Transcript ffb_2012_Vortrag-Rafferseder-April-2012

Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma
Neues zu ARGATRA®Multidose
Gabriele Rafferseder
Key Account Managerin Österreich
Agenda
1.) Vorstellung Mitsubishi Tanabe Pharma Group
2.) Ausblick zu Mitsubishi Pharma
3.) Neues zu Argatra®Multidose
2015/4/8
2
“A Hand, gently enfolding the health of
people around the world”
2015/4/8
3
2015/4/8
4
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation - History
1678 1901
1934
1950
1998
2001
2007
Tanabe Seiyaku
Tokyo Tanabe
Mitsubishi
Chemical
Yoshitomi
Green
Cross
2015/4/8
MitsubishiTokyo
Pharmaceuticals
Welfide
Corp.
Mitsubishi
Tanabe
Pharma
Corp.
Mitsubishi
Pharma
Corp.
(Note: Merck KGaA, Darmstadt, Germany formed in 1668)
5
Mitsubishi Tanabe Pharma Overseas Group Subsidiaries
Mitsubishi Pharma Research &
Development (Beijing) Co., Ltd.
(Beijing, China)
Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings America, Inc.
Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc.
Mitsubishi Tanabe Pharma Development America Inc.
(Warren, NJ, USA)
Mitsubishi Pharma Europe Ltd.
(London, UK)
MP Healthcare Venture
Management Inc.
(Boston, MA, USA)
Tianjin Tanabe Seiyaku
Co., Ltd.
(Tianjin, China)
Tanabe Europe N.V.
(Brussels, Belgium)
Mitsubishi Tanabe
Pharma Korea Co., Ltd.
(Seoul, Korea)
●
●●
●
●
●
●
●
Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH
(Düsseldorf, Germany; Vienna, Austria)
●
●
●●
Synthelabo-Tanabe Chimie S.A.
(Paris, France)
Tanabe U.S.A., Inc.
Tanabe Research Laboratories U.S.A., Inc.
(San Diego, CA, USA)
Mitsubishi Pharma (Guangzhou) Co., Ltd.
Guangdong Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd.
(Guangzhou, China)
●
●
Mitsubishi Tanabe
Pharma Corporation
(Osaka, Japan)
Tai Tien Pharmaceuticals Co., Ltd.
Taiwan Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
(Taipei, Taiwan)
T.P. Indonesia
(Jakarta, Indonesia)
2015/4/8
7
Holding Structure
Germany
2015/4/8
8
Austria
8
MTPC Japanese Sales by Therapeutic Area
ANTINEOPLAST+
IMMUNOMODULN
CARDIOVASCULAR SYSTEM
· REMICADE
RESPIRATORY
SYSTEM
6.2%
· THEODUR
· TALION
SYSTEMIC
ANTI-INFECTIVES
23.5%
7.2%
9.3%
· VENOGLOBULIN IH
· MEARUBIK
22.4%
10.5%
11.5%
BLOOD +
B.FORMING ORGANS
•ANPLAG
•NEUART
•NOVASTAN
(ARGATRA, ARGANOVA)
2015/4/8
· TANATRIL
· HERBESSER
· MAINTATE
· LIPLE
· SERMION
NERVOUS SYSTEM
· RADICUT
· DEPAS
ALIMENTARY TRACT,METABOL
· CEREDIST
· URSO
· OMEPRAZON
· CHOLEBINE
10
2015/4/8
11
Pipeline (Major Development Projects)
2015/4/8
12
Pipeline (ex-Japan)
2015/4/8
13
Pipeline (Licensing-out)
2015/4/8
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Neues zu ARGATRA®
Argatroban
 hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI)
 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert
 ist in verschiedenen Ländern
als Antikoagulanz zugelassen
 diente zur Behandlung
von bisher weltweit
mehr als 350 000
Patienten
 Weltweit die Nr. 1
bei HIT II (IMS 2007)
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Neue Dosisempfehlungen in der FI
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Multidose – Handhabung (1)
2015/4/8
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Multidose – Handhabung (2)
2015/4/8
18
Multidose – Handhabung (3)
2015/4/8
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Argatroban
Einführung
Argatroban
 hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI)
 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert
 ist in verschiedenen Ländern
als Antikoagulanz zugelassen
 diente zur Behandlung
von bisher weltweit
mehr als 350 000
Patienten
2015/4/8
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Argatroban
Physikochemische / pharmazeutische Eigenschaften
Argatroban ist
 ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver
 in Wasser schwer löslich
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Argatroban
Wirkmechanismus
Argatroban bindet nur an das aktive Zentrum des
Thrombins (monovalente Bindung). Die Bindung ist
reversibel.
 Argatroban
Argatroban
(monovalenter DTI)
Thrombin
ArgatrobanThrombin-Komplex
Di Nisio M, et al. N Engl J Med 2005; 353: 1028–1040
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Argatroban
Wirkmechanismus
Direkte Thrombininhibitoren binden sowohl freies wie
auch Fibrin-gebundenes Thrombin!
Argatroban
(monovalenter DTI)
Fibrin
Fibrin-gebundenes Thrombin
Argatroban-Thrombin-Komplex
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Argatroban
Wirkmechanismus
Argatroban





bindet nur an die katalytische Bindungsstelle von Thrombin
bindet reversibel an Thrombin
braucht keinen Kofaktor für die Bindung an Thrombin
hemmt freies und Fibrin-gebundenes Thrombin
hemmt alle Thrombinwirkungen, inkl. Fibrinbildung, Aktivierung
von FV, FVIII, FXIII und Thrombozyten, Thrombozytenaggregation
und Protein-C-Aktivierung
 ist also ein direkter, monovalenter, reversibler Thrombininhibitor
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Argatroban
Pharmakodynamik
Dosis-Wirkungsbeziehung*
 Rasches Erreichen eines Steady state-Plasmaspiegels (1 - 3 h)
60
a PTT (s)
50
40
30
aPTT-Ausgangswert
20
10
Argatroban-Infusion
2,5 µg/kg  min
0
0
* Gesunde Probanden, Phase I
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2
4
6
Zeit (Stunden)
8
10
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Argatroban
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
 Argatroban erreicht sehr schnell den Steady state-Plasmaspiegel
(1 - 3 h).
 Die Eliminationshalbwertszeit ist kurz (52 min).
 Zwischen Dosis, Plasmaspiegel und der antikoagulatorischen Wirkung
von Argatroban besteht eine lineare Beziehung.
 Die Metabolisierung erfolgt in der Leber.
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Argatroban
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
Eigenschaft
potenzieller Nutzen
lineare Dosis-Wirkungsbeziehung
vorhersagbare und konsistente antikoagulatorische Wirkung
kurze Halbwertszeit
gute Steuerbarkeit der Therapie –
schnelles Nachlassen der Wirkung bei Bedarf,
z. B. bei invasiven Eingriffen
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Argatroban
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
Eigenschaft
potenzieller Nutzen
Metabolisierung über die Leber
 keine Anpassung der Initialdosis bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion
 antikoagulatorische Wirkung durch Schwankungen der
Nierenfunktion nicht beeinträchtigt
keine alters- oder geschlechtsbedingten Veränderungen von
Pharmakokinetik und -dynamik
keine Anpassung der Initialdosis aufgrund von Alter oder
Geschlecht erforderlich
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Argatroban
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)
Eigenschaft
potenzieller Nutzen
schneller Wirkungseintritt
Wirkung setzt schnell nach Beginn der Infusion ein
reversible Thrombinbindung
trägt zu schnellem Nachlassen der Wirkung bei
Inhibierung von freiem und
Fribrin-gebundenem Thrombin
verhindert weiteres Thrombuswachstum
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Argatroban
Sicherheitsprofil – Überdosierung
 Bei übermäßiger Antikoagulation mit oder ohne Blutung: Absetzen von
Argatroban oder Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit.
 Die Antikoagulationsparameter (aPTT) kehren innerhalb von 2 - 4 h
nach Absetzen von Argatroban in den Normalbereich zurück.
 Die Aufhebung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit einer
Leberfunktionsstörung länger dauern.
 Gegen Argatroban gibt es kein spezifisches Antidot.
 Bei lebensbedrohlichen Blutungen oder Verdacht auf erhöhte
Argatroban-Plamaspiegel: Argatroban sofort absetzen und aPTT
bestimmen (oder andere Gerinnungstests durchführen), Behandlung
des Patienten symptomatisch und unter Einleitung unterstützender
Maßnahmen.
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30
30
Argatroban
Dosierung und Anwendung
Zubereitung der Infusionslösung
 Argatra® 100 mg/ml Konzentrat ist vor der Anwendung mit einem
wässrigen Infusionsmedium 1:100 zu verdünnen
 Eine Minute lang gut durchmischen
 Zur Verdünnung werden empfohlen
•
•
•
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Isotonische Kochsalzlösung (NaCl 9 mg/ml = 0,9 %ige Infusionslösung)
Glucose-Infusionslösung 5 % (50 mg/ml)
Natriumlactat-haltige Infusionslösungen (z. B. Ringer-Lactat-Lösung)
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Argatra® (Argatroban)
Dosierung und Anwendung
Infusionsgeschwindigkeiten abhängig vom
Körpergewicht
Infusionsgeschwindigkeit
ml/hHeparin
einer gebrauchsfertigen
Lösung
 Vor
der Gabe von Argatra® in
muss
abgesetzt und die
aPTT
®
mit 1 mg Argatra
bestimmt werden.
Körpergewicht (kg)
2,0 μg/kg x min*
1,0 μg/kg x min
0,5 μg/kg x min**
0,25 μg/kg x
min***
45
5,4
2,7
1,35
0,68
50
6,0
3,0
1,50
0,75
55
6,6
3,3
1,65
0,83
60
7,2
3,6
1,80
0,90
65
7,8
3,9
1,95
0,98
70
8,4
4,2
2,10
*Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung
**Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010)
***rechnerisch ermittelt, gerundet auf zweite Nachkommastelle
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1,05
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Argatra® (Argatroban)
Dosierung
und Anwendung in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung
Infusionsgeschwindigkeit
mit 1 mg Argatra®
Körpergewicht (kg)
2,0 μg/kg x min*
1,0 μg/kg x min
0,5 μg/kg x min**
0,25 μg/kg x
min***
75
9,0
4,5
2,25
1,13
80
9,6
4,8
2,40
1,20
85
10,2
5,1
2,55
1,28
90
10,8
5,4
2,70
1,35
95
11,4
5,7
2,85
1,43
100
12,0
6,0
3,00
1,50
105
12,6
6,3
3,15
1,58
110
13,2
6,6
3,30
1,65
115
13,6
6,9
3,45
1,73
120
14,4
7,2
3,60
1,80
125
15,0
7,5
3,75
1,88
*Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung
**Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010)
***rechnerisch ermittelt, gerundet
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Argatroban
Dosierung und Anwendung
Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale







einfache Dosierung
schneller Wirkungseintritt
lineare Dosis-Wirkungsbeziehung
Inhibierung von freiem und Fibrin-gebundenem Thrombin
kurze Halbwertszeit
reversible Thrombinbindung
Prüfung des Therapieerfolges durch aPTT
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Argatroban
Dosierung und Anwendung
Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale
 Ausscheidung vorwiegend durch Metabolismus in der Leber
 keine alters- oder geschlechtsbedingten Veränderungen von
Pharmakokinetik und -dynamik
 geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen
 keine Kreuzreaktion mit heparininduzierten Antikörpern
 nicht antigen
 Durch das pharmakokinetische Profil ist eine Antikoagulation mit
Argatroban
•
•
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gut zu überwachen
gut zu steuern.
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Argatroban – Anwendung bei Kindern
Zusammenfassung
 Argatroban stellt ein alternatives Antikoagulanz bei Kindern dar
 mögliche Ausweichtherapie bei Vorliegen einer HIT
 gute therapeutische antikoagulatorische Laborparameter bei einer
Vielzahl von Indikationen
•
Prophylaxe oder Behandlung einer Thrombose, Herzkatheter-Behandlung, Hämodialyse,
ECMO oder VAD, kardiopulmonaler Bypass
Hursting MJ, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 4–10
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Argatroban – Klinische Erfahrungen
Nierenersatztherapie
Bei Hämodialyse
 Notwendigkeit der Antikoagulation
•
häufig UFH
 Nachteile
•
•
•
•
ausreichende Antithrombinspiegel notwendig
unvorhersagbare Antikoagulationseffekte
fehlende Hemmung von Fibrin-gebundenem Thrombin
heparinbedingte immunologische Reaktionen
Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189
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Argatroban – Klinische Erfahrungen
Nierenersatztherapie
Bei Patienten mit dauerhafter Dialysepflicht
(End Stage Renal Disease = ESRD)
 sind in bis zu 12 % der Fälle
 heparininduzierte Antikörper nachweisbar.
Luzzato G, et al. Thromb Res 1998; 89: 115–122
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Argatroban – Klinische Erfahrungen
Nierenersatztherapie
Argatroban wird (im Gegensatz zu Hirudin)
 vorzugsweise über die Leber metabolisiert und
 die terminale und die Effekt-Halbwertszeit (aPTT; ACT) bei
eingeschränkter Nierenfunktion weisen keine signifikanten
Unterschiede zu der bei gesunden Probanden auf.
Swan SK and Hursting M. Pharmacotherapy 2000; 20: 318–329
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Argatroban – Klinische Erfahrungen
Nierenersatztherapie
 Bei chronischem Nierenversagen (End Stage Renal Disease = ESRD)
wird eine intermittierende Hämodialyse durchgeführt.
 „Murray-Studie“:
38 Hämodialysen bei 13 Patienten
 Zielparameter:
Schema
Dosierung
A
250 μg/kg Bolusgabe vor Beginn der Hämodialyse
Nach 2 h wurde eine 2. Bolusgabe (250 μg/kg) verabreicht, falls der ACT-Wert auf <
140 % des Ausgangswertes abgefallen war.
B
250 μg/kg Bolusgabe gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 2,0 μg/kg x min.
Die Infusion wurde 1 h vor Beendigung der Hämodialyse abgesetzt.
C
Dauerinfusion mit 2,0 μg/kg x min.
Die Infusion wurde 4 h vor Beginn der Hämodialyse begonnen und bis zur Beendigung
der Hämodialyse fortgeführt.
Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453
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Argatroban – Klinische Erfahrungen
Nierenersatztherapie – intermittierende Hämodialyse
Schema
aktivierte Koagulationszeit (Activated Clotting Time – ACT)
Ausgangswert
nach 1-stündiger
Hämodialyse
1 Stunde nach Absetzen
A
131 ± 14
153 ± 24 (aPTT 66 ± 15)
141 ± 9
B
131 ± 14
200 ± 30 (aPTT 91 ± 28)
134 ± 15
C
131 ± 14
197 ± 33 (aPTT 84 ± 23)
154 ± 23
Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453
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Argatroban – Klinische Erfahrungen
Nierenersatztherapie – Hämodialyse
Weitere Dosierungsempfehlungen
 Fischer et al. (intermittierende HD)
•
250 µg/kg Bolus + Infusion von 1,7 - 3,3 µg/kg x min
 Reddy et al. (CVVH/F)
•
bei Pat. ohne zusätzliche Leberfunktionsstörung
 Infusion 0,2 - 2,8 µg/kg x min
•
bei Pat. mit zusätzlich milder bis moderater Leberfunktionsstörung
 Infusion 0,1 - 1,7 µg/kg x min
 Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Argatroban kontraindiziert.
Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189
Reddy BV, et al. Ann Pharmacother 2005; 39: 1601–1605
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Gabriele Rafferseder
Key Account Managerin
Mobil +43-(0)664-2505757 – eMail [email protected]
www.mitsubishi-pharma.at
www.argatra.at
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