Der Leptin –Rezeptor
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Transcript Der Leptin –Rezeptor
Signaltransduktion der
Gewichtskontrolle
- Zusammenspiel eines
Signaltransduktionsnetzwerkes-
ÜBERGEWICHT
- gesellschaflicht relevantes Gesundheitsproblem -
- ca. 30 % der erwachsenen Amerikaner sind übergewichtig !
(mehr als 20% über dem Idealgewicht)
Folgen des Übergewichtes:
- Bluthochdruck
- Typ II Diabetes
- Erkrankung der Herzkranzgefäße und Herzinfarkt
- Schlaganfall
- geringere Lebenserwartung
LEPTIN
- Schlüsselregulator der Gewichtskontrolle -
Mausmodelle für menschliche Fettsucht
Ob/Ob-Mäuse
(obese-Mäuse)
Db/Db-Mäuse
(diabetes-Mäuse)
Unterschiedlicher Genotyp - Identischer Phänotyp
- 3-fache des normalen Körpergewichtes
- 5-fache des Körperfettanteils
- abnormales Fressverhalten
- lethales Übergewicht
- Infertilität
- Rezessive Mutationen in den Maus-Genen obese (Chromosom 6)
und diabetes (Chromosom 4)
Leptin – Genprodukt des Obese-Gens (ob/ob)
- Parabiosis-Experimente (Verbindung der Zirkulation von normalen und
obese-Mäusen) zeigten:
Gewichtskontrolle erfolgt durch löslichen im Serum zirkulierenden Faktor
- Klonierung des Obese-Gens in 1994 durch Positionsklonierung (Zhang et al.)
- Ob-Gen: 650 kb , 3 Exons, 2 Introns
- 4.5 kb mRNA
- mRNA hauptsächlich in Adipozyten des weissen Fettgewebes nachweisbar
- Regulation der Transkription in Adipozyten durch spezifische Promotorelemente
unbekannt
- Mutationen im humanen obese-Gen sind äusserst selten!!
- kodiert für ein 167 Aminosäuren grosses, sekretiertes Hormon Leptin
(griechisch Leptos: Dünn)
Eigenschaften von Leptin:
- 16 kDa Protein (auch 19kDa Form)
- keine posttranslationalen Modifikationen
- Strukturähnlichkeiten mit Cytokinen
- hoch konserviert (Maus/Mensch: 84% Identität)
- von Adipozyten exprimiert
- keine Speicherung in Adipozyten Regulation auf transkriptioneller Ebene
- zirkuliert im Plasma
- in obese-Mäusen keine Expression von funktionsfähigem Leptin
Insertion eines Transposons in ein Intron mit defektem Spleisen der RNA
oder nonsens-Mutation trunkiertes Protein
Regulation der Leptin-Expression
Gewebe
Anstieg
Abfall
Fettgewebe
überhöhte Nahrungsaufnahme Fasten
krankhafte Fettsucht
Testosteron
Insulin
ß-adrenerge Agonisten
Glucocortikoide
Cytokine (TNF, IL-1)
Infektionen
- Plasma-Leptin Konzentration korreliert mit der Fettmasse
- abhängig von der Adipozytengrösse und dem Triglyceridgehalt
- Anstieg der Plama-Leptinkonzentration führt zur spezifischen Reduktion der
Fettgewebsmasse, nicht des Gesamtkörpergewichtes!!
- Injektion von rekombinantem Leptin führt zur Reduktion des Fettanteils in obeseaber nicht in diabetes-Mäusen
Der Leptin –Rezeptor
- Genprodukt des Diabetes-Gens (db/db) -
- Klonierung des Leptin-Rezeptors durch Expressionsklonierung (Tartaglia, 1995)
- Klasse der Cytokin Typ 1 Rezeptoren (wie z.B. IL-6 Rezeptor)
- mindestens 5 verschiedene, durch alteratives Spleisen gebildete Isoformen (Ob-Ra-Re)
- nur die lange Ob-Rb Form vermittelt Signaltransduktion über die C-terminale Domäne
- Kd Leptin-Bindung ca. 1 nM (Plasma-Leptinkonzentration),
- 2 potentielle Leptin-Bindungsstellen
- Leptinbindung führt zur Homodimerisierung des Rezeptors
Molekulare Defekte des Leptin-Rezeptors
bei diabetes (db/db)-Mäusen
= Ob-Ra Isoform
Mutationen im db/db-Gen resultieren in Leptin-Rezeptoren ohne
Signaltransduktionseigenschaften
Transmembrandomänen
korrekte Plamamembranexpression
Leptin-Rezeptorexpression (Ob-Rb)
- Expression der verschiedenen Isoformen in allen Geweben
- Expression der Ob-Rb Form in T-Zellen und vasculären Endothelzellen
und vor allem in Neuronen des Hypothalamus
Ob-Rb Expression im ZNS in neuronalen Nuklei des Hypothalamus:
Arcuat-Nukleus
dorsometrialer Nukleus
paraventrikularer Nukleus
ventromedialer Nukleus
alle diese neuronalen Zentren stehen im Zusammenhang
mit Gewichtskontrolle
Verlust oder Defekt dieser Gehirnbereiche führen u.a. zu erhöhter
Nahrungsaufnahme
Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie
- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
Tyrosinkinase assoziierte Rezept
MAPK-Signalweg
JAK
JAK
S TAT
-Y-P shc
STAT-Signalweg
STA
T
JAK
T
TA
S
P-Y-
SOS
gp130
IL6-R
gp130
IL6-R
gp130
IL6
ra
GD
G
-P
K
Model der Leptin-Rezeptor Signalkette
Genaktivierung
Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin
spezifischer Transporter?
Plasmaleptin
Sekretion von Leptin durch das Fettgewebe nach
Zunahme der Fettmasse
Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin
Arcuat-Nukleus
Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin
- negative Rückkopplungsschleife -
Energieverbrauch/Nahrungsaufnahme
Körper(Fett-)gewicht
(spezifisch für Fettgewebe)
Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe
Leptin-Konzentrationen
Nahrungsaufnahme
Fasten
Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe
Leptin-Konzentrationen
Neuropeptid Y
- Neuropeptid, von Ob-Rb exprimierenden
Neuronen sezerniert (medialer Arcuatus)
- Bindung an G-Protein gekoppelten NPY-5 R
Signal?
- cerebrale Injektion von NPY stimuliert die
Nahrungsaufnahme
- NPY-Spiegel in ob/ob-Mäusen erhöht
- Transkription der NPY-RNA durch LeptinInjektion in Mäusen reprimiert
Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe
Leptin-Konzentrationen
Melanocortin (-MSH)
und Antagonisten (ART und AgoutiY)
- Neuropeptide, von auch von Ob-Rb exprimierenden
Neuronen sezerniert (Arcuatus)
-MSH:
- aus Proopiomelanocortin (POMC) freigesetzt
- Bindung an G-Protein gekoppelten MC-4 Rezeptor
- cerebrale Injektion von -MSH hemmt die
Nahrungsaufnahme
- POMC-RNA Gehalt durch Leptin erhöht
ART und AgoutiY:
- Neuropeptide (AgoutiY auch in der Haut)
- Antagonisten von -MSH im Gehirn
- Bindung auch an den MC-4 Rezeptor
- durch Leptin reprimiert, in ob/ob-Mäusen induziert
Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe
Leptin-Konzentrationen
Pathobiologie des Übergewichtes
- bei den meisten Fällen von
Übergewicht zu beobachten
Downregulation?
Genetische Faktoren?
- geringe bis keine Gewichtreduktion
bei externer Gabe von Leptin!!
AMPK
- Sensor und Schalter des
zellulären Energiestatus -
AMPK: Struktur, Regulation und Funktion
- heterotrimers Protein aus , b
und g-UE
- 351 AS
- Ser/Thr Kinase
- ubiquitär exprimiert
- Isoformen auch Gewebsspezifisch
AMPK: Struktur, Regulation und Funktion
- AMPK wird aktiviert durch AMP-Bindung und Phosphorylierung
AMPK: Struktur, Regulation und Funktion
- Masterschalter der zellulären
Energiehomöostase
- inhibiert Energie-verbrauchende
Prozesse, wie Cholesterolsynthese,
Lipogenese (Inhibition von ACC)
und Proteinsynthese (Inhibition von
mTOR)
- stimuliert Energie-produzierende
Prozesse, wie Fettsäureoxidation
Ketogenese und Glucoseaufnahme
- stimuliert die Nahrungsaufnahme
AMPK: Inhibition der Proteinsynthese durch
Interaktion mit mTOR
mTOR:
- wichtiger Kontrollmechanismus
der Translation
- Komplex mit Raptor und PRAS40
→ mTORC
- durch Rapamycin gehemmt
- Ser/Thr-Kinase, phosphoryliert
4EBP1 (Inaktivierung) und p70S6K
(Aktivierung) und stimuliert so die
Proteinsynthese
- wird durch Insulin über Akt
stimuliert und durch die AMPK
gehemmt