Transcript Lapsuusiän kantasolusiirrot

Lapsuusiän kantasolusiirrot
HUS:ssa 1990-2012
Kim Vettenranta, dos.
Osastonylilääkäri, K10
Lapsuusiän allogeenisen luuydinsiirron
(luuytimen vaihdon) aiheet
• Vakiintuneet
– ALL, 2. remissio
• Noin ½ kokonaisuudesta, noin 2/3 ALL-siirroista
– ALL, 1. remissio
• Määrä laskussa
– AML 1 ja 2 CR, määrä pieni ja vakaa
– Vaikea aplastinen anemia, määrä vakaa
– KML, toistaiseksi ei vielä luovuttu
– Muut: JMML, MDS, FHL, DBA, SCID jne.
28.5.2013
kvettenranta
2
Lapsuusiän allogeenisen luuydinsiirron
(luuytimen vaihdon) aiheet
• Kokeelliset
– Synnynnäiset aineenvaihduntasairaudet
• Mukopolysakkaridoosit (Hurler)
– Kiinteät kasvaimet
• Haploidenttiset ja adoptiivinen soluterapia
28.5.2013
kvettenranta
3
Allogeenisten siirtojen aiheet
Allogeeniset kantasolusiirrot 1990-2012
3%
8%
4%
23 %
ALL
ALL-rel
2%
AML
3%
AML-rel
4%
SAA
KML
8%
MDS
NHL
immunologiset taudit
7%
29 %
muut
9%
28.5.2013
muut hematologiset taudit
kvettenranta
4
Lapsuusiän suuriannoshoidon ja
autologisen kantasolutuen aiheet
• Vakiintuneet
– Neuroblastooma (st. 3 & 4)
– Lääkehoidolle reagoivat aivokasvaimet
• Siirtymävaiheessa
– Ewing/PNET
• Kokeelliset
– rhabdomyosarkooma, Wilms, osteosarkooma,
retinoblastooma, itusolukasvaimet
28.5.2013
kvettenranta
5
Autologisen kantasolutuen aiheet
lapsilla
Autologiset kantasolusiirrot 1990-2012
11 %
2%
NBL
5%
31 %
3%
CNS
Wilms
Rabdomyosarkooma
3%
Ewing/PNET
6%
Hodgkinin lymfooma
Osteosarkooma
NHL
11 %
Muut sarkoomat
10 %
28.5.2013
18 %
kvettenranta
Muut
6
Autologinen kantasolutuki vuosien
varrella
Autologiset kantasolusiirrot 1990-2012
Muut
30
Muut sarkoomat
25
Hodgkinin lymfooma
NHL
20
CNS
15
Ewing/PNET
10
Osteosarkooma
12
11
NBL
20
20
10
09
20
08
20
07
20
06
20
20
04
05
20
20
03
02
20
20
01
99
00
20
20
97
98
19
19
19
96
95
19
19
94
19
19
19
19
19
93
Wilms
92
0
91
Rabdomyosarkooma
90
5
Autologiset kantasolusiirrot 1990-2012
100
80
60
40
20
0
siirtoja
28.5.2013
t
M
uu
ar
ko
ts
M
uu
ly
m
fo
ni
n
ki
H
od
g
om
a
om
a
H
L
N
om
a
O
st
eo
sa
rk
o
g+
PN
ET
Ew
in
N
S
rk
oo
sa
om
yo
ab
d
R
C
a
m
s
W
ilm
N
BL
potilaita
kvettenranta
7
Lasten siirrot HUS:ssa
KANTASOLUSIIRROT 1974 - 2012
n=722
45
40
35
12
30
16
21
25
9
15
17
23
18
21
19
8
3
5
1
1978
3
4
1981
28.5.2013
5
1983
4
4
22
17
3
2
7
1985
10
8
1987
6
27
22
16
3
3
2
1989
9
4
1991
7
15
25
8
3
9
2
4
22
15
10
10
0
19
11
20
11
14
14
10
9
1993
1995
9
1997
11
13
21
10
10
6
1999
kvettenranta
2001
terveeltä
luovuttajalta
2003
16
13
17
7
2005
potilaan omilla
soluilla
13
11
5
2007
2009
2011
8
Lasten siirrot HUS:ssa
KANTASOLUSIIRROT TERVEELTÄ LUOVUTTAJALTA 1990-2012
n= 352
28
24
20
16
12
8
4
6
6 8
8
7
7
6
8
4 5
3
17
5
16
7 8 6 13 13 13 12 11
13 15
13 10 10
10
6
9
8
8
6
3 4 2 3 3 3
SIB
URD
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
0
4
8 9
8
8
28.5.2013
kvettenranta
9
Lasten URD-siirrot HUS:ssa
Kantasolusiirrot vapaaehtoiselta luovuttajalta 1992 - 2012
(n= 206)
18
16
14
12
10
8
Ulkomainen
luovuttaja
6
4
Suomalainen
luovuttaja
2
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
28.5.2013
kvettenranta
10
Istukkaverisiirrot HUS:ssa
Istukkaveren kantasolusiirrot 1994 - 2012
n = 37
6
4
2
urd
sib
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
28.5.2013
kvettenranta
11
Istukkaveren kantasolut sisarukselta
• kerätty talteen 1994=>
– mikäli sisarus hoidossa mahdollisesti kantasolusiirtoa
tarvitsevan sairauden vuoksi
• kerääminen ongelmallista
– keruutoiminnan laatua ei pystytä takaamaan hyvin pienen
volyymin vuoksi
– vain noin 10% kerätyistä siirteistä tulee käytetyiksi
• korvaavien siirteiden saatavuus parantunut
– istukkaveripankkien kattavuus lisääntynyt
– aikuisluovuttajia rekisteröity jo yli 20 miljoonaa
• emme jatka keräämistä V/13 lähtien
28.5.2013
kvettenranta
12
Minkälaisia tuloksia on
saavutettu?
ALL 1. remissiossa, luovuttajatyypin
vaikutus
28.5.2013
kvettenranta
14
ALL 2. remissiossa, luovuttajatyypin
vaikutus
28.5.2013
kvettenranta
15
Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus
28.5.2013
kvettenranta
16
Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus
28.5.2013
kvettenranta
17
Lapsuusiän AML siirrot
28.5.2013
kvettenranta
18
Lapsuusiän AML siirrot
28.5.2013
kvettenranta
19
Autologinen kantasolutuki
neuroblastoomassa
28.5.2013
kvettenranta
20
Lapsuusiän vaikea aplastinen anemia
28.5.2013
kvettenranta
21
Entä pitkäaikaisvaikutukset?
Seuranta allogeenisen luuytimen
vaihdon jälkeen
•
•
•
•
•
chimaerism
min. at 1, 3, 6, 9, 12 (18 and 24) mos
ophthalmology (if TBI) annually
dental
(age < 7 yrs) at 6 mos, then annually
(age > 7 yrs) at 6 and 12 mos
pulmonary
spirometry (age > 6 yrs)
»
»
»
»
•
•
•
•
•
•
•
•
URD at 6, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 and 48 mos, then annually
sibling graft recipients at 6 and 18 mos
oscillometry for age 3-4 yrs
body box < 85 cm
cardiac (echo, ECG)
at 1, 2, 3, 5 and 10 yrs
thyroid (if TBI)
annually
FSH, LH, testosterone (b)
(age > 8 yrs) annually
FSH, LH, estradiol (g) (age > 7 yrs) at 6, 12 and 18 mos, then annually
gynecologist (g)
(age > 13 yrs) annually
physical stress
at 6, 12, 18 and 24 mos, then annually
stress-ECG
at 1 and 5 yrs
lipids
annually (chol, trigly, HDL/LDL, insulin, B-gluc)
28.5.2013
kvettenranta
23
score 0
score 1
score 2
score 3
100 %
80-90%
60-70%
<60%
<18%, ei skleroottisia muutoksia
19-50% TAI skleroosia
>50% tai syvää
skeroosia,liikuntaesteitä
jne.
lieviä oireita, syöminen ok
keskivaikeat muutokset,
vaikuttaa
syömiseen
huomattavat muutokset,
huomattava vaikutus
syömiseen
ei oireita
lieväati kuivat silmät, ei vaikutusta
ADL toimintoihin
kuivat silmät (kostutusta>3
x/vrk),
ei näön
heikkemistä
vaikea silmien kuivuus,
vaikeuttaa ADL
toimintoja, näkö
heikentynyt
pahoinvointia, ripulia
lasku < 5%
oireita, painon laskua 515%
painon
ei oireita
bil tai entsymit
arvo
bil tai entsyymit >5x norm
arvo
paino / pituus
Lansky / Karnofsky
IHO % ihon m2
kynnet ei
ei oireita
kyllä
SUU
ei oireita
SILMÄT
kaihi
GI
MAKSA
norm lab arvot
jne
painon
bil kohonnut,asat tai alat <2xnorm
3-5x norm
laskua
>15%,
lisäravinteiden tarve tai
esof. dilataatio
KEUHKOT
ei oireita
lievät oireet (hengästyy portaissa
jne)
keskivaikeat oireet
(hengästyy
tasaisella
kävellessä )
FEV1
>80%
60-79%
40-59%
<39%
NIVELET ja FASCIA
ei oireita
lievää jäykkyyttä käsissä tai jaloissa, EI
vaikutusta ADL toimintoihin
ed.lisäksi liikelaajuuksissa
laskua, vaik. ADL
toimintoihin
lisäksi kontraktuuria, huomattava
vaik. liikumiseen ja ADL
toim.
GENITAALIT
ei oireita
lieviä oireita tutkittaessa
keskivaik. oireita
tutkittaessa
lisäksi striktuuraa jne.
huomattavaa kipua
yhdynnässä
vaikeat oireet (mm. lisähapen
tarve)
Lisäksi arviolla 0= ei oireita , 1 = mild , 2= moderate, 3= severe
1. ruokatorven ahtaumaa
4. perifeerinen neuropatia
7. eosinofilia >500
2. perikardieffuusio
5. nefroottinen sdr
8.______________
3.kardiomyopatia
6 . tromb < 100
9._______________
28.5.2013
kvettenranta
24
Kokonaisuus
• Oeffinger et al., NEJM 2006;355:1572 ja
Robison et al., Cancer 2005;104:2557-64
– > 10 000/20 000 pitkäaikais ”survivoria”
• 2/3:lla vähintään yksi krooninen ongelma
• 1/3:lla vaikea/henkeä uhkaava
– Riski x 8 vs. verrokkiväestö
– Hodgkin, CNS-tuumorit, thx:n XRT, alkylaattorit
28.5.2013
kvettenranta
25
Toinen syöpä I
• Uuden syövän riski x 6
– Riski lisääntyy ”ikääntymisen” myötä
• Rintasyöpä, tyreoidea-ca, t-MDS/AML
– T-MDS/AML, annosriippuvainen
• Riskissä plateau > 10-v.
• Alkylaattorit (5, 7), topo II inhibiittorit (11q23)
• Sädehoito (annos, (nuori)ikä, lisääntyvä)
– Paikallinen tai TBI
– Rinta/keuhko/tyreoidea, CNS ja osteosarkoma
28.5.2013
kvettenranta
26
Toinen syöpä II
• Geneettinen predispositio
– RB-deleetio (bilat. retinoblastooma)
• Ad 30% at 40-yrs.
– Li-Fraumeni
– Polymorfismit (esim. TPMT)
• Seuranta (ACSn suosituksia)
– Rintasyöpä
• Vuosittain ad 25-v., sitten puolivuosittain
• Mammografia ja MRI vuosittain
– 8 v. sädetyksestä tai 25-v. iästä
– Kolorektaalisyöpä
• Kolonoskopia 5 v. välein 10 v. sädetyksestä tai 35-v. iästä
28.5.2013
kvettenranta
27
Neurokognitiiviset
• Pään sädehoito (> 18 Gy), HD-MTX, HD-ARA-C, it MTX
– Leukoenkefalopatia, valkean aineen ”kato”
• Riski: XRTn annos, ikä, CNS-XRT + kemo, tytöt
• Erityisriski: CNS-tuumorit, leikki-ikäiset
– Primaarituumorin ja oper. vaikutus (astrosytoomat)?
• Vaikutus progressiivinen, non-lin. => IQ laskee
– Uudet > vanhat taidot
• Neuropsyk. poikkeavuudet: kaikki CNS-tuumoripotilaat, ad
40% ALL-potilaista
– ”erityis” opetus: CNS-tuumorit (70-80%), ALL (40-50%)
• Suositus (ACS): toistettu neuropsykologin tutkimus ja
kuntoutustarpeen arviointi
28.5.2013
kvettenranta
28
Kardiovaskulaariset I
• Kardiomyopatia, perikardiitti, insuff.
– Sydänperäinen kuolleisuus x 8 (at 20 yrs.)
– Subkliininen vas. kammion dysfunktio
• Heikentynyt supistuvuus ja lisääntynyt after-load
• Laaja, kotimainen TAYS-vetoinen projekti alkamassa
• Antrasykliinit (doxo, dauno, idarubisiini)
– Vahvasti annosriippuvainen, systolinen
– Kumulatiivinen riski 20% at 20 yrs (250 mg/m2)
• XRT potentoi riskiä
– Mediastinaalinen XRT => koronaaritauti-riski 21% at 20 yrs.
• Hodgkin: ½ läppävaurio, ¾ johtumishäiriö
28.5.2013
kvettenranta
29
Kardiovaskulaariset II
• Metabolinen sdr/DM II (TBI, cGVHD)
– Vartalolihavuus lisääntynyt (pojat)
• Rasvaprofiili epäedulliseen suuntaan
– Alentuneen fyysisen aktiivisuuden vaikutus?
– Riskitekijät/preventio
• Laaja, kotimainen TAYS-vetoinen projekti alkamassa
• Suositus: säännöllinen seuranta
– Frekvenssi annoksen mukaan, pääosin vuosittain
– Riskitilanteet (raskaus)
28.5.2013
kvettenranta
30
Keuhkofunktio
• Keuhkojen XRT => fibroosi ja pneumoniitti,
heikentynyt rasituksen sieto
– Riski 5-15%:lla (10-20 Gy), jos peitto > 30%
• Kattaa esim. kaikki TBI-potilaat
•
•
•
•
cGVHDn keskeinen kohde-elin
Varhainen leikki-ikä => rajoittunut thx:n kasvu
Kemoterapia (bleo, DTIC, BCNU)
Seurantasuositus (ACS): vuosittain
28.5.2013
kvettenranta
31
Kasvu
• > 1 SD menetys
– 1/3 aivokasvainpotilaista
– 10-15% ALL-potilaista
– Kasvupyrähdys jää vajaaksi
• XRT => hypotalamus vaurio (ikä)
– Annos: GH > LH/FSH/TSH > panhypopituitarismi
• GH-hoito => ”catch-up”
– Ellei myös spinaalisädetystä/TBI:a annettu
• Ei näyttöä GHn relapsiriskiä lis. vaikutuksesta
– Vaikutus SMNn esiintymiseen (meningeoomat) ?
• Seurantasuositus: tiivis, kasvukauden ajan
28.5.2013
kvettenranta
32
Gonadifunktio I
• Pojat
– Oligo/azospermia (> 3 Gy) + testosteronituotanto
• Germinaali epiteeli > Leydingin solut
– Kivesten sädehoito (0.1 Gy =>)
• Vahva annos- ja ikäriippuvaisuus (käänteinen)
– Hypergonadotroooppinen hypogonadismi
– Viivästynyt puberteettikehitys
– Pre- ja peripubertaaliset herkimpiä
• < 3-4 Gy => spermatogeneesin toipuminen mahdollinen
– TBI => hypogonadotrooppinen hypogonadismi
– Alkylaattorit => annosriippuvainen vaikutus
• Reversiibeli ad 70%:lla
28.5.2013
kvettenranta
33
Gonadifunktio II
• Pojat, jatk.
– Aikuisiällä kompensoitu Leydigin solu vaurio
• LH koholla, testo norm. tai voimistuneet FSH- ja LHvasteet
– Sperman talteenotto ennen hoidon aloittamista
iän/kehitysasteen salliessa
• Siemennesteanalyysi aikuisiällä
– cGVHDn aiheuttamat rakenteelliset vauriot
– Seurantasuositus (ACS): vuosittain
• Peripubertaalisesti kahdesti vuodessa
28.5.2013
kvettenranta
34
Gonadifunktio III
• Tytöt
– XRTn vaikutus jälleen annos ja ikä (suora) riippuvainen
• Hypotalamus/fyysi, ovaariot, kohtu
– Prepubertaalinen ovario verraten säderesistentti
• 12-20 Gy => prim. amenorrea ja viivästynyt puberteetti ”vain” ad
70%:lla
• Sek. amenorrea reversiibeli 50-60%:lla
– TBI (10-12 Gy)
• Osalle hypergonadotrooppinen hypogonadismi
• Ennenaikainen menopaussi (ad 30%, riski > x 10)
– Myös ennenaikainen puberteetti mahdollinen
28.5.2013
kvettenranta
35
Gonadifunktio IV
• Tytöt, jatk.
– Myeloablatiiviset alkylaattoriannokset (CTX, Bu) => pysyvä
ovaariovaurio
• Ennenaikainen menopaussi
– cGVHDn aiheuttamat rakenteelliset vauriot
– Raskaudet
• Keskenmenoriski (XRT)
– Kraniospinaalinen x 3.6; lantion x 1.7
• Synn. anomaliat: ei näyttöä riskin lisääntymisestä
– Ovaariokudoksen talteenotto edelleen kokeellista
– Seurantasuositus (ACS)
• Vuosittain
• Peripubertaalisesti kahdesti vuodessa
28.5.2013
kvettenranta
36
Muut kohteet
•
•
•
•
Hypo/hypertyreoosi, ca: XRT
Hyperprolaktinemia (amenorrea, libido)
ACTH-vaje
Munuaiset
– Glomerulaarinen/tubulaarinen, nefroottinen s.
• Silmät (kaihi, sicca)
• Suu ja hampaisto
– Xerostomia, hampaiston kehitys, karies
• Iho
– Alopecia, pigmentaatio, luomet, cGVHD
• Muskuloskeletaaliset
– Osteoporoosi (steroidihoito, hypogonadismi)
• Konventionaalisen hoidon vaikutus ilmeisen vähäinen
– Rangan kasvu (ryhti), raajojen pituus, osteonekroosit, eksostoosit
• Kuulovauriot (cis-platina)
28.5.2013
kvettenranta
37
Rokotukset
• Uusintarokotukset vain
TBIn jälkeen
– Muistisolut katoavat
• Toteutus
nla:ssa/koulussa
• Aloitus, kun
immunosuppresio
kevennetty/lopetettu
• Elävät, kun cGVHD
poissa
28.5.2013
kvettenranta
38
Lapsuusiän allogeeniset kantasolusiirrot HUS:ssa 1993-2006
(LK Lilli Leimi)
• Kokonaiseloonjääminen 65% (allo)
– Toksinen kuolleisuus 19%
• 38% sisarusluovuttajista alle kouluikäisiä
• Kokonaiseloonjääminen (OS): MFD 75% >
MUD 56%
• Itäminen (ANC >500): D19 (mediaani)
• Hoitoaika HUS:ssa: 55 pvää (mediaani)
• Aika: toimepiteeseen liittyvä kuolleisuus
(TRM) 60%->35%, OS:ssa ei muutosta
28.5.2013
kvettenranta
39
Lapsuusiän allogeeniset kantasolusiirrot HUS:ssa 1993-2006
(LK Lilli Leimi)
• akuutti GVHD: 37%/26%/32%/5% (gr. I-IV)
• krooninen GVHD: 42% (48%/52%)(L/E)
• Elämän laatu siirron jälkeen (n=152)
– hyvä 58%
– lievästi heikentynyt 35%
– merkittävästi heikentynyt 7%
28.5.2013
kvettenranta
40
Lapsuusiän kantasolusiirrot 2010luvulla
• Määrä verraten vakaa
– Ei uusia, suuria dg-ryhmiä
• Haploidenttiset siirrot
– ”stem cell platform”, adoptiivinen immunoterapia
•
•
•
•
Veren kantasolut > luuydin
Istukkaveri vain pienessä roolissa (noin 10%)
Kohdennettu hoito: esihoito, GVHD
Autologiset
– Siirtymä haploihin ja adoptiiviseen soluterapiaan
28.5.2013
kvettenranta
41
Kiitokset mielenkiinnosta!