Transcript Document 1087023

CHRONISCHE
LYMFATISCHE LEUKEMIE
INLEIDING
• Monoklonale CD5-+ B-cellen (lijkt op memory B-cel)
• Recentelijk toename van behandelmogelijkheden
• Echter in meeste gevallen nog steeds niet te
genezen
• Optimale behandeling voor subgroepen moet nog
onderzocht worden
EPIDEMIOLOGIE
• 700 nieuwe patiënten per jaar
• Vooral bij ouderen
• Meer bij mannen dan bij vrouwen
ETIOLOGIE
• Onduidelijk, straling geen oorzaak
• Vnl bij Caucasiers
• Wel erfelijk (1:10 patiënten heeft aangedaan
familielid), steeds vroegere presentatie
PATHOFYSIOLOGIE
• Oorzaak onduidelijk  gestoorde apoptose
PATHOFYSIOLOGIE
GESTOORDE APOPTOSE
• p53 gen op chromosoom 17 is gemuteerd  zorgt
voor extra cyclusarrest  10-25% van CLL patiënten
heeft disfunctionerend p53
• overexpressie van anti-apoptotische genen
(folliculaire dendrietcellen/BM stromacellen/CD4+cellen/nurselike-cellen/IL4/IFNgamma/TNF/BAFF/APRIL)
KLINISCHE PRESENTATIE
• 40% asymptomatisch en bij toeval ontdekt
• lymfocytose (> 5 x 109/L)
• SLL = small lymfocytic lymphoma met < 5 x 109/L lymfocytose
•
•
•
•
•
symmetrische lymfadenopathie
hepato- en/of splenomegalie
vermoeidheid
anemie en trombopenie
recidiverende infecties tgv verminderd Ig en
granulocytopenie
DIFFERENTIAAL DIAGNOSE
• Andere lymfoproliferatieve ziekte
• Hairy cell leukemie
• Leukemische manifestaties van:
• Mantelcellymfoom
• Marginale zone lymfoom milt
• Folliculair lymfoom
DIAGNOSTIEK
• Bloeduitstrijkje
• BB + Leukocytendifferentiatie
• Immunofenotypering PB + flowcytometrie
• Chemie + hapto + b2-MG + EWS + M-prot + Ig’s + DAT
• BM aspiraat en biopt niet noodzakelijk
(wel voor evt onderscheid met auto-immuuncytopenie)
DIAGNOSTIEK
BIJ BEHANDELINDICATIE
• interfase cytogenetica (FISH) op bloed
• IgVH mutatiestatus op bloed
• X-thorax en echo bovenbuik
• CT-hals/thorax/abdomen alleen op indicatie
• PET scan alleen in trial verband
MORFOLOGIE
• Gumprechtse schollen
(kapotte lymfo’s)
• Rijpe lymfocyten met smalle
zone cytoplasma
• Dichte kern met gedeeltelijk
geaggregeerd chromatine
• Nucleoli meestal niet zichtbaar
• Daarnaast tot 55% grotere,
atypische cellen (promyelocyten)
 > 55% sprake van
prolymfocytenleukemie (B-cel PLL)
PB
BM
IMMUNOFENOTYPERING
1. Expressie B-cel Ag (CD19, CD20, CD23,
CD79b)
2. Expressie CD20 meestal zwak
3. Expressie T-cel Ag (CD5)
4. Lage expressie membraangebonden Ig
5. CD79b
• Cycline D1 en CD10 negatief
• FMC7, CD22, CD79a neg of zwak
CYTOGENETICA
• Alleen bij recidief of refractaire ziekte gezien invloed
op behandeling:
• 17p-deletie (p53-gen)
• 11q deletie (AMT-gen)
• Alleen in studieverband: (eerder relapse, geen
invloed op behandelingskeuze)
• IgH mutatiestatus
• ZAP-70 (intracellulair)
• CD38 (membraan)
MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK
• Niet van toepassing
HISTOLOGIE
CRITERIA
•CLL
• Absolute lymfocytose > 5 x 109/l in bloed.
• ≥ 30% lymfocytose in beenmerg.
• Fenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD10-, FMC7-, zwak: CD20,
CD22, CD79a, sIg
•SLL
• Lymfadenopathie en splenomegalie in afwezigheid van
lymfocytosis.
• B lymfocyten in PB < 5 x 109/l.
•Monoclonale B lymfocytose:
• B lymfocyten < 5x10/l, geen lymfadeno-pathie of
organomegalie, geen sympt
MONOKLONALE B-LYMFOCYTOSE
• 5-20% van de gezonde populatie
• Lymfocyten < 5 x 10e9/L zonder organomegalie,
lymfadenopathie en cytopenie
• Jaarlijks 1-2% kans op uitgroei richting CLL
RAI-CLASSIFICATIE
30% van RAI 0 of Binet A kan toch een snelle progressie doormaken
BINET-CLASSIFICATIE
PROGNOSTISCHE FACTOREN
Gunstig
•Gemuteerd IgHV
•Del(13q14): del lange arm 
50% van de patiënten
Ongunstig
•Ongemuteerd IgHV
•17p-deletie (slechtste)
•Trisomie 12 (atyp morfologie)
•Deletie q-arm chr 11 (p53)
•Deletie p-arm chr 17 (ATM)
•CD38 en ZAP70
•Hoog β2-microglobuline
•Hoge lymf verdubbelingstijd
•Hoog serumthymidinekinase
• Ongunstige deleties vaker bij
ongemuteerde status
BEHANDELCRITERIA HALLEK
CLL-8 studie
AIHA
• Bij 5-10% van CLL patiënten treedt auto-immuun
hemolytische anemie op
• Het RAI/BINET stadium verandert hierdoor niet
• Bij geen behandelindicatie CLL: steroiden
• Bij wel behandelindicatie CLL: (CS
+)chemotherapie
• Bij geen behandelindicatie en geen reactie op
steroiden: chemotherapie
• LET OP: fludarabine kan AIHA induceren
BEOORDELEN CO-MORBIDITEIT
CUM. ILNESS RATE SCALE (CIRS)
1E LIJNS BEHANDELING
Goede PS:
- CIRC < 6 en
- Creat > 70 ml/min
H-109:
Lenalidomide
interacteert met
micromilieu
waardoor
minder resistentie
te verwachten is
Max effect na 6
cycli
HOVON-68 niet
meer open
AANVULLINGEN 1E LIJN
• Behandeling Binet A: betere PFS, OS zelfde en hogere
kans AML bij behandelen, dus Watchfull waiting
• Toevoegen Fludarabine aan Chloorambucil geeft
betere PFS, OS zelfde of inferieur
• Toevoegen Rituximab aan FC: 90% respons (44% CR), 20
mnd langere responsduur, verbeterde overleving van
87% tov 82%
 alleen fitte patiënten
 geen verbeterde overleving bij 17p-del
• Nieuwe studie H-109 kijkt naar toevoegen Rituximab en
Lenolidamide bij oudere, minder fitte patiënten
2E LIJNSBEHANDELING
Let op
onderscheid in
duur ziektevrije
periode
AANVULLINGEN 2E LIJN
IWCLL richtlijn:
• Recidief: nieuwe ziekte na > 6 mnd na min PR
• Refractair: geen PR of < 6 mnd
EBMT richtlijn tbv SCT:
• Recidief: idem
• Refractair:
• recidief < 1 jr na Flud
• < 2 jr na RF
• bij elke 17p-deletie
Recidief dus wel als
chemogevoelig
beschouwen, dan evt
eerdere regime
herhalen
FLUDARABINE REFRACTAIR
• 40% heeft p53-mutatie
• 60% echter andere mutatie  nog studies naar
•
•
•
•
SF3B1 mutaties
TP52 disrupties
NOTCH1 mutaties
ATM deleties
Rossi Blood in press
BIJWERKINGEN
• Fludarabine: infecties, pancytopenie, GI bezwaren,
vermoeidheid, zwakte
• Chloorambucil: pancytopenie, GI bezwaren,
mondulcera
• Rituximab: infecties, pancytopenie, angio-oedeem,
huidafwijkingen, jeuk
• Alemtuzumab: koorts, vermoeidheid, hypotensie, GI
bezwaren, oedeem, syncope
• Lenalidomide: myelosuppressie
PROFYLAXE / EXTRA
• Vaccinatie influenza en pneumococcen nog niet
standaard, indien wel, dan vroeg
• Profylaxe: co-trim, fluconazol, valaciclovir
• G-CSF en Epopoëtine
• Kans CMV reactivatie bij Alemtuzumab
• Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na
Fludarabine of Alemtuzumab
RESPONS
PROGNOSE
PROGNOSTISCHE FACTOREN
PROGNOSE
(ON)GEMUTEERDE STATUS
PROGNOSE
CYTOGENETISCHE AFWIJKINGEN
FOLLOW-UP
• Polikliniek controle 4 x per jaar
• Controle: hema, diff, ANC, LF, NF (CT-alleen op
indicatie)
TRANSFORMATIE
• 1-10% ontwikkelt hooggradiger lymfoom
• Meest voorkomend:
• prolymfocytaire transformatie: behandelen met
purineanaloogcombinatie
• Syndroom van Richter (= transformatie naar diffuus
grootcellig lymfoom of M. Hodgkin): behandelen met (R)CHOP en/of allogene BMTx
• Vanuit ongemuteerde CLL: lymfocytose uit zelfde CLL kloon
• Vanuit gemuteerde CLL: lymfocytose uit andere CLL kloon
 Dan overleving < 1 jaar en vaak B-symptomen
EERDERE STUDIES
• CLL-5 studie: Blood Eichhorst 2009;114:3382-3391
• OS met leukeran beter dan fludarabine
• ORR met fludarabine beter
• CLL-8 studie: Lancet Hallek 2010;376:1164-1174
• Toevoegen rituximab geeft verbetering overleving
• NB
HUIDIGE STUDIES
• HOVON-101: waarde van onderhoudsbehandeling
met Ofatumumab (1 x per 2 mnd, duur 2 jr)
• HOVON-88: R-DHAP + RIC-alloSCT
• D’ACCORD: Dasatinib + Fludarabine GESLOTEN
• Alemtuzumab (anti-CD52): 30% respons, niet bij
lymfadenopathie, mediane respons 9 mnd
• Ofatumumab (anti-CD20): bij resistentie F en
alemtuzumab en lymfadenopathie, mediane
respons 6 mnd (via AMC: v Oers/Kater)
TOEKOMST
•
•
•
•
•
•
•
thalidomide / lenalinomide (= imm. modulerend)
bortezomib (= proteasoominhibitor)
lumiliximab (= anti-CD23 antilichaam)
oblimersen (= antisense-oligonucl. Bcl-2)
flavopiridol (= inhib cyclineafh. kinase)
Specifieke behandeling p17-deletie CLL
Studies naar PI3-kinase remmers (bv ARD-studie)
• Meer onderzoek naar invloed microenvironment
• Verdere evaluatie diagnostische testen
LITERATUUR
•
•
•
•
Böttger et al. JCO 2012; Feb 13 (CLL-8 trial)
Kater et al. Ned Tijdschr Hematol 2011;8:190-201 *Richtlijn)
Kater et al. Clin Lymph 2010; vol 10; Suppl.1, S34-41 (Recidief)
Hallek et al. Blood. 2008;111:5446-5456 (toevoegen Rituximab)