Aa Aa
1 z 280 narozených dětí je albín
Analýza albinismu
Jaká je pravděpodobnost, že se albinismus objeví mezi
dětmi dvou normálních rodičů, když oba rodiče měli
albinotickou babičku (genotyp „aa“)
Pravděpodobnost že oba rodiče jsou heterozygoti je u obou
jistotou, tedy 1/1
Pravděpodobnost, že dítě dvou heterozygotů bude albín je nám
známá ¼
Výsledná pravděpodobnost P = 1/1 x 1/1 x ¼ = 1/4 = 25%
Retinoblastom
Retinoblastom je vzácný maligní nádor sítnice projevující se u dětí
nejč. do pěti let věku s incidencí 1:15 – 20 000 a vede k nutné extrakci
bulev.
Typ dědičnosti – úplná dominance
Penetrance – 80%
Tazatel s retinoblastomem se ptá, jaké je nebezpečí vzniku retinoblastomu u
jeho dětí zplozených se zdravou manželkou, když v jeho rodokmenu se
retinoblastom nevyskytoval.
Je proto pravděpodobně genotypu „Aa“, manželka zdravá genotypu „aa“
Pravděpodobnost , že jeho dítě bude nositelem dominantní lely je P(A) = 1/2
Penetrance dané choroby je 80% neboli 80/100
Výsledná pravděpodobnost = ½ x 80/100 x100 = 40%
Závěr: Při 40% pravděpodobnosti nelze reprodukci doporučit
Thalasemie
Thalasemie je recesivně dědičná porucha hemoglobinu, která se
promítá do kolapsu tvaru červených krvinek i jejich funkce - přenosu
kyslíku (srpkovitá anemie). Nositelé této poruchy jsou ale z 90%
odolní proti malárii.
Populace, např. ve středomoří nebo afrických zemí se oproti severní
Evropě výrazně lisí. Předpokládejme např. že:
v populaci A je frekvence defektního genu q = 0,1
v populaci B
q = 0,01
Jaká je pravděpodobnost narození dítěte s thalasemií v populaci A a B.
Pravděpodobnost genotypu
aa = q2 = 0,01 x 100 = 1% , tj. 1/100 pro populaci A
aa = q2 = 0,0001 x 100 =0,01% , tj. 1/1000 pro populaci B
Prognózování
Stanovení prognozy = výpočet odhadu pravděpodobnosti
Vycházíme zejména:
• Ze znalosti typu dědičnosti dané choroby
nebo daného znaku
• Ze znalosti nebo odhadu genotypu rodičů
a následně klasické mendelistické analýzy
• Z populační zátěže – tj. z frekvence výskytu
dané vlohy nebo určitého genotypu v populaci
• Z penetrance – tj. z pravděpodobnosti
projevu vlohy ve fenotypu
Prognózování
Hodnocení výsledku stanovené pravděpodobnosti
Vysoké riziko – pravděpodobnost postižení nad 30%
Střední riziko – pravděpodobnost postižení 10 – 30%
Malé riziko – pravděpodobnost postižení pod 10%
Výsledkem genetické prognózy je stanovení rizika a
případné doporučení rodičům. Ale.
Ale:
Co je pro které rodiče přijatelné riziko?
Otázka do diskuze:
Co je falešné hrdinství matek?
Úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognózu – vypočtěte pravděpodobnost
•
vzniku monogenního autosomálně recesivního dědičného onemocnění
u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné
varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat
•
vzniku monogenního autosomálně dominantního dědičného onemocnění
u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné
varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat
•
vzniku monogenního genosomálně recesivního dědičného onemocnění
u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné
varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat
•
vzniku monogenního genosomálně dominantně dědičného onemocnění
u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné
varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat
Pomůcka k řešení
Provedeme klasickou genetickou analýzu a dle štěpného
poměru odvodíme pravděpodobnost - prognozu.
Uvedeme genetický zápis.
Úkoly pro samostatné řešení
Genové četnosti a pravděpodobnosti
•
V analyzované polulaci bylo zjištěno 60 AA, 20 Aa, 20 aa jedinců. Uveďte
číslem a s přesností na dvě desetinná místa hodnotu relativní frekvence
dominantních genů:
•
Pro předchozí úkol uveďte absolutní frekvenci recesivních genů v populaci:
•
Jak velké procento zvířat bude mít při úplné dominanci fenotyp odvisly od
dominantní alely:
1. 96%
2. 4%
3. 64%
4. 36%
Úkoly pro samostatné řešení
Genové četnosti a pravděpodobnosti
•
Genová frekvence p=0,5 značí že v populaci je:
1. 25% heterozygotů
2. 25% homozygotů
3. 50% heterozygotů
4. 50% homozygotů
•
Uveďte číslem s přesností na dvě desetinná místa, jaká bude hodnota q v
F1 generaci, když v rodičovské generaci byly hodnoty:
p samců = 0,6
p samic = 0,8
•
Který z uvedených vztahů odpovídá pravděpodobnosti s jakou se
v populaci vyskytují heterozygotní jedinci:
1. p2
2. p2q2
3. 2pq
4. 4p2q2
•
Jaká je obecná pravděpodobnost, že dojde v analyzované populaci k páření
dvou heterozygotních jedinců (Aa x Aa):
1. 2pq
2. 4p3q
3. 2p2q2
4. 4p2q2
Praktické úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku
monogenního autosomálně recesivně dědičného onemocnění pro
předpokládaného potomka rodičovského páru z dostupných
informací.
Oba rodiče jsou zdrávi.
Děda se strany matky nesl uvedené onemocnění.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Oba rodič jsou zdrávi.
Pokud si rodiče vzpomínají, nikdo z jejich předků uvedenou chorobou netrpěl.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Z čeho budete v tomto případě vycházet pro stanovení prognózy? Protože údaj
neznáte – stanovte modelově.
Praktické úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku
monogenního autosomálně recesivně dědičného onemocnění pro
předpokládaného potomka rodičovského páru z dostupných
informací.
Oba rodiče jsou zdrávi.
Oba pocházejí z rodin, kde jeden z rodičů uvedeným onemocněním trpěl.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Oba rodiče jsou nemocní.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Z čeho budete v tomto případě vycházet pro stanovení prognózy? Protože údaj
neznáte – stanovte modelově.
Praktické úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku
monogenního autosomálně recesivně dědičného onemocnění pro
předpokládaného potomka rodičovského páru z dostupných
informací.
Jeden z rodičů je nemocen.
V rodokmenu druhého z rodičů se daná choroba nikdy nevyskytovala.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Praktické úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku
monogenního recesivně dědičného onemocnění pohlavně vázaného na
chromozom X (např. hemofilii) pro předpokládaného potomka
(chlapce nebo dívku) rodičovského páru z dostupných informací.
Oba rodiče jsou zdrávi.
V rodokmenu matky ani otce se nikdy toto onemocnění nevyskytovalo.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Oba rodiče jsou zdrávi.
V rodokmenu matky se nikdy toto onemocnění nevyskytovalo, otec otce (děda)
byl hemofilik.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Praktické úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku
monogenního recesivně dědičného onemocnění pohlavně vázaného na
chromozom X (např. hemofilii) pro předpokládaného potomka
(chlapce nebo dívku) rodičovského páru z dostupných informací.
Otec je hemofilik.
V rodokmenu matky se nikdy toto onemocnění nevyskytovalo.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Otec matky byl hemofilik.
V rodokmenu otce se nikdy uvedené onemocnění nevyskytovalo.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Praktické úkoly pro samostatné řešení
Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku
monogenního recesivně dědičného onemocnění pohlavně vázaného na
chromozom X (např. hemofilii) pro předpokládaného potomka
(chlapce nebo dívku) rodičovského páru z dostupných informací.
Otec je zdráv.
Matka je prokázaně homozygotně založená hemofilička.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.
Otec je hemofilik.
Otec matky byl hemofilik.
ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.