Transcript validálás

VALIDÁLÁS, KVALIFIKÁLÁS,
KALIBRÁLÁS
Subainé dr. Farkas Veronika
GMP szakértő és auditor
[email protected]
SOTE Gyógyszerésztovábbképzés
2012. október 29-31
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
1
VALIDÁLÁS
Egy folyamat vagy művelet
megvalósulásának
megbízhatóságát igazoló dokumentált
eljárások összessége
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
2
VALIDÁLÁS HELYE A MINŐSÉGBIZTOSÍTÁSBAN
Minőségbiztosítás Q.A.
Gyógyszerfejlesztés és gyógyszergyártás
A
U
D
I
T
GLP = Good Laboratory Practice
GCP = Good Clinical Practice
GMP = Good Manufacturing Practice
Helyes megvalósulásuknak biztosítéka:
Dokumentáció
Minőségellenőrzés
Validálás
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
3
A VALIDÁLÁS ELŐFELTÉTELE
A FELKÉSZÜLT SZEMÉLYZET
Validálási csoport
 Gyártási folyamat/technológiai,
 Műszaki,
 Analitikai,
 Mikrobiológiai,
 Számítástechnikai
 Statisztikai ismeretek
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
4
VALIDÁLÁSSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK I.
Kvalifikálás (minősítés)
a.) Tervezési kvalifikálás (D.Q.)
Design Qualification
Az építkezés megkezdése vagy a berendezés beszerzése előtt a
tervek és a műszaki feltételek GMP megfelelőségének az igazolása
b.) Telepítési kvalifikálás (I.Q.)
Installation Qualification
A berendezés és az ellátó rendszerek műszaki alkalmasságának
az igazolása
c.) Működési kvalifikálás (O.Q.)
Operational Qualification
Az alsó és felső működési határértékek meghatározása és „worst case”
d.) Üzemelési kvalifikálás (P.Q.)
Performance Qualification
A gyártás során alkalmazott anyagokkal vagy azok szimulálásával
végzett gyártási lépések minősítése a „worst case” figyelembe vételével
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
5
VALIDÁLÁSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK II
Kalibrálás = A mérő műszerek helyes működésének
igazolása hitelesített mérőeszközökkel
Hitelesítés – Nemzeti hatóság végzi
Kalibrálás – Hitelesített eszközzel erre felhatalmazott cég végzi,
vagy napi rutinban az, aki a mérőeszközt (pl. mérleget) használja
Kalibrálni szükséges:
a.) Analitikai vizsgálatokhoz szükséges eszközöket
és műszereket
b.) Gyártó és ellátó rendszerek mérő és kijelző berendezéseit
c.) Automata vezérlőrendszerek szabályzó és kijelző berendezéseit
A kalibrálás idejét, érvényességét és a kalibrálást végző
azonosítását a kalibrált berendezésen fel kell tüntetni.
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
6
VALIDÁLÁSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK III
Milyen folyamatokat, rendszereket,
műveleteket kell validálni?
a.) Vizsgálati eljárások
Analitikai, mikrobiológiai, pirogén (egyéb)
vizsgálatok
b.) Ellátórendszerek
Víztisztítás, levegőszűrés
c.) Szanitáció
Takarítás, fertőtlenítés
d.) Számítógépes rendszerek
Hardver, szoftver
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
7
VALIDÁLÁSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK IV
Milyen folyamatokat, rendszereket,
műveleteket kell validálni?
e.) Gyártási folyamat (termék) validálás
A validálás főbb lépései
•A gyártási folyamat minden előfeltételének (ellátó
rendszerek és gyártó berendezések) kvalifikációjának elvégzése
• A működési paraméterek határértékhez kötött
értékeinek a meghatározása
• A kiindulási- és köztitermékek minőségének
rögzítése
• A végtermék ingadozás nélküli jó minőségét és a
kihozatal állandó határértékek között tartását
biztosító gyártási eljárás kialakítása
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
8
A VALIDÁLÁS MÓDSZEREI
Prospective 
Új készítményeknél
előre megtervezett
Concurrent

Be nem fejezett prospektív
egyidejű
validálás esetén (kivételes)
Retrospektív  Régóta változatlanul gyártott
visszamenőleges
készítményeknél 10-30 egymást
követő tétel dokumentumai
Revalidálás
 Ha változás következik be a
újra validálás
már validált rendszerben
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
9
VALIDÁLÁSSAL KAPCSOLATOS SEGÉDFOGALMAK
Worst case  A legrosszabb feltételek együttes érvényesülése
legrosszabb eset
Monitorozás  Előre meghatározott időnként vagy
folyamatkövetés
folyamatosan végzett ellenőrzés a rendszer
hibátlan működésének igazolására vagy az
esetleges hibák feltárására
Change control  A folyamatokban bekövetkező tervezett
változáskövetés
vagy véletlen változások figyelése és
dokumentálása
Ability 
A folyamat megbízhatóságának statisztikai
teljesítőképesség
adatokkal alátámasztott számértéke
Risk

A változ(tat)ások káros hatásának mértéke
kockázat
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
10
A FOLYAMATVALIDÁLÁS ÉS A
GYÓGYSZERBIZTONSÁG KAPCSOLATA
FDA adatai alapján
1979 A validálás elrendelésének éve az USA-ban
Ezt követően a gyógyszerkivonási esetek száma
az USA-ban gyártásból eredő minőségi hiba miatt:
1980-ban 214 eset (100%)
1981-ben 188 eset ( 88%)
1982-ben 131 eset ( 61%)
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
11
VALIDÁLÁSI ALAPTERV (VALIDATION MASTERPLANVMP)
A validálási alapterv a gyógyszergyártó cég validálási stratégiájának összefoglaló és áttekintő dokumentuma, felsorolja:
• Validálásra kijelölt üzemek neve
• Kvalifikált ill. kvalifikálandó berendezések
• Elvégzendő kvalifikálási lépések (I.Q., O.Q., P.Q.)
• Validálandó folyamatok és kritikus lépéseik
• Validálási módszer (prospektív, egyidejű, revalidálás, retrospektív)
• Revalidálás előírt gyakorisága
• Alkalmazott analitikai módszerek validálása
• Validálási protokollok
• Validálási csoport felépítése, felelősök és funkciójuk
• A validálás eredményeinek elfogadhatósági kritériumai
• A validált rendszerek bizonylatolási módja
• Protokollok és elfogadási jelentések sorszáma
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
12
PROTOKOLLOK- FOLYAMATVALIDÁLÁS
A protokollok egyedi validálási tervek amelyek megadják:
• A feladat célját
• A feladat leírását
• A gyártási folyamat kritikus pontjait
• A mérendő paramétereket
• A paraméterek elfogadhatósági határát
• A mérőeszközök hitelesítési/kalibrálási módját
• A mintavétel módját
• A vizsgálat menetének ütemezését
• Azokat az állomásokat, amelyekhez érve értékelni kell, hogy a
kapott eredmények alapján érdemes-e a validálást a protokoll
szerint folytatni
• A feladatok felelőseinek a nevét
• Felelős személy(ek)nek jóvá kell hagyni
Készítésénél a (gyógyszer)technológiai fejlesztés és a
méretnövelés tapasztalatait figyelembe kell venni
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
13
HŐSTERILEZÉSI PROTOKOLL
• A berendezés alkalmasságát kell igazolni (műszaki
paraméterek, számítógépes vezérlés)
• A hőeloszlást megvizsgálni üres sterilező készülékben
• A bioindikátorok elhelyezésének rendjét kidolgozni
• A sterilezendő anyagba való hőbehatolás mértékét
megmérni
• A hőhatás időtartamát megállapítani, ha a sterilezést
nem 121°C ±1°C hőmérsékleten végzik
• A végtermék sterilitását biztosítani különböző
mértékben megrakott sterilizátorok esetén
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
14
PROSPEKTÍV VALIDÁLÁS
FOLYAMATÁBRA
Gyártó és ellátó berendezések
megfelelőségének igazolása (I.Q.)
Mérőrendszerek
hitelesítése- kalibrálás
Berendezések jó működésének
igazolása (O.Q.)
A validálási protokoll jóváhagyása
A validálás végrehajtása a
jóváhagyott protokoll alapján
Az összegyűjtött adatok elemzése
(Data analysis)
Az elvégzett feladat részletes értékelése
(Task report)
Jóváhagyott végkövetkeztetések a validálás
eredményeiről és a kimért értékhatárokról
(Conclusions)
Bizonylatadás a validálás eredményes
elvégzéséről (Certification)
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
15
A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE I.
1. A validálási csoport kiválogatása
A csoport tagjai:
• Tapasztaltak
• Ötletekkel teliek (brain storming)
• Sok irányú képzettségűek
• Kooperatív képességűek legyenek
A csoportban legyen minden érdekelt egység képviselve
• gyártóüzem, gépészet, minőségbiztosítás, minőségellenőrzés, mikrobiológia, számítógépes szakember, stb
• A validálási csoport (team) vezetője célszerűen az a
személy, akinek a munkáját leginkább érinti a validálási
feladat célkitűzése
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
16
A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE II.
2. A program pontos meghatározása (protokoll)
Mi a feladat célja? • készülék kvalifikálása (minősítése)
• folyamat validálás adott berendezésen
• analitikai módszer validálás stb.
Mik azok a követelmények, amiket teljesíteni kell?
• kihozatal?
• hatóanyageloszlás?
• szétesési idő? – gyors, elhúzódó?
Az elfogadhatóság minimum kritériumai
• min. kihozatal
• max. szétesési idő (ha a cél gyors szétesés)
• min. szétesési idő (ha a cél lassú szétesés)
Módszerek leírása (munka, analitikai, stb.)
Eszközök leírása és alkalmazási módja
Elvégzendő vizsgálatok száma
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
17
A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE III.
3. A munka végzése, adatok gyűjtése
Kvalifikáláskor
• Fizikai mérések végzése megbízható, pontos
eszközökkel, amelyeket a munka elején és
végén kalibrálni kell
Validáláskor (folyamat vagy termék)
• Kémiai, fizikai vagy mikrobiológiai mérések
végzése pontosan leírt mintavételi rend alapján
vett mintákon, bizonyítottan jó módszerekkel
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
18
A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE IV:
4. Az eredmények értékelése
Módszere: statisztikai analízis
Célja: összehasonlítani a statisztikai analízissel
nyert eredményeket a munka elején kijelölt
elfogadhatósági határokkal
Eredmények értékelése: ha a (rész)eredmények
nem felelnek meg az elvárásoknak, dönteni kell,
hogy milyen további munkára van szükség, esetleg
új protokollt kell készíteni
Bizonyítani kell az adatokkal alátámasztva, hogy a
validálási vizsgálatok révén kapott eredmények
elfogadhatóak vagy alkalmatlanok a megbízható
gyártás igazolásáraSOTE GMP 2012. okt. 29-31
19
A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE V:
5. Dokumentumok készítése
Célja: adatokkal bizonyítani, hogy a készülék/berendezés
vagy a folyamat megfelel az előírt célkövetelményeknek,
vagyis annak, amiért az egész validálási eljárást lefolytatták.
Az adatok ismeretében el kell készíteni:
Kvalifikáláskor a készülék/berendezés pontos használati
/műveleti utasítását
Validáláskor a végleges gyártási előíratot
Az előíratoknak tartalmazniuk kell:
• A folyamat ill. a készülék jó működéséhez szükséges
paraméterek határértékeit
• A gyártásközi vizsgálatok (IPC) elfogadhatósági
határértékeit
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
20
A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE VI
6. Bizonylatolás
A helyes működést igazoló bizonylat jóváhagyásához a munkacsoport minden tagjának a
hozzájárulása szükséges, és a bizonylatot a
validálásért felelős csoport vezetőjének az
aláírásával kell kibocsátani
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
21
SZILÁRD GYÓGYSZERFORMAGYÁRTÁS
PROSPEKTÍV VALIDÁLÁSA I.
GYÁRTÁSI
LÉPÉS
Előkeverés
Granulálás
Szárítás
ELLENŐRIZENDŐ
Keverési idő
Fordulatszám
Feltöltöttség mértéke
Adalékanyagok
Feltöltöttség mértéke
Granuláló anyag mennyisége
Oldószer mennyisége
Fordulatszám
Granulálási idő
Feltöltés mérték
Kezdeti hőmérséklet
Hőmérsékleti program
Szárítási idő
Hűtési idő
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
MÉRT SAJÁTSÁG
Homogenitás
Fajsúly/sűrűség
Kitermelés
Fajsúly/sűrűség
Nedvesség
Kitermelés
22
SZILÁRD GYÓGYSZERFORMAGYÁRTÁS
PROSPEKTÍV VALIDÁLÁSA
GYÁRTÁSI
LÉPÉS
Őrlés-szitálás
Keverés
Tablettázás
ELLENŐRIZENDŐ
Szita típus
Szita méret
Betáplálási sebesség
Feltöltés mértéke
Fordulatszám
Keverési idő
Préselés mértéke
Granula utántöltés
sebessége
Előpréselési erő
Préserő
MÉRT SAJÁTSÁG
Szemcseméret-eloszlás
Laza fajsúly
Tömörített fajsúly
Homogenitás
Folyási jellemzők
Súlyingadozás
Törékenység
Keménység
Vastagság
Szétesés-Kioldódás
Content uniformity
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
23
KÉSZÜLÉKTISZTÍTÁS VALIDÁLÁSA I.
A tisztítás validálás szempontjai:
• A személyzet felkészültsége
• A berendezés konstrukciója
• A berendezés alkalmazása
• A tisztítási eljárás technikája
• A gyártott termék tulajdonságai
• Több termék esetén a legkritikusabb termék(ek)
• A mosó folyadék tulajdonságai
• A felületaktív mosószer eltávolíthatósága
• Az öblítőszer tisztasága
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
24
KÉSZÜLÉKTISZTÍTÁS VALIDÁLÁSA II.
A tisztítás validálásának szempontjai:
• A validálási csoport tagjai
• Validálási protokoll
• A tisztítási folyamat leírása (kézi, CIP, SIP stb.)
• A tisztításvalidálás megszervezése
• A mintavétel módja (öblítés, tamponozás, egyéb)
• A rendelkezésre álló analitikai módszer
• A szennyezés megengedhető legmagasabb határértéke
• Az szennyezés elérhető legalacsonyabb értéke
• Az eredmények értékelése a tisztítási eljárás szempontjából
• A tisztítási folyamat hatékonyságának értékelése
• A validálási eredmények jóváhagyása
• Az érvényes tisztítási eljárás leírása és jóváhagyása
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
25
VÉGE
SOTE GMP 2012. okt. 29-31
26