Transcript BME-Shewhart2

Kontrollkártyák
a gyógyszeriparban
Magyar András
Richter Gedeon NyRT
Minőségbiztosítási Főosztály
1
Bemutatkozás
•2002-2007 SZTE-GYTK
–Diákköri munka ÁOK Biokémiai Intézetében
•Enzimkinetikai mérések, szövetfestési eljárások
–2004: nyári gyakorlat a Richterben
•2007 aug. – 2008 okt.:
–Készítményfejlesztés, Tablettázó Üzem,
Biotechnológiai Osztály
•2008 okt. óta: minőségbiztosító
2
Egyedi érték – mozgó
terjedelem kártya
3
Milyen paraméterekre
alkalmazható?
•Normális eloszlást
követő
paraméterekre
•Az átlagértékekre és
sok egyedi értékre
alkalmazható
•Jellemző, hogy az
eredmények 99,73%a µ±3σ határon belül
van
4
Mi az, amire biztosan nem
alkalmazható?
•Bizonyos származtatott paraméterekre
–CU AV, CU RSD
•Szélsőérték-eloszlást követő paraméterekre
5
Content uniformity –
Acceptance Value
6
A többi feltétel
•Lehet, hogy a paraméterre valamilyen
transzformációt kell elvégezni, pl. pH
•Legalább 25-30 adatpont eredménye álljon
rendelkezésre
•Legyen az összes eredmény számszerű
–Szennyezések QL alatti értékei!
•Legyen elégséges az eredmények
felbontása, pontossága
–Jobb legyen a felbontás, mint az ingadozási
tartomány 5%-a
7
QL alatti értékek – kimutatható,
de nem kvantifikálható
8
Legalább 25-30 adatpont
szükséges:
Standard deviation
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
30
60
90
120
150
180
Number of elements
Standard deviation calculated from the usual formula
standard deviation calculated from moving range
9
A hagyományos és a
kontrollkártyán alkalmazott
szórás (egyedi érték kártya)
n
ˆ  s 
2
(
x

x
)
 i
i 1
n 1
m
ˆ MR  sMR
MR

d2
d 2  1,128
MR 
 MR
i2
i
m 1
MRi  xi  xi1
10
Jobb felbontás, mint az
ingadozási tartomány 5%-a
•Kioldódási eredmények közül
–Legkisebb 86
–Legnagyobb 99
–Felbontás: egész számra kerekítés, 100
–99-86=13, ennek 5%-a 0,65
•Legalább 0,65 kellene, hogy legyen a
pontosság, hogy alkalmazzuk a kártyát
(0,1-es pontosság már jó)
11
Felbontás
S c atterplot of s z étes és (perc ) agains t s ors z ám
S preads heet1 60v*127c
16
14
s z étes és (perc )
12
10
8
6
4
2
0
20
40
60
80
100
120
140
12
Mire használhatók a
kontrollkártyák?
• A paraméter stabil váltakozásának
ellenőrzésére
• Visszacsatolás arról, hogy a gyártási
folyamatunk paraméterei stabilan
ingadoznak
• Mindarra alkalmazhatóak, amire a
paraméter egyszerű lefutását ábrázoló
ábrák („run chart”)
13
Mire nem használhatók a
kontrollkártyák?
• Önmagában nem elég a kimutatott
változások okának kiderítésére, de
lehetnek tipikus hibák
• Olyan paraméterek kontrollálására,
amelyek nem követnek normális eloszlást
14
A termék előállításában változás
történt, tudjuk a változás okát…
X C h a rt; v a ri a b l e : K i a d o tt*
S upplied*
X : 52,074 ( 52,074) ; S ig ma: 5,3141 ( 5,3141) ; n: 1,
W ar ning limit = 50
A c tion limit = 250
550
500
U SL
450
400
350
300
250
200
150
100
68,017
52,074
36,132
50
0
- 50
50
100
150
200
250
300
350
15
Eredmények a változtatás előtti
adatokból becsült µ±3σ-ból
USL = 500
UAL = 250
UW L = 50
X Chart; v ari able: Var1
X: 69,814 (69,814); Sigma: 6,0337 (6,0337); n: 1,
550
500
USL
450
400
350
300
250
250,00
200
150
100
87,915
69,814
51,713
50,000
50
0
-50
50
100
150
200
16
Eredmények a változtatás utáni
adatokból becsült µ±3σ-ból
USL = 500
UAL = 250
UWL = 50
X Chart; v ari able: Var2
X: 17,905 (17,905); Sigma: 3,4390 (3,4390); n: 1,
550
500
USL
450
400
350
300
250
250,00
200
150
100
50
50,000
28,222
17,905
7,5881
0
-50
20
40
60
80
100
120
17
A lefutás ábrázolása
18
Hisztogram
His to g r a m o f F3 f e lv ite li s e b e s s é g
S p r e a d s h e e t1 2 3 3 v *8 0 c
F3 f e lv ite li s e b e s s é g = 8 0 *5 *n o r ma l( x ; 3 9 3 ,2 7 7 5 ; 1 8 ,6 3 3 2 )
Pa r a me tr ic c u r v e = [t,3 7 0 ]
Pa r a me tr ic c u r v e = [t,4 3 0 ]
26
24
22
20
N o o f ob s
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
370
380
390
400
410
420
430
F3 f e lv ite li s e b e s s é g
19
Hisztogram
• Egymástól tR-ben különböző ismeretlen
szennyezők
20
A folyamat-képességi indexek
számítása (egyedi értékek)
USL  LSL
CP 
6 MR
USL  LSL
PP 
6
C PU
USL  

3 MR
PPU
C PL
  LSL

3 MR
  LSL
PPL 
3
CPK  min.CPL ; CPU 
USL  

3
PPK  min.PPL ; PPU 
21
Folyamat-képesség
• Akkor alkalmazható, ha
– A paraméternek van specifikációs határa
– Csak normális eloszlást követő
paraméterekre
• Ezen belül csak stabil ingadozású paraméterekre
• Arról ad képet, mennyire képes tartani a
specifikációt a paraméter
22
Mik az előnyei
ennek a szemléletnek?
• Már az előírt értékek túllépése előtt
objektív figyelmeztetést kapunk a gyártási
folyamatba való beavatkozás
szükségességéről
• Mennyire szabályozott a folyamat,
ismerjük-e az összes kritikus gyártási
paramétert, jók-e a beállítások?
• Ne elégedjünk meg azzal, hogy
megfelelünk a specifikációnak, gyártsunk
jobbat
23
Mik az előnyei
ennek a szemléletnek?
•
Arról kaphatunk kiterjesztettebb becslést,
milyen lehet a minősége azoknak a
tételeknek, amelyeket nem mértünk meg
1. Minta, amit megmértek és pontosan ismert a
termékjellemző, pl. hatóanyag-tartalom
2. A minta alapján felszabadított „sokaság” –
az áru, amit a beteg bevesz
24
Mik az előnyei
ennek a szemléletnek?
• Elemzők szerint a vevői megelégedettség
fogja egyre inkább kikényszeríteni a
minőségjavítást a gyógyszeriparban is
• Néhány termékcsoporttól eltekintve a
generikus piac telítődik, új termékkel egyre
kisebb hányadát lehet megszerezni a
piacnak
• Ebben a kiéleződő versenyben ez az új
típusú minőség-szemlélet jelenthet előnyt
25
A jelen
• Az adatok feldolgozásának automatizálása
szoftver-kiegészítések segítségével,
pl. Statistica EnterpriseTM
• Tablettázás során bevethető módszerek
– Folyamatos NIR és Raman spektroszkópia
– Lézer-diffrakció
– QbD, DoE
• Már meglévő gyártási folyamatokat nehéz
megváltoztatni a már érvényes törzskönyv
miatt
• A hatóságoknak is fel kell készülniük
26
Szakirodalom
• Six Sigma For Dummies
– By Craig Gygi, Neil DeCarlo, Bruce Willians
Wiley Publishing Inc.
• Statistical Methods for Six Sigma In R&D
and Manufacturing
– Anand M. Joglekar, Wiley-Interscience
• Six Sigma in the Pharmaceutical Industry
– Brian K. Nunnally, John S. McConnell,
Taylor and Francis Group, LLC
27