Transcript Physiopathologie de l`urticaire et nouvelles - AllergoLyon

JDP 2010
Physiopathologie de l’urticaire et
nouvelles approches thérapeutiques
Frédéric BERARD
Allergologie et Immunologie Clinique
CHU Lyon-Sud
Pierre Bénite – France
URTICAIRE – Les points importants (1/3)
DEFINITIONS - GENERALITES
• Dermatose inflammatoire chronique
(comme le psoriasis)
• Papules (ou œdèmes), prurigineuses,
migratrices et fugaces, moins de 24
heures
• L’urticaire chronique n’est pas une
maladie allergique mais une maladie
atopique chez 40% des patients
• Sa prise en charge est clinique et
thérapeutique
• Durée moyenne 1 à 5 ans
• Ne pas chercher la cause de l’urticaire.
• Le terme « urticaire chronique
idiopathique » est un pléonasme.
Préférer « urticaire chronique
commune »
URTICAIRE – Les points importants (2/3)
ETIOPATHOGENIE
• Correspond à des mastocytes cutanés « chatouilleux »
• Concept de mastocytes faciles à activer favorisé par :
– Atopie
– Autoimmunité
PHYSIOPATHOLOGIE
• Sur ce terrain de « mastocyte activable »,
• Des facteurs activateurs multiples induisent:
– L’ activation mastocytaire complète
– L’apparition des lésions d’urticaire.
URTICAIRE – Les points importants (3/3)
TRAITEMENT: Simple
• Antihistaminiques à dose AMM et au delà si besoin (+++)
• But: amélioration >75%, traitement symptomatique
• Si inefficace, éliminer une corticothérapie générale cachée ou non
déclarée
• Puis, suivre un des nombreux algorithmes thérapeutiques non
encore parfaitement consensuel
• Moins de 10% d’échec thérapeutique
EDUCATION THERAPEUTIQUE: Indispensable
• Expliquer au patient sa maladie; lui remettre des documents
simples
– cf fiche www.sfdermato.org/pages/Services/fiche-patient.asp
• L’adresser pour prise en charge éducation thérapeutique
Maurer et al. Allergy 2010
Bref rappel :
physiopathologie de l’urticaire
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’URTICAIRE
Œdème du derme / Vaisseaux
Dégranulation non
immunologique
Dégranulation
immunologique
Dégranulation mastocytaire
Activation mastocytaire
Activation non immunologique
Activation immunologique
IgE +++
Infections
C5a
TLR
Neuropeptides (stress, effort)
CD88
IgG
FcεRI
FcγR
Opiacés (morphine, codéine)
Histaminolibérateurs
(médicaments, aliments)
Protéines de la coagulation
(thrombine, FVIIa)
CIC
CMH
PAR
I et II
TCR
Lymphocyte T
Conséquences de l’activation
Activation immunologique ou non
Libération immédiate
Après 6 heures
Dégranulation :
Histamine
(TNF-, Protéases, Héparine)
De 3 à 6 heures
Médiateurs lipidiques :
Prostaglandines
Leucotriènes
Production de cytokines,
chimiokines
Recrutement infiltrat
inflammatoire
Les cibles thérapeutiques
Activation immunologique ou non
IgE
Omalizumab
Tégélines
Induction de tolérance
Libération immédiate
Après 6 heures
Dégranulation :
Histamine
(TNF-, Protéases, Héparine)
De 3 à 6 heures
Médiateurs lipidiques :
Prostaglandines
Leucotriènes
Production de cytokines,
chimiokines
Recrutement infiltrat
inflammatoire
Antihistaminiques
Anti autres médiateurs
Antileucotriènes
AINS
ciclo, MTX, MMF,
APS, colchicine, dapsone, Anakinra
UC : concept du « mastocyte activable »
Etat de pré-activation mastocytaire
Atopie (30- 40% des UC)
FcεRI
IgE
Liaison des IgE à des
récepteurs activateurs
IgG
FcεRI
Autoimmunité
(40% des UC)
Présence d’anticorps IgG anti IgE
ou IgG anti récepteur aux IgE (FceRI)
UC : concept du « mastocyte activable »
+ Facteurs activateurs multiples
Etat de pré-activation mastocytaire
Infections
Atopie (30- 40% des UC)
C5a
TLR
Neuropeptides (stress, effort)
CD88
FcεRI
IgE
Opiacés (morphine, codéine)
IgG
FcεRI
Histaminolibérateurs
(médicaments, aliments)
PAR
Protéines de la coagulation
(thrombine, FVIIa)
Et bien d’autres….
Liaison des IgE à des
récepteurs activateurs
Activation complète
URTICAIRE
Autoimmunité
(40% des UC)
Présence d’anticorps IgG anti IgE
ou IgG anti récepteur aux IgE (FceRI)
Nouveautés dans la prise en
charge de l’urticaire chronique
(UC)
Recommandations européennes 2009
Prise en charge de l’urticaire chronique
Anti H1 non sédatifs
Si inefficace >2 sem
Anti H1 (jusqu’à dose x4) ++++
Desloratadine AERIUS®
Levocetirizine XYZALL ®
Rapatadine WYSTAMM ®
Si inefficace >1 à 4 sem
Anti H1 (x4) + Antileucotriène
D’après Zuberbier et al Allergy 2009
Effet délétère de la corticothérapie
générale dans l’UC
L’inefficacité des Anti H1 n’est
que temporaire
La résistance aux AntiH1 peut
être favorisée par la
corticothérapie
Augey et al. Ann Dermatol Vénéréol 2008
Algorithme de prise en charge de l’UC
Arrêt de la corticothérapie générale+++
Anti H1 non sédatifs
Si inefficace >2 sem
Anti H1 (jusqu’à dose x4)
Si inefficace >1 à 4 sem
Anti H1 (x4) + Antileucotriène
Si inefficace
Autres traitements
Anti H2
Levothyrox®
Photothérapie
Tégélines ®
Anakinra ®
Pas de bénéfice majeur
en pratique
>1 à 4 sem
MTX>MMF>ciclosporine
Sauf si forme systémique sévère ou action rapide
requise : ciclo d’emblée
Si inefficace
>3 à 4 mois
omalizumab
Evaluation de l’efficacité à 4 mois
Intérêt potentiel
APS
Colchicine
Dapsone
 A vérifier
D’après Zuberbier et al Allergy 2009
1. Methotrexate
2. Omalizumab (XOLAIR®)
3. Anticoagulants
1. Methotrexate
–
–
–
–
13/16 (80%) patients corticodépendants répondeurs, sans antiH1 de base
Amélioration « considérable » de l’urticaire
Diminution des corticoïdes
10 à 15 mg/sem, dose cumulée moyenne efficace 135 mg [15-600]
Intérêt du MTX:
• Peu onéreux
• Souvent prescrit en pratique dermatologique
Efficacité retardée (3 mois en moyenne) étudiée
sur un faible effectif
PHRC français (CHRU Tours) en cours
Perez et al BJD 2010
2. Omalizumab (Xolair®)
5,4% d’acides
aminés de souris
IgG humanisée
anti-IgE: IgG1 kappa
150 kD (omalizumab)
Se fixe de manière sélective aux IgE libres
Blocage de la liaison des IgE à leur récepteur FcεRI sur le mastocyte
Diminue l’expression du FcεRI sur le mastocyte
Se fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcγRIIB).
Efficacité du Xolair® dans l’UC
Méthodologie
•
Etude monocentrique prospective ouverte
•
Avril 2009 à Janvier 2010
•
11 Patients présentant une urticaire chronique
•
•
•
•
Resistance à au moins quatre lignes de traitement
Auto-immunité ou non
DLQI altéré+++
Dose adaptée aux IgE selon protocole asthme
(150 à 300mg/15 jours), augmentée à 375mg/15
jours à partir de la 3ème injection si rémission
partielle. Durée de 4 mois puis phase d’entretien.
Objectif principal
•
Evaluer l’efficacité du traitement à 4 mois selon
– Rémission complète : Amélioration des symptômes
>75%
– Rémission partielle : Amélioration des symptômes
entre 50 et 75%
– Echec : Amélioration <50%
Objectifs secondaires
•
•
Déterminer une baisse de la consommation des
autres traitements
Evaluer la tolérance
Nombre de
patient
Nombre total
Pourcentage
(%)
11
Antécédents
Dysimmunité
4
36
Atopie
7
63
AntiH1
11
100
MTX ou ciclo
8
72
Corticoïdes
9
81
2
19
APS
4
36
Colchicine
1
9
Disulone
1
9
Traitement de
4ème ligne
Non sevré
n
%
Efficacité de Xolair
Rémission
complète
8
72
Rémission
partielle
1
9
Echec
2
19
Sevrage autres traitements
Arrêt ou
diminution AntiH1
9
81
Arrêt corticoïdes
0/2
0
Prise de poids
7
63
Bouffées de
chaleur
3
27
 IgE plasmatiq.
3
27
Céphalées
1
9
Tolérance
RESULTAT XOLAIR® sur
11 patients
• XOLAIR efficace dans les
urticaires chroniques
résistantes aux antiH1
• Arrêt ou diminution des
antiH1
• Bonne tolérance+++
• Rapport bénéfique risque
positif
Effective treatment of therapy-resistant chronic
spontaneous urticaria with omalizumab
Patiente avec
dermographisme
associée à l’UC
Mais XOLAIR : pas la panacée
• Peu d’efficacité sur les UC à la
pression
• Effet uniquement suspensif :
traitement au long cours
• Et donc son coût +++
Magerl et al JACI 2010 Sept
Cas clinique : Intérêt du sevrage
cortisonique
•Patiente 80 ans avec urticaire chronique depuis Décembre 2008.
•Juillet 2009: Corticodépendance à 20 mg/j et résistance aux antihistaminiques (dose x4)
et montelukast. Introduction de XOLAIR 150 mg/15 j
•Aout 2009: amélioration de 90% initiale à la 3ème injection (Cortancyl 5mg/j)
•Poussée d’urticaire à la 4ème injection (Cortancyl 20mg/j)
•Septembre 2009: arrêt Xolair après 6 injections car mauvaise tolérance et perte
d’efficacité. Reprise sevrage progressif du Cortancyl
•Actuellement arrêt du Cortancyl. Sous antihistaminiques (AERIUS 10mg/j): Disparition de
l’urticaire
 L’escalade thérapeutique n’est pas justifiée tant
que persiste une corticothérapie
3. Anticoagulants et UC
• Urticaire chronique et protéines de la coagulation
(1993,2005)
(1999)
(2006)
Cugno et al. Autoimmunity 2010
3. Anticoagulants et UC
• Applications cliniques
Marqueurs d’évolutivité de l’UC
– D-dimères, F1+2 : taux corrélés à l’activité de l’UC
Fujii et al. J Dermatol 2008
Wang et al. JACI 2009
Thérapeutique
- Héparine non fractionnée SC (CALCIPARINE®) Chua et al. BJD 2006
- Warfarine
(COUMADINE®)
Parslew et al. Clin Exp Allergy 2000Mahesh
et al. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009
- Pipyridamole (PERSANTINE®)
Khalaf et al. JEADV 2008
 Nouvelles voies thérapeutiques qui restent à confirmer
Conclusion
Devant une urticaire chronique:
1. SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE
2. Traiter les patients (augmenter les doses
d’antihistaminiques x4)
3. Eviter les conduites attentistes
4. Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire
n’est pas une maladie mortelle
5. Penser au Xolair® comme alternative
thérapeutique
Angioedeme
• Urticaire profonde : plus on s’éloigne du nombril,
plus il y a de mastocytes (donc visage, langue,
mains, pieds, OGE)
• Si pas d’anaphylaxie, AO = bénin comme urticaire
non allergique
• Causes d’AO avec risque vital :
– AO anaphylactique
– Déficit en C1qinh (mais pas d’urticaire superficielle
associée)
– AO sous IEC (CI de classe, éviter sartans)
Anomalies du métabolisme de la
Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut
poids moléculaire
KININES
Dont
↗BRADYKININE
ANGIOEDEME
Fuite capillaire avec
gonflement des
tissus cutanés et
sous-muqueux
Anomalies du métabolisme de la
Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut
poids moléculaire
+
KININOGENASES
Contrôle la formation de la BK
(angioedeme si excès)
KININES
Dont
↗BRADYKININE
ANGIOEDEME
Fuite capillaire avec
gonflement des
tissus cutanés et
sous-muqueux
Protéases à sérine
Kallicréine
Sous contrôle F12
Plasmine
Complexe C1
Anomalies du métabolisme de la
Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut
poids moléculaire
+
KININOGENASES
Contrôle la formation de la BK
(angioedeme si excès)
KININES
Dont
↗BRADYKININE
Protéases à sérine
Kallicréine
Sous contrôle F12
Plasmine
Complexe C1
ANGIOEDEME
Fuite capillaire avec
gonflement des
tissus cutanés et
sous-muqueux
KININASES: dégradent la BK
(angioedeme si déficit)
- Enzyme de conversion de l’angiotensine
- Aminopeptidase P
- Carboxypeptidase N
Anomalies du métabolisme de la
Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut
poids moléculaire
+
KININOGENASES
Contrôle la formation de la BK
(angioedeme si excès)
KININES
Dont
↗BRADYKININE
Protéases à sérine
Kallicréine
Sous contrôle F12
Plasmine
Complexe C1
ANGIOEDEME
Fuite capillaire avec
gonflement des
tissus cutanés et
sous-muqueux
+
C1 INH
Contrôle les protéases
Gène = SERPING1/C1INH
œstrogènes
(action sur ERE dans gène F12)
KININASES: dégradent la BK
(angioedeme si déficit)
- Enzyme de conversion de l’angiotensine
- Aminopeptidase P
- Carboxypeptidase N
-
IEC
AO secondaire aux IEC et ARAII
• 0,7% (0,2 - 2,2%) des patients traités
• Survenue imprévisible sous traitement
– En moyenne à 1 mois, jusqu’à 8 ans de traitement
– Le risque persiste jusqu’à 4 ans après l’arrêt de l’IEC
• Environ 10% risque de récidive sous ARAII
• Test thérapeutique à l’Exacyl
• Intérêt de l’icatibant (Firazyr®) : inhibition
compétitive récepteur aux bradykinines
Bas et al Ann Emerg med 2010
AO par déficit en C1q esterase inh
• Oedemes spontanés (non prurigineux, sans
erythème) ou lors de traumatismes. Crises
« pseudo chirurgicales » abdominales
• 2 grands groupes étiologiques :
– Génétique : AD, 50% s’expriment après 10 ans
– Acquis : début > 40 ans et PAS DE CONTEXTE
FAMILIAL
• Lymphomes
• Maladies auto immunes (Ac anti C1qinh)
• Pilule, IEC
Dépistage
• Cascade d’activation voie classique non
réprimée : diminution du C4
• Penser alors à doser C1qinh si contexte
clinique évocateur
– Pondéral
– fonctionnel
Traitement
• DANATROL (danazol) : stimule la production de
C1q inh par le foie. Traitement de fond.
– CI : grossesse, Kc de prostate, hépatopathie, atcd
thrombose
• EXACYL (acide tranexamique) inhibe la
production de plasmine et l’activation de C1q
par la plasmine
– CI : atcd thrombose, I Rénale
En urgence
• BERINERT (C1q inh issu de plasma humain)
• RUCONEST (C1q inh recombinant)
– CI si allergie à certains Ag de lapin (IgE spé de
routine)
– Probable traitement du futur car production
illimitée et pas de souci viral
– Pour l’instant pas d’AMM chez l’enfant
Conclusion
Devant une urticaire chronique:
1. SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE
2. Traiter les patients (augmenter les doses
d’antihistaminiques x4)
3. Eviter les conduites attentistes
4. Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire
n’est pas une maladie mortelle
5. Penser au Xolair® comme alternative
thérapeutique
Service d’Allergologie et Immunologie Clinique
CHU Lyon-Sud www.allergolyon.org
Unité de recherche clinique en immunologie
Inserm U851