Transcript Bases biologiques de la Curiethérapie

Bases biologiques de la
Curiethérapie
Cours nationaux de DES de Radiothérapie oncologique
Nancy – 2 au 4 février 2012
C. Hennequin, S. Rivera
Hôpital Saint-Louis, Paris
établissement hospitalier
Radiobiologie
• Etude des phénomènes biologiques apès irradiation
• Rx ==> Mort cellulaire
Rx
Particules
Energie
Radiobiologie: échelle du temps
10-18
10-12
10-6
0
103
106
109
15 min.
10 jours
Depôt
D’énergie
30 ans
Radiochimie
Réparation
enzymatique
Fonctions
cellulaires
Effets tardifs
Temps/sec.
Radiobiologie
• Etape physique: dépôt de l’énergie dans la
matière
• Etape chimique: création des ionisations:
– Sur les macromolécules
– De l’eau
• Formation de radicaux libres
• Attaque des macromolécules (ADN)
Cible des radiations: ADN
Etape physique
Représentation schématique du trajet d’un photon
dans un noyau cellulaire
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Lésions sur l’ADN
Radiation
ionisante
Effets directs
(60%):
Excitation/ionisation
Effets indirects
(40%):
Radicaux libres par
radiolyse de l’eau
O
H H
OH°
O2-
eaq-
Lésions sur l’ADN
IRRADIATION:
1 Gy
10 000 Bases
endommagées
1000 Cassures
simple-brin
40 Cassures
double-brin
10-15 min
>50 min
Temps nécessaire à la réparation de 50% des léions
5-10 min
Lésions sur l’ADN
Réparation de l’ADN
Qualité de la
réparation
Fidèle
Fidèle
Peu
fidèle
Fidèle
Principaux mécanismes de réparation de
l’ADN: cassures double-brins
Processus
Recombinaison homologue
Non Homologous end-joining
(NHEJ)
Protéines (gènes) en cause
RAD51, 52, 54, 55 et 57
RPA, BRCA1, BRCA2
Artemis
DNA-PK (Ku70, KU80, DNA-PKcs
XRCC4, XLF, Ligase IV
Artemis
Courbe de survie clonogénique
Courbe de survie cellulaire
Modéle linéaire quadratique:
S= e-D-D2
α→lésions létales
Β→lésions sublétales
Effet différentiel
La valeurs du rapport / correspond à la dose pour
laquelle la contribution des dommages létaux et
sublétaux sur la survie est équivalente
/ = 10
Tissus à renouvellement
rapide
Peau,
Carcinomes
/ = 3
Poumon,
Tube digestif,
Mélanomes
/ = 1
Moelle épinière,
Tissu nerveux en général
Tissus à renouvellement lent
Effet différentiel et Fractionnement
4 Gy
2 Gy
SF2
SF 2x2 Gy
2 Gy
D= nd
Dose
SF 4 Gy
Les études radiobiologiques ont montré que chaque fraction
avait le même effet
Effet différentiel et Fractionnement
2 Gy
D= nd
Dose
Sa
Sb
Deux tissus A et B
avec / différents
Après d: on obtient Sa et Sb
avec Sa > Sb
Après D = nd
Des petites différences
de SF2 sont amplifiées
Par le fractionnement
Différence de survie:
n (Sb - Sa)
La dose équivalente biologique
• BED: Fowler, 1989
• Pour comparer différents fractionnements
• On définit initialement un effet particulier
– E = Iso effet: fraction de cell survivantes, effet
clinique, …
– D: dose totale; d: dose par fraction
– E = D (  + d)
– E/ = D [ 1 + d/ (/)] = BED (en Gy)
Equivalence de dose
• On cherche la dose D’ équivalente
délivrée en fractions de 2 Gy (D’ = n’.2)
• À la dose D= 30 Gy/10 fractions
– Pour la tumeur ?
– Pour la moelle épinière ?
Solution
•
•
BED = D [ 1 + d/ (/)]
D (1 + d/ (/)] = D’ (1 + d’/ (/)]
D’ = D .
(/ + d)
(/ + d’)
Nous avons: D = 30 Gy; d’ = 3 Gy; d = 2 Gy;
Nous cherchons: D’
Pour un / de 10 Gy:
D’ = 32.5 Gy
Pour un / de 2 Gy:
D’ = 37.5 Gy
Solution… plus rapide…
Débits de dose en curiethérapie
Haut débit
(High dose rate : HDR)
Bas débit
(Low dose rate : LDR)
Débit in termédiaire
(Intermedi ate dose
rate :IDR)
Très bas débit
(Very low dose rate :
VLDR)
Iridium 192
Bronche, œsophage,
fond vaginal, col utérin
1 Gy/heure
(< 2 Gy/heure )
Iridium
Césium
Sein, ORL, Col utérin,
canal anal
2-12 Gy/heure
Cobalt 60,
Iridium
< 1 Gy/jour
Iode 125,
Palladium
1 Gy / Min.
(> 12 Gy/heure : # RTE
Prostate
Bas débit et Haut débit
• Haut débit de dose:
– durée d’exposition courte comparée à la
durée de réparation des lésions sub-létales
– < 15-20 minutes
• Bas débit de dose:
– Les lésions sont réparées pendant la durée de
l’irradiation
– Moindre accumulation de lésions sub-létales
– Moindre effet biologique
Effets du débit de dose sur la survie et les
DSB
Effet du débit de dose
selon le type de tissu
Equivalence biologique
entre le bas débit de dose standard (0.5-1 Gy/hr)
Et le fractionnement classique (2 Gy/fraction)
α/β élevés sont moins sensibles aux modifications du fractionnement
Temps de Demi-Réparation
Tissu
Espèce
T 1/2 (heures)
Hématopoïétique
Souris
0.3
Spermatogonie
Souris
0.3 - 0.4
Jejunum
Souris
0.45
Peau
Souris
1.5
Peau
Porc
0.4 + 1.2
Peau
Homme
0.35 - 1.2
Poumon
Rat
1.0
Rein
Rat
1.15
Pop, Radioth. Oncol., 1996
Tps de demi-réparation en pratique:
Tumeurs; Early-responding tissus: T 1/2 = 0.2 - 1 hr
Tissus sains:
T 1/2 = 1 - 3 hr
Temps de demi-réparation et curiethérapie
• Plus le temps de réparation est long, plus
l’effet biologique de la curieth. Est élevée
• Débit: 1 Gy/heure
Efficacité biologique
Tps 1/2 Repair
/ 5 Gy
/ 20 Gy
0.25 hr
1,2
1,1
1 hr
1,5
1,2
3 hr
2
1,3
D’après Fowler, 1988
Orton, IJROBP, 2001, 49: 183-189
Temps de demi-réparation et curiethérapie
« incomplete repair model »
BED = D . [ 1 +
g.D
/
]
Avec: g = 2 [ 1 - (1- e -µT)/µT] /µT
Et µ = Log2/ T 1/2 = 0.693/ T 1/2
D: dose totale
T: durée d’exposition
T ½: temps de demi réparation
Les 4 R fondamentaux de Radiobiologie
• Réparation (HDR, LDR)
• Repopulation (HDR)
– Après 3-4 semaines
• Réoxygénation (HDR)
– Moindre radiosensibilité des cellules hypoxiques
• Redistribution (LDR)
– Après RT: arrêt du cycle cellulaire pour permettre les réparations
– Arrêt en phase G2/M; à la sortie de G1; en phase S
Sensibilité aux radiations ionisantes
en fonction du cycle cellulaire
La radiosensibilité est variable d’une
phase du cycle cellulaire à l’autre
Redistribution radio-induite
dans le cycle cellulaire
 Arrêt en G1
(ATM - p53 dépendant)
 Arrêt en S
(ATR dépendant)
 Arrêt en G2
(ATM et/ou p53 dépendant)
- 1 Hr/ Gy
- Nécéssaire à la réparation
des aberrations chromosomiques
avant le passage en mitose (Kao, Oncogene, 2001)
Bas débit de dose et Redistribution
• LDR ==> Lésions ADN
• Arrêt du cycle cellulaire en G2/M
• Accroissement de la radiosensibilité ++
Kal, Br J Radiol, 1972
Frindel, Cancer Res, 1972
Débit de dose et effet biologique
/ 10 Gy
/ 3Gy
HDR: Fractionnement
/ 10 Gy
/ 3Gy
HDR ou LDR ?
• HDR: Dose totale à fractionner
– Pour éviter un effet toxique sur les tissus sains
– Fractions de 5 à 7 Gy (col utérin)
– Tenir compte de l’ / du tissu considéré pour
calculer les doses équivalentes (+++)
Rectum : 2cc ≤ 75 Gy
En bas débit
Ou HDR en prenant un / de 3 Gy
Curiethérapie pulsée (PDR)
Projecteur de source; Source MDR
Schémas donnant une moyenne de 0.5 Gy/hr
CLDR
0.5 Gy/ hr
1 Gy/ 2hr
2 Gy/ 4hr
Curiethérapie pulsée (PDR)
• Paramètres
radiobiologiques
– Rapport /
– T 1/2
– Prolifération
• Paramètres de
curiethérapie
– Dose totale
– Durée du pulse
– Dose du pulse
Expériences: le T 1/2 n’est pas mono-exponentiel !!
Mais multi-exponentiel
Modèles ???
PDR: Impact du Tps de réparation
Efficacité relative REPDR/ RE LDR
20 Gy en 25 heures
En fonction du protocole et du T 1/2
LDR: 0.8 Gy/Hr
Sminia, IJROBP, 1998, 41: 139-150
Curiethérapie pulsée (PDR):
Radiobiologie
• Le PDR est plus efficace si le T 1/2 est court
( < 0.5 hr) et α/β faibles
• Pour les tissus sains:
– Maintenir la dose du pulse < 0.5 Gy
Dale, Br J Radiol, 1998
Curiethérapie pulsée (PDR)
« effet balle de golf »
Curiethérapie pulsée (PDR)
• Quelques règles:
– 1 pulse par heure
– Moins de 1 Gy
– Durée : 10 min (MDR)
• Dans ce cas, équivalence avec LDR continu
– Sur toxicité et efficacité
Brenner & Hall, IJROBP, 1991
PDR: schémas thérapeutiques
Conclusion
• Radiothérapie
externe:
– Large volume
– Dose homogène
• Curiethérapie:
– petit volume
– Dose très
hétérogène
– Prescription sur
une isodose
– Dose moyenne au
volume cible> à la
dose prescrite
Conclusion
• La curiethérapie à bas débit
– Répartition de dose parfaite
• Le must en matière de conformation
– Permet de délivrer une forte dose rapidement
• Le must en matière d’accélération
– Permet une protection maximale des tissus sains
• Le must en matière d’hyperfractionnement
Conclusion
• La curiethérapie HDR
– Répond au modèle linéaire quadratique
– Permet une optimisation de la distribution de
dose
– Majore le risque de toxicité sur les tissus avec un
α/β faible
Conclusion
• La curiethérapie PDR
– Permet une optimisation de la distribution de
dose
– Présente une efficacité et des toxicités
comparables au LDR si l’on respecte les
protocoles standard
– Permet une radioprotection du personnel et des
patients> au LDR