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HEMOCROMATOSIS
Funciones del Fierro
Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina
transporte y almacenamiento
Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, NOS,
ciclooxigenasa)
Contenido de Fe
3-4 g total
Hemoglobina
Otras Proteínas
Unido a transferrina
2,5 g
0,4 g
0,007 g
Depósito (ferritina – hemosiderina)
1,0 g
Absorción y Metabolismo del
Fierro
www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/trai
ning/pathophysiology/iron_cycle_popup.ht
m
Transporte Fe en el
enterocito
Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009
Regulación de absorción de Fe
por Hepcidina
Yujie Cui Y et al 2009 Kidney International 76, 1137-1141
Hepatocito
Resumen
Gen/proteína
Localización del
gen
Principal sitio de
expresión
Función en el metabolismo del hierro
SLC11A2 /
DMT1
12q13
Enterocitos
Transportador de hierro y otros metales
divalentes
SCL40A1 /
Ferroportina
2q32
Placenta, intestino, hígado,
bazo, músculo
Exportador de hierro que participa en
adquisición de hierro del medio y
reciclaje de las reservas corporales
Heph /
Hefastina
Xq11-q12
Intestino
Eflujo de hierro del enterocito
HAMP /
Hepcidina
19q13
Hígado
Hormona reguladora del hierro
HFE/HFE
6p21.3
Hepatocitos y macrófagos
Modula la homeostasia del hierro
corporal. Media la incorporación celular
del hierro unido a la transferrina.
Modula la expresión de la hepcidina.
TFR2/RTf2
7q22
Hígado y células
monucleares
Sensor de la saturación de transferrina
Modula la expresión de la hepcidina
HJV /
Hemojuvelina
1q21
Hígado, corazón, músculo
esquelético
Modula la expresión de la hepcidina
Sobrecarga de Fe
Causas
Hereditaria
Aumento absorción Fe intestinal (100-400%)
Sobrecarga Fe
Dietaria (“Africana”)
Transfusional
Insulinoresistencia?
Mayor externalización de receptores de transferrina
Diagnóstico
Saturación Transferrina > 60% ♂ , > 50% ♀
(> sensibilidad)
Ferritina > 300 ♂ , > 200 ♀ (ng/ml)
Falsos positivos
Enf hepaticas (NAFLD, Hepatitis, OH)
Enf inflamatorias (obesidad, AR, LES)
RNM hepática o cardíaca
Biopsia hepática
Transporte de Fe y
Hemocromatosis Hereditaria
HH tipo 2b
HH tipo 4
HH tipo 1
HH tipo 3
HH tipo 2a
Stäl P et al Läkartidningen 2009; 104: 1696-1700
HH-1
Mutaciones missense en gen HFE (cr. 6)
C282Y (Cisteína Tirosina)
H63D (Histidina Ac Aspártico
Proteína HFE en hepatocitos
Se dimeriza con TfR
Regula síntesis hepcidina
Proteína HFE
Relación fenotipo - genotipo
La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE
desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis
(10-30%)
Fenómenos asociados
Enfermedades
Porfiria cutánea tarda, β talasemia
Mutaciones
Hemojuvelina, hepcidina
Alcohol
Frecuencia mundial y Chile
Pacientes con Hemocromatosis C282Y (+) en USA
Blancos:
44%
Americanos nativos: 11%
“Hispanos”:
2,7%
Negros:
1,4%
Asiáticos:
0,004%
Frecuencia en Chile
Wolff C et al. Medicina (B. Aires) 1996; 66: 421-426
Wohllk N et al. Annals of Int Med 2003; 139: 708-9
HH-3
Mutaciones en gen TfR2 (cr.7)
Receptor TfR2 en hepatocitos que une transferrina
Se dimeriza con proteína HFE
Es el sensor de la saturación de la transferrina
Sus niveles aumentan en forma proporcional a la
concentración de transferrina unida a Fe
25 casos descritos
IVS13+1 G>A
p.Arg30fx
Gen TFR 2
Hepatocito
Relación Genotipo- Fenotipo HH
Pietrangelo A. Gastroenterology 2010: 139: 393-408
Screening
Manifestaciones Clínicas
Hemocromatosis
Daño hepático Cirrosis Hepatocarcinoma
Manifestaciones cutáneas
Endocrinopatía
Miocardiopatía (Dilatada o Restrictiva)
Artropatía
Otros
Manifestaciones Endocrinas de
Hemocromatosis (HH-1)
Diabetes Mellitus
Hipogonadismo Hipogonadotropo
Otros
Osteoporosis
Hipotiroidismo Secundario
Insuficiencia Adrenal Secundaria
Diabetes Insípida
Hipertrigliceridemia
Diabetes Mellitus
40-50% de los pacientes con HH tienen alteración de la
glicemia (ITG o Diabetes)
Reportes más recientes describen < frecuencia (20%)
No está recomendado screening genético de HH en
Diabetes 2
Se recomienda estudio de sobrecarga de Fe en diabéticos
“atípicos”
En todo paciente con HH debe evaluarse metabolismo
glucosa
Young J Presse Med. 2007; 36: 1319–25
Modelos animales HFE(-/-)
Aumento 72% contenido de Fe en islotes
Disminución volumen islotes 45%
Aumento marcadores apoptosis 2,7x
Disminución sensibilidad de cel β a glucosa
Aumento stress oxidativo en islote
Peroxidación lipídica
Formación radicales OH
Utzschneide K et al. Nature Rev Endocrinol 2010; 6: 26-36
Estudios en pacientes con HH
En pacientes sin DM
Disminución fase de secreción precoz de insulina
En pacientes con ITG y DM
Aumento resistencia insulina
Quantitative insulin sensitivity check index
Oral glucose insulin sensitivity index
M. Hatunic et al. / Metabolism Clinical and Experimental 59 (2010) 380–384
Efecto flebotomia o quelacion
Datos variables según alteración del metabolismo de la
glucosa y severidad de HH
Mayor respuesta en pacientes no diabéticos y en
etapas precoces, especialmente parámetros de función
de célula β
Cut-off de sobrecarga de Fe?
Hipogonadismo Hipogonadotropo
Infiltración específica de gonadotropos
Transportadores de Fe (TFR) ausentes en otras
líneas hipofisiarias
Clásicamente 10-100% 6,4%
Si se presenta en mujeres HH juvenil
Mucho más tardío en HH-1 (claro predominio en
hombres), asociado a cirrosis
McDermott J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:2451–5
Evolución y Terapia
Esporádica respuesta a terapia de
sobrecarga de Fe
Habitualmente irreversible en HH-3
1 embarazo en HH con terapia con
gonadotrofinas
Terapia de reemplazo habitual
Osteoporosis
Factores concomitantes
Hipogonadismo
Cirrosis
Def vitamina D
Osteopenia 79%
Osteoporosis 34%
Mayor compromiso cuello femoral
Guggenbuhl P. Osteoporosis Int 2005 16: 1809–1814
TERAPIA
Terapia clásica
www.shutterstutter.com/blog/2008/03/hereditary-hemochromatosis.html