11. Farmaceutické vody a media

JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH PROCESŮ

OSNOVA



Druhy farmaceuticky čistých vod



Výroba , skladování a distribuce



Validace a monitorování



Čistá pára



Vzduch tlakový

VODY PRO FARMACEUTICKÉ ÚČELY

  Voda představuje nejrozšířenější komoditu ve farmaceutické produkci. Může být použita jako součást základu produktu, pro přepracování produktu, během produkce finálního výrobku, během chemické syntézy, jako čistící prostředek, pro oplachování nádob a zařízení.

Voda může být jediným mediem ve farmaceutické výrobě, které je v lékové formě podáváno pacientovi. I když je během výroby odstraněna z produktu je stále považována za surovinu a může potenciálně přispívat k obsahu nečistot v produktu.

15.12.2011

DRUHY A KVALITY VOD

   Požadavky na kvalitu vod pro farmaceutické účely podle ČL 2009 (Ph.Eur.)  Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water   Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for Injections Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water Požadavek na kvalitu podle Vyhl.č. 252/2004  Pitná voda / Potable (Drinking) Water Další možné druhy vod – podle interních norem  Např. demineralizovaná voda, čištěná voda sterilní..

4

15.12.2011

PITNÁ VODA / DRINKING (POTABLE) WATER DW

    Pitná voda musí odpovídat normě MZ ČR č.252/2004 Sb. – za kvalitu ručí dodavatel Přesto je vhodné pitnou vodu před vstupem do výroby periodicky ověřovat (může být nečistota v potrubí apod..) Může být použita téměř ve všech stupních chemické syntézy a v prvních stupních čištění farmaceutických zařízení Může být použita jako zdroj pro výrobu lékopisných farmaceutických vod 5

15.12.2011

AQUA PURIFICATA / VODA ČIŠTĚNÁ / PURIFIED WATER - PW

    Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda) Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který vychází z požadavků Ph.Eur.

Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP 6

15.12.2011

AQUA PURIFICATA / VODA ČIŠTĚNÁ / PURIFIED WATER - PW

    Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda) Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který vychází z požadavků Ph.Eur.

Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP 7

15.12.2011

AQUA PURIFICATA– POŽADAVKY NA KVALITU



Během výroby a při následném použití se sledují tyto parametry: (podle Ph.Eur.)

Mikrobiologická čistota Vzhled Celkový organický uhlík nebo alternativní zkouška: Oxidovatelné látky Dusičnany Těžké kovy Měrná vodivost (při 20 ° C ) (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.)

100 CFU/1 ml čirá bezbarvá kapalina max. 0,5 mg/l vyhovuje zkoušce max. 0,2 µg/g max. 0,1 µg/g max. 4,3 µS/cm 8

15.12.2011

AQUA PRO INIECTIONE / VODA NA INJEKCI / WATER FOR INJECTIONS -WFI



Je voda pro přípravu léků pro parenterální podávání.



Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou

 Ph.Eur. připouští destilaci jako JEDINOU přípustnou metodu výroby WFI  USP povoluje jakoukoliv jinou metodu výroby, pokud vyrobená WFI splňuje požadavky na kvalitu 9

AQUA PRO INIECTIONE /VODA NA INJEKCI / WATER FOR INJECTIONS -WFI

 Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou  Destilační zařízení musí být vybaveno zařízením pro chytání unášených kapiček  Části zařízení dostávající se do styku s vodou musí být z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu

15.12.2011

AQUA PRO INIECTIONE – POŽADAVKY NA KVALITU



Během výroby a skladování se monitorují tyto parametry:

Mikrobiologická čistota

(podle Ph.Eur.)

10 CFU/100 ml čirá, bezbarvá kapalina

Vzhled Celkový organický uhlík Dusičnany Těžké kovy Bakteriální endotoxiny Měrná vodivost při 20 ° C (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.)

max. 0,5 mg/l max. 0,2 µg/g max. 0,1 µg/g méně než 0,25 IU/ ml max. 1,1 µS/cm 11

AQUA VALDE PURIFICATA / VODA VYSOCE ČIŠTĚNÁ / HIGHLY PURIFIED WATER

 Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI   HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionisací

15.12.2011

AQUA VALDE PURIFICATA / VODA VYSOCE ČIŠTĚNÁ / HIGHLY PURIFIED WATER

     HPW kategorií pouze v Ph.Eur. – přidána v roce 2002 USP tuto kategorii nemá Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionizací 13

15.12.2011

AQUA VALDE PURIFICATA – POŽADAVKY NA KVALITU

 Během výroby a skladování se monitorují stejné parametry jako u WFI – má i stejné limity:

Mikrobiologická čistota Vzhled Celkový organický uhlík Dusičnany Těžké kovy Bakteriální endotoxiny Měrná vodivost při 20 ° C (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.)

10 CFU/100 ml čirá, bezbarvá kapalina max. 0,5 mg/l max. 0,2 µg/g max. 0,1 µg/g méně než 0,25 IU/ ml max. 1,1 µS/cm 14

POZNÁMKA - ENDOTOXIN



Endotoxin je toxin spjatý s určitou bakterií . Je to toxin, který - na rozdíl od rozpadá.

( citace z Wikipedie )

exotoxinu - není vylučován v rozpustné formě živou bakterií, nýbrž je strukturální součástí bakterie a uvolňuje se především v situaci, kdy se bakterie

POZNÁMKA - ENDOTOXIN

 Při farmaceutické výrobě je nezbytné odstranit všechny stopy endotoxinů z léčivého přípravku, protože i velmi malá množství mohou u člověka způsobit onemocnění.  Velmi citlivým testem pro detekci přítomnosti endotoxinů je test LAL (Limulus Amebocyte Lysate, amébocytový lyzát z ostrorepa), při kterém se využívá krev z ostrorepa amerického . ( citace z Wikipedie )

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water

PW nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad I.

dusičnany Parametr Průměrná hodnota mikrobiálního znečištění přípustnými aerobními mikroorganismy Přítomnost Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa vzhled Jednotka CFU/ml CFU/ml ---  g/g max 100 Hodnota Požadovaná (Dle Čl ) 0 Čirá bezbarvá kap. bez pachu a chuti = 0,2 Kriteria přijatelnosti ( akční limity ) příklad Alert - 70 Alarm 90 - 100 0 Čirá bezbarvá kap. bez pachu a chuti <0,2 Vyhodnocení Výsledek příklad < 50 0 vyhovuje vyhovuje <0,2 vyhovuje těžké kovy  g/g vyhovuje vyhovuje <0,1 <0,1 <0,1 vyhovuje TOC mg/l max 0,5 <0,5 <0,3 Konduktivita při 20°C  S/cm max 4,3 max 3 <1 vyhovuje

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad II.

vzhled dusičnany Parametr celkový počet živých aerobních mikroorganismů Jednotka CFU/100ml ---  g/g max 10 Hodnota Požadovaná (Dle CL) Čirá bezbarvá kap., bez chuti a pachu max 0,2 Kriteria přijatelnosti (akční limity ) příklady Alert > 2 Alarm 8 Čirá bezbarvá kap., bez chuti a pachu <0,2 Vyhodnocení Naměř. hodnoty Závěr Vyhovuje Vyhovuje <0,2 Vyhovuje Vyhovuje těžké kovy TOC Konduktivita při 20°C bakteriální endotoxiny  g/g mg/l  S/cm m.j./ml max 0,1 max 0,5 max 1,1 max 0,25 <0,1 <0,5 <1,1 max 0,25 <0,1 0,1 - 0,2 0,2 - 1,1 <0,125 Vyhovuje Vyhovuje Vyhovuje Vyhovuje

15.12.2011

POUŽITÍ VODY PRO RŮZNÉ ÚČELY I.

  Voda je obecně nejvíce používaný excipient ve výrobě léků Minimální kvalita vody závisí na zamýšleném užití produktu   Sterilní produkty (Tabulka č.1) - WFI je požadována pro produkty určené pro parenterální podání a tato kategorie rovněž zahrnuje roztoky pro hemofiltraci nebo hemodiafiltraci a peritoneální dialýzy Nesterilní formy - PW je akceptovatelným stupněm vody pro všechny nesterilní produkty (Tabulka č.2) 19

TABULKA Č.1

STERILNÍ PRODUKTY 15.12.2011

Sterilní léky Parenterální Přijatelná kvalita vody WFI Oftalmologika Vyplachovací-Irigační roztoky PW Roztoky pro hemofiltraci Roztoky pro hemodiafiltraci WFI Roztoky pro peritonální dialýzu WFI WFI Nosní a ušní přípravky Kožní přípravky PW PW 20

TABULKA Č.2

NESTERILNÍ PRODUKTY

15.12.2011

Nesterilní léky Přijatelná kvalita vody Orální přípravky Roztoky pro nebulizaci (rozprašování) Kožní přípravky Nosní a ušní přípravky Přípravky pro rektální a vaginální aplikace PW PW (někdy WFI nebo HPW dle požadavků např. na nepyrogenitu) PW (pro veterinární aplikace postačuje DW ) PW PW 21

15.12.2011

POUŽITÍ VODY PRO RŮZNÉ ÚČELY II.

 Přijatelný stupeň kvality vody při výrobě API (active pharmaceutical ingredients) a u meziproduktů závisí na stupni resp. fázi, ve které je voda používána během zpracování (Tabulky č.3 a 4) 22

15.12.2011

TABULKA Č.3 API Fáze výroby Syntéza Fermentace Extrakce přírodních léčiv Konečná isolace a čištění (nesterilní, ale určeno pro sterilní finál, neparenterální ) Přijatelná kvalita vody DW nebo PW DW nebo PW PW (nebo DW, pokud je prokázáno, že ionty neovlivňují složení extraktu) PW 23

15.12.2011

TABULKA Č.3 API POKRAČOVÁNÍ Fáze sterilní výroby Konečná isolace a čištění (API sterilní, ale není určena pro parenterální finál) Konečná isolace a čištění (API nesterilní, ale je určena pro sterilní parenterální finál) Konečná isolace a čištění (API sterilní a apyrogenní) Přijatelná kvalita vody PW PW ( HPW) s kontrolou obsahu endotoxinů a specifických mikroorganismů WFI 24

15.12.2011

TABULKA Č.4 MZP - MEZIPRODUKTY Fáze výroby Granulace Potahování tablet Nesterilní lyophilisace Sterilní lyophilisace Přijatelná kvalita vody PW( pro veterinární účely se připouští DW) PW PW WFI 25

15.12.2011

POUŽITÍ VODY PRO RŮZNÉ ÚČELY III.

 Vody používané pro mytí a oplachování zařízení, nádob a uzávěrů (Tabulka č.5)  Všeobecně platí, že konečné oplachy by měly být provedeny vodou, která je používána do produktu 26

15.12.2011

TABULKA Č.5 A MYTÍ, ČIŠTĚNÍ, OPLACHOVÁNÍ Čištění a oplachování zařízení, nádob, uzávěrů Počáteční oplachy API Konečné oplachy API Počáteční oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu Konečné oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu Doporučená kvalita vody DW Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě DW PW 27

15.12.2011

TABULKA Č.5 B MYTÍ, ČIŠTĚNÍ, OPLACHOVÁNÍ Čištění a oplachování zařízení, nádob, uzávěrů Počáteční oplachy vč. CIP pro sterilní produkty Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní neparenterální produkty Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní parenterální produkty Doporučená kvalita vody PW Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě pokud je vyšší než PW WFI 28

TECHNIKY ÚPRAVY VOD

   Předúprava vody   pískový filtr C filtr I. stupeň   Změkčovací stupeň Reverzní osmóza II. stupeň      Druhý stupeň membránová filtrace RO Ionexová deionizace na katex_ anexu Mixbedová technologie - ionexová deionizace Elektrodialýza s ionexovými membránami CDI- Continuous Deionization Systems Destilace

15.12.2011

ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA

 Pískový filtr – odstranění mechanických nečistot    Obsahuje filtrační patronu naplněnou pískem – obvykle 2 vrstvy o různé velikosti částic Regenerace filtru: protiproudé promývání vodou, tlakovým vzduchem, konečné promývání vodou Frekvence a délka proplachů – doporučena dodavatelem, řízena obvykle časově (např. 1x denně..)  Uhlíkový filtr – dechlorace, odbarvení       Obsahuje filtrační patronu naplněnou aktivním uhlím nebo uhlíkový filtr – použití závisí na množství upravované vody Možnost chemické dechlorace – u zdrojové vody s nízkým obsahem chloru, nevýhoda: použitá látka musí být následně odstraněna Regenerace: proplach aktivního uhlí Frekvence a délka: doporučena dodavatelem, řízena časově U uhlíkových filtrů – úplná výměna filtru výměna činidla 30

15.12.2011

ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA

  Změkčovací zařízení – odstranění iontů Ca 2+ , Mg 2+  Náhrada dvojmocných iontů za jednomocné ionty Na +    Regenerace: pomocí tabletované NaCl Frekvence proplachů: řídí se množstvím vody proteklé zařízením Doporučuje se používat alespoň 2 změkčovací filtry za sebou Reverzní osmóza – zachycení rozpuštěných solí a dalších látek (koloidní částice, mikroorganismy, částečně pyrogeny)      Prostup vody přes polopropustnou membránu – póry 0,05-0,1 µm Tlak vody až několik desítek bar Může být jednostupňová nebo dvoustupňová podle požadavku na výstupní kvalitu Regenerace: proplach membrán vodou Frekvence proplachů: řízeno časově – důležité zvláště o víkendech a delších odstávkách 31

voda prochází kolonou katexů s navázaným ionty Na + (katex je v sodíkovém cyklu) proběhne výměna iontů ionty Ca 2+ a Mg 2+ se navážou na katex uvolní se ionty Na + regenerace se provádí

.

Na + Ca Na + Na + Na Mg + Na + + Ca Na + Na +

OSMÓZA voda proniká do roztoku tlakem p 1 a ředí jej P 1 OSMÓZA tlak p 2 je větší p 1 než REVERZNÍ OSMÓZA voda je vytlačována z roztoku tlakem p 2 P 2 REVERZNÍ OSMÓZA

.

OSMOTICKÝ TLAK ramena U-trubice jsou oddělena v levém polopropustnou membránou v pravém rameni je roztok je voda voda difunduje ve směru šipek hladina v pravém rameni stoupá až k určité mezní hodnotě přetlak odpovídající tomuto rozdílu hladin je osmotický tlak p

.

p

15.12.2011

ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA

  EDI – odstranění vodivých iontů  Elektrodeionizační jednotka – polopropustné katodické a anodické membrány, které při průchodu elektrického proudu zachytávají ionty  Před jednotku je zařazován odplyňovač – odstranění plynů rozpuštěných ve vodě, především CO 2 MIXBED – odstranění vodivých iontů (předchůdce EDI)    Směsný iontoměnič na bázi H + a OH Regenerace: výměna náplně (provádí specializované firmy) Frekvence výměny: je řízena podle výstupní vodivosti ze zařízení  Mikrofiltry (5µm, 1µm), UV lampy..

 Celá úpravna čištěné vody by měla mít společný řídící systém – s výhodou naprogramování proplachů, zobrazení chodu zařízení a sledovaných parametrů 35

ČIŠTĚNÁ VODA - VÝROBA

15.12.2011

36

15.12.2011

VODA NA INJEKCI - VÝROBA

 Jediná povolená metoda výroby VNI podle Ph.Eur. a tedy pro všechny výroby pro evropské trhy – DESTILACE – jednostupňová, vícestupňová, termokompresní  JEDNOSTUPŇOVÁ destilace:   Výměník tepla pro odpařování, separační kolona, kondenzátor Energeticky málo výhodné pro průmyslové využití  TERMOKOMPRESNÍ destilace:  založená na mírném snížení tlaku v prostoru výparníku a využití odcházejícího tepla při kondenzaci odčerpávané páry po vyrovnání tlaku 37

15.12.2011

VODA NA INJEKCI - VÝROBA

 VÍCESTUPŇOVÁ destilace:     Několik kolon pro odpařování (obvykle 3-8), separační kolona, kondenzátor Pára vznikající v první koloně topené průmyslovou parou nebo horkou vodou pak postupně vstupuje do druhého a dalšího stupně a předává teplo za nižšího tlaku. V posledním stupni kondenzuje odváděná pára jako destilát ( po odstranění kapének ) spolu s ostatními kondenzáty odevzdává teplo předehřívané napájecí vodě Nejpoužívanější typ destilačního přístroje – provozní náklady bývají nejnižší, kolony jsou zahřívány postupně 38

VODA NA INJEKCI - VÝROBA

15.12.2011

40

OBRÁZKY K VODNÍM SYSTÉMŮM



Okruh PW předn.10..doc



WFI rozvod_předn.10. .doc



Okruh voda HPD_předn. 10.doc

15.12.2011

PROVOZ SYSTÉMŮ

 Dohled nad výrobou a používáním vody je kritický při výrobě produktu, který má dosahovat předem stanovené specifikace  Provoz systémů vyžaduje úplnou a přesnou dokumentaci včetně kvalifikace, údržby, změnového řízení, zkoušek a analytického a mikrobiologického testování formou monitoringu  Zpravidla je péče o systém svěřována kolektivu specialistů technologů a inženýrů 42

15.12.2011

SKLADOVÁNÍ A DISTRIBUCE

  Při výběru materiálu platí pravidla:  Kompatibilita s teplotou a chemikáliemi      Odolnost proti korozi (plast, pasivovaná nerez ocel AISI 316L) Nízká drsnost vnitřních stěn (Ra ≤ 0,8 µm) Příruby, spojovací prvky, ventily apod. v sanitárním provedení Spojování svařováním při dodržení hladkého vnitřního povrchu Materiálové certifikáty, dokumentace Zásobní nádrže:     Optimalizace velikosti podle spotřeby (prevence před tvorbou biofilmu x dostatečná kapacita) Tlaková nádoba – přetlakový systém Dýchací filtry pro zamezení kontaminace ( u horkých systémů vyhřívané) Sprejovací hlavice na přívodu 43

15.12.2011

SKLADOVÁNÍ A DISTRIBUCE

      Distribuční systém:  Cirkulační smyčky    Čerpadla zajišťující turbulentní proudění (rychlost proudění doporučována min. 1,5 m/s) Zamezení mrtvých ramen („dead-legs“) v systému – pravidlo 6d Zamezení růstu mikroorganismů – tzv. chladná smyčka – udržování teploty < 18°C pomocí chladiče umístěného v okruhu (u PW) - nebo tzv. horká smyčka – udržování teploty > 72°C (u WFI) Vyspádování okruhů – možnost úplného odvodnění smyčky Sanitovatelnost okruhu Dostatečné (ale nikoliv přehnané) množství vzorkovacích ventilů Zajištění pravidelné kontroly a údržby Průběžné monitorování systému 44

15.12.2011

ODPOVĚDNOSTI



Výhodné je stanovit:

 Odpovědného správce systému  Laboratoř provádějící mikrobiologické a chemické testy, případně odběry vzorků podle monitorovacího schématu  Technickou (servisní) službu provádějící pravidelnou údržbu a neplánované opravy  pracovní tým, který se schází v případě nestandardní situace s cílem stanovit nápravná opatření a kontrolovat jejich provedení 45

15.12.2011

MONITOROVÁNÍ

 Obecně:   Měření hodnot vybraných parametrů v pravidelné frekvenci a jejich záznamy a vyhodnocování Sledování především lékopisem požadovaných hodnot  Mikrobiologický monitoring       Pravidelné odběry vzorků z různých míst systému Vhodné vzorkovat před vstupem do nádrže, okruhu a na zpátečce okruhu Další odběrová místa ve smyčce – podle kritičnosti Frekvence není přímo nařízená Vyhodnocování trendů – slouží k ověření, že systém je dlouhodobě stabilní Vhodné zvolení limitů – podle konkrétních výsledků za předchozí období 46

15.12.2011

MONITOROVÁNÍ



Chemické analýzy

 Počet odběrových míst nižší než u mikrobiologie  Důležité především sledování TOC  Kontinuální měření TOC – vhodné zvláště u systémů WFI, doporučuje se však souběžné laboratorní ověřování 

Endotoxiny

 Pouze u WFI a čisté páry  LAL testy 47

MONITOROVÁNÍ

15.12.2011

48

15.12.2011

MĚŘENÍ PROVOZNÍCH PARAMETRŮ

   Měrná vodivost (konduktivita)    Měřena kontinuálně v systémech Vodivostní sondy zabudované přímo v systému – pravidelné kalibrace Hodnoty měrné vodivosti možné zapisovat buď ručně nebo sbírat data a generovat reporty počítačovým systémem Vodivost by měla být vztažena k teplotě – podle tabulky dané lékopisem  Teplota    Hladina v nádrž  Měřena kontinuálně v systémech Kontrola předepsané teploty systému Řízení teplotní sanitace – měření teploty na nejchladnějších místech systému Řízení výroby vody  Všechny měřící přístroje musí být pravidelně kalibrovány!

49

15.12.2011

KONTROLA, ÚDRŽBA, OPRAVY

       Kontrola, údržba - pravidelná kontrola a údržba v určených intervalech, které zabezpečí provozní spolehlivost systému Vyjmenovaná kontrolní a seřizovací místa Důležitá denní vizuální kontrola – těsnost, funkčnost měřících přístrojů apod.

Mimořádné opravy a kritické opravy – jsou-li zajišťovány externí servisní firmou, musí být sepsána Servisní smlouva Servisní smlouva určuje paušální sazbu a položkové sazby při neplánovaných opravách V servisní smlouvě určena reakční doba Všechny údržbové kontroly i opravy musí být písemně evidovány v záznamových listech 50

KONTROLA, ÚDRŽBA, OPRAVY

15.12.2011

Provádí pověřený pracovník servisní firmy

Datum: Předmět kontroly Stanice / okruh Požadavek

Kontrola RO stanice, chod, těsnost čerpadel bez zjevných závad Kontrola chodu a těsnosti bez zjevných závad Kontrola resp.doplnění solné náplně v nádržích změkčovačů A,B UV sterilizátorů min. 1/3 objemu vyhovuje/doplněno aktivována indikace chodu Pondělí A/mixbed,C,F Výsledek B / D1,D2 Výsledek Úterý A/mixbed,C,F Výsledek B / D1,D2 Výsledek Kontrola funkčnosti manometrů bez zjevných závad Kontrola funkčnosti, vodivostiměrů, zapisovačů, eventuální výměna reg.papíru bez zjevných závad Kontrola vodivosti a teploty mixbedového okruhu na převodníku LIQUISYS (QIRSA 011) skutečné hodnoty v uS/cm a °C, při vodivosti 2,5 - 3,0 uS/cm výměna mixbedu 51

15.12.2011

KVALIFIKACE A VALIDACE

  Validace a kvalifikace postupů čištění vody, skladování a distribuce jsou základní součástí SVP a tvoří nedílnou část inspekcí Nové systémy musí být podrobeny úplným jednotlivým stupňům kvalifikací   URS – specifikace požadavků DQ - inženýrské a technologické posouzení návrhů     Commissioning – výběr řešení Realizace – důležitá průběžná kontrola IQ, OQ – provádí dodavatel ve spolupráci s odpovědným pracovníkem PQ – validace systému, provádí odpovědný pracovník 52

15.12.2011

KVALILIFIKACE A VALIDACE

      Validace vodních systémů = dokumentované prokázání, že vodní systém je funkční, kontrolovatelný a dlouhodobě produkuje vodu požadované kvality Obsahem validace mikrobiologická kontrola, chemické analýzy, měření vodivosti (teploty systému) Validační limity se mohou lišit od limitů daných Ph.Eur. (USP), MUSÍ však být nižší nebo stejné jako tyto limity Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze Validace stávajících systémů při změně v systému – zkrácená validace Retrospektivní validace – obvykle roční (PQR, APR) 53

15.12.2011

KVALILIFIKACE A VALIDACE

   Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze I. fáze:       PQ systému – bezprostředně po realizaci, může být současně s IQ a OQ Provádí se před uvedením systému do provozu Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů Mikrobiologické zkoušky – ze všech dostupných odběrových míst Chemické analýzy – z klíčových míst (nemusí být denní) Měrná vodivost – kontinuální monitoring  Slouží k ověření, že systém produkuje vodu požadované kvality a je funkční II.fáze:      Po uvedení systému do provozu – zkušební provoz Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů Zkoušky viz I.fáze Slouží k doladění nastavení provozních parametrů, údržby, monitoringu Po ukončení vydána validační zpráva 54

15.12.2011

KVALILIFIKACE A VALIDACE

   III.fáze:     Standardní monitoring dle SOP Obvykle po dobu 1 roku Slouží k ověření, že systém je dlouhodobě spolehlivý, odhalí případné sezónní výkyvy Pomáhá k nastavení varovných limitů Validace stávajícího systému   Provádí se při změně v systému (zrušení odběrového místa, přidání odběrového místa, kritická oprava systému..) Rozsah zkoušek určuje tým pracovníků Retrospektivní validace   Zhodnocení dlouhodobého chování systému Slouží jako PQR (APR) pro vodu 55

15.12.2011

DOKUMENTOVÁNÍ

 Soubor dokumentace k systémům farmaceutických vod zpravidla obsahuje :       Technickou dokumentaci od výrobců SOP popisující systém, obsluhu systému, sanitaci systému, údržbu a monitorování Záznamovou dokumentaci definovanou v uvedených SOP a dobře zavedenou v denní praxi Doklady o veškerých technických zásazích do systému Dokumenty o nápravných opatřeních Soubor platných kvalifikačních a validačních zpráv     Součástí i validační protokol – vydaný před zahájením validace Popisuje rozsah změn Určuje rozsah prováděných zkoušek včetně termínů Určuje zodpovědnosti (odběry vzorků atd.) 56

MÍT SYSTÉM POD KONTROLOU

15.12.2011

   Zdroj vody  Pravidelně testovat Systém farmaceutické vody    Průběžně monitorovat a sledovat trendy Znát varovné a akční limity Vést záznamy teploty, měrné vodivosti a dalších veličin Důležitá technická data   Znát rychlost proudění v cirkulační smyčce min. 1,5 m/s opt. 1,8 m/s Znát teplotu cirkulující vody a vody v nádrži (WFI se zpravidla udržuje 80 °C, teoreticky postačuje vyšší než 72 °C) 57

15.12.2011

MÍT SYSTÉM POD KONTROLOU

      Mít hydrofobní dýchací filtr s porozitou 0,2 µm Nepoužívat kulové ventily a jiné uzavírací prvky a spoje, které mohou uzavřít kapalinu Mít doklady o svařování, doporučeno použít materiál AISI 316L Mít dokonalou dokumentaci o čištění, pasivaci, údržbě a change control Kontrolovat pravidelně systém a jakoukoliv odchylku řešit okamžitě Mít nastavený dostatečný monitoring 58

15.12.2011

ČISTÁ PÁRA

  Použití čisté páry :  Sterilizace  Sanitace  Zvlhčování čistých prostor Požadavky na kvalitu:    Kvalita se řídí podle norem na vodu používanou v procesu výroby produktu. Podmínkou je zamezit případné kontaminaci produktu.

Testuje se kondenzát – požadovány obvykle stejné parametry jako u WFI Při výrobě neparenterálních produktů, kdy pára nepřijde do přímého kontaktu s produktem, je možné použít i nižší kvalitu páry – nejméně však kvalitu PW 59

VZDUCH

    Dusík 78,084 % Kyslík 20,947 % Argon 0,934 % celkem 99,965 %

15.12.2011

VZDUCH



Vzduch je další důležitou komoditou používanou ve farmaceutické praxi

 Vzduch jako prostředí pro člověka  Vzduch jako součást produktu  Vzduch pro řízení procesů  Vzduch pro ovládání zařízení  Vzduch pro analytické účely 61

15.12.2011

VZDUCH A DUSÍK



Definovaný vzduch pro farmaceutické použití Aer Medicinalis (Kvalita podle Ph.Eur.):

 20,4 – 21,4 % kyslíku O 2 

Definovaný dusík pro farmaceutické použití – Nitrogenum (Kvalita podle Ph.Eur.):

 Nejméně 99,5 % sloučeniny N 2 62

15.12.2011

TLAKOVÝ VZDUCH

   Kategorizace tlakového vzduchu podle ISO 8573 1 Dělí se do tříd kvality podle obsahu mechanických nečistot, obsahu vody zkoušenému na rosný bod při definované teplotě a tlaku a obsahu oleje.

Kontroluje se podle specifických potřeb obsah mikrobiologických kontaminantů  Pro farmaceutické použití se obvykle požadují parametry třídy 2 63

15.12.2011

KLASIFIKACE KVALITY VZDUCHU PODLE ISO 8573-1 Třída kvality 1 2 3 4 5 6 Nečistoty Velikost částic v μm 0,1 1 5 40 -- -- Voda Rosný bod °C/7 bar - 70 - 40 - 20 + 3 + 7 + 10 Olej vč.par

mg/m 3 0,01 0,1 1 5 25 -- 64

15.12.2011

TLAKOVÝ VZDUCH A DUSÍK

 Tlakový vzduch pro použití ve farmacii - výroba:     Systémy kompresorů – bez oleje (<0.1mg/m 3 ) Rosný bod optimálně - 50°C až - 40 °C Obsah vodní páry (<67 ml/ m 3 ) Stejnoměrný tlak (ne výkyvy)  Dusík pro použití ve farmacii:  Použití většinou z tlakových lahví – požadován certifikát výrobce    Nebo zásobní kapalný dusík s odpařovací stanicí Je-li dusík produkován z tlakového vzduchu, musí tento vzduch splňovat požadavky viz výše Stanovuje se maximální obsah kyslíku a vhkost 65

15.12.2011

TLAKOVÝ VZDUCH A DUSÍK

 Tlakový vzduch a dusík pro použití při kontaktu s produktem – kritické parametry:    Mikrobiální čistota Počet částic Kritéria nastavená podle parametrů prostředí, v němž je produkt při výrobě v kontaktu  Použití filtrů:     Nesterilní prostředí: max 0,45 µm Sterilní prostředí: max 0,22 µm Každé místo použití musí být opatřeno koncovým filtrem – odběr prováděn za tímto filtrem Je-li u každé sterilní vyráběné šarže testována integrita filtru, není nutné provádět odběry 66

15.12.2011

TLAKOVÝ VZDUCH A DUSÍK



Tlakový vzduch a dusík pro použití s nepřímým dopadem na produkt:

 Nemusí se sledovat mikrobiální kontaminace ani počet částic  Potenciálně kritické parametry: tlak, teplota, vlhkost 67

15.12.2011

KVALIFIKACE SYSTÉMU TLAKOVÉHO VZDUCHU A DUSÍKU

     Typ kompresoru, kapacita, zásobník, vysoušeč, filtr, materiál, rozvody Kapacity distribučního systému Částice, rosný bod, obsah oleje, MB testy Filtrace před vstupem do zařízení – technologické užití Důležitá průběžná kontrola:   Pravidelné čištění Výměna filtrů   Sanitace nebo sterilizace potrubí mezi filtrem a bodem použití U dusíku dodávaného komerčně ověření certifikátu dodavatele 68

15.12.2011

POUŽITÁ LITERATURA

        Český lékopis 2009 Graham Bunn, Journal of cGMP Compliance, 1999 EMA, Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use, London, May 2002 Pharmeuropa, Vol. 14 No.1, January 2002 ISPE, Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, January 2001 SUKL Věstník, 2000, č.1 , VYR 12 Šolc J., Kalibrace vodivostních čidel v systémech WFI a PW A. Zima, SUKL, Utilities – EU legislative, GMP guides, Guides of professional organisation 69

UVAŽUJ

 Proč se pro výrobu PLF používá voda čištěná ?  Je chlazení vody na teploty min. cca 20°C nezbytné ?  Co je biofilm a proč je v praxi nebezpečný ?

 Proč se některé druhy farmaceutických vod naopak udržují při vyšších teplotách ?  Které ionty jsou ve vodě zdrojem její tvrdosti ?

 Jednotka měrné vodivosti je např. 1 S.cm

-1 . Vyjádřete měrnou vodivost pomocí jednotky ohm. Vysvětlete.