Transcript Resultados Clínicos

INTRODUCCIÓN
• Primeras guias ASCO acerca Ganglio Centinela (GC) en cáncer de
mama temprano fueron publicadas en año 2005
• Para ese momento, había un solo ensayo clinico randomizado
(Veronesi et al)
• Desde ese entonces, nuevos ensayos randomizados fueron llevados a
cabo y esta publicación refleja la actualización de la literatura.
PREGUNTAS DE LA GUIA
• 1er Pregunta: Pueden los pacientes con GC libres de tumor evitar la
linfadenectomía axilar (LA) ?
• 2da Pregunta: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC
metastasico ?
• 2.1 En el caso de mujer que planean con cirugia conservadora
(CC) con RT mamaria ?
• 2.2 En el caso de mujer que planean mastectomía ?
• 3er Pregunta: Cual es el rol del GC en circunstancias especiales de la
práctica diaria ?
MÉTODOS
• ASCO convocó a un Comité de Actualización Multidisciplinario
formado por expertos en oncología clinica, patología, radioterapia
oncológica, oncología quirúrgica, implementación de guías y derecho.
• Se realizó una revisión sistemática de la literatura en Medline entre
fechas Feb 2004 y Ene 2013
MÉTODOS
• Los artículos fueron seleccionados para incluirse en esta revisión
sistemática si cumplían los siguientes criterios:
• Población: mujeres con cancer de mama estadío temprano
• Para preguntas 1 y 2: RCT fase III en lengua inglesa o revisiones
sistemáticas o meta-análisis rigurosamente desarrollados
• Para pregunta 3 (circunstancias especiales): estudios de cohorte
comparativos prospectivos
RESULTADOS
• Para preguntas 1 y 2: 9 RCT cumplieron criterios de inclusión
• Para pregunta 3: 13 estudios de cohorte cumplieron criterios de
inclusión.
• Ningun estudio fase II, meta-análisis o revisión sistemática cumplieron
los criterios necesarios para ser incluídos en la guía ASCO.
RESULTADOS
• Pregunta 1: Pueden los pacientes con GC libres de tumor evitar la
diseccion ganglionar axilar (LA) ?
RECOMENDACIÓN 1
• NO se debe recomendar LA en mujeres con GC libres de tumor.
• Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: Fuerte. Fuerza
de recomendación: Alta
RESULTADOS
• Pregunta 1: 7 RCT fueron publicados desde guía previa del año 2005:
1) NSABP B32 (Lancet Oncol 2010)
2) ALMANAC (Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary
Clearence) (J Natl Cancer Inst 2006)
3) Sentinella/GIVOM (Gruppo Interdisciplinare Veneto di Oncologia
Mammaria) (Ann Surg 2008)
4) Canavese et al, RACS (Royal Australasian College of Surgeons) (Ann
Oncol 2009) / 5) SNAC (Sentinel Node Versus Axillary Clearence)
(Breast Cancer Res Treat 2009)
6) NCT 00970983 (Veronesi et al)
7) Cambridge/East Anglia Study Group (JCO 2005)
RESULTADOS
• Pregunta 1: Resultados Clínicos:
* Sobrevida/Mortalidad: 5 trials reportaron resultados en SG y/o
mortalidad: ninguno de los estudios demostró diferencias significativas.
El estudio más grande (NSABP B32, Lancet Oncology 2010): N = 5611
Log rank comparison OS: HR 1.2 (IC95%; 0.96 – 1.5; p=0.12)
SV 8 años estimada por Kaplan-Meier para GC + LA vs GC de 91.8 %
(IC 95%, 90.4 – 93.3) vs 90.3 (IC 95%, 88.8 – 91.8)
* DFS: 4 trials: ninguno demostró diferencias significativas
NSABP B32: recurrencias loco-regionales 2% en ambas ramas
Canavese et al.: tasa anual de eventos por 1000 (incluyendo muertes):
16.2 GC y 18.6 LA
RESULTADOS
•Eventos adversos: 5 trials reportaron resultados de eventos adversos
En mayoria de trials los EA fueron mayores en GC libres + LA vs solo
GC e incluyeron:
•Linfedema, infecciones, seroma, déficit neurológico y sensitivo
(incluyendo parestesias, omalgia y/o dificultad en motilidad)
4 trials reportaron linfedema: ocurre aun en pacientes con GC solo, pero
a tasas menores que LA:
Estudio ALMANAC: Linfedema moderado a severo a 12 meses: 1% GC
vs 2% LA (p < 0.001)
GIVOM trial: también diferencias estadísticamente significativas.
RESULTADOS
•Deficit neurologico: los 4 trials que reportaron resultados, demostraron
diferencias estadísticamente significativas entre GC y LA.
• OTROS RESULTADOS
Performance: 6 trials reportaron performance GC
Tasa de Falsos Negativos: en 6 estudios: entre 4.6 % y 16.7 %
VPN: entre 90.1 y 96.1 %
Precisión global: 93 – 97.6%
RESULTADOS
•QOL: 3 estudios reportaron resultados:
No hubo diferencias significativas o favorecían GC (ALMANAC)
RESULTADOS
• Pregunta 2: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC
metastasico ?
Esta respuesta está basada en 2 RCT: reportan resultados de eficacia y
EA, en pacientes con metastasis en GC randomizados a LA vs no LA:
• ACOSOG Z0011
• IBCSG 23-01
RESULTADOS
• ACOSOG Z0011
RCT fase III no inferioridad en SG N= 891
Random: GC vs GC + LA
Inclusión: GC con metastasis en hasta 2 GC + T1/T2 con tumorectomia
+ RT volumen mamario
La extensión del compromiso axilar fue micrometastásico (foco mtts <
2mm) en aprox 50% de pacientes
End point 1º: SG
RESULTADOS
• IBCSG 23-01
RCT fase III no inferioridad en DFS . N = 934
Inclusión: GC con micrometastasis
Mayoria de pacientes tenían mtts en 1 GC
ACOSOG Z0011 y IBCSG 23-01: > 80% RE +
Ambos estudios fueron cerrados prematuramente por no alcanzar metas
de enrolamiento.
23-01: 934 / 1960
Z0011: 891 / 1900
RESULTADOS
• Pregunta 2.1: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC
metastásico que planean CC + RT volumen mamaria ?
RECOMENDACIÓN 2.1
• NO se debe recomendar LA en mujeres con cancer de mama temprano
y metástasis en 1 o 2 GC que serán tratadas con RT a volumen mamario
con fraccionamiento convencional
• Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: Fuerte. Fuerza
de recomendación: Alta
RESULTADOS
• Pregunta 2.1: Resultados Clínicos:
• Mortalidad: No hay impacto negativo aparente al omitir LA luego de
mediana de seguimiento de 6.3 años (ACOSOG Z0011).
Existiendo una diferencia estadisticamente significativa para no
inferioridad en mortalidad (limite no inferioridad 1.3) : HR 0.79 (IC90%:
0.62 – 1.23)
SV 5 años: GC 91.8% (IC95%: 89.1-94.5%) vs LA 92.5% (IC95%: 90 –
95.1%)
RESULTADOS
• Pregunta 2.1: Resultados Clínicos:
• DFS: No hubo diferencias estadísticamente significativas en DFS en
Z0011. HR 0.82 (IC95%: 0.58 – 1.17)
DFS 5 años: GC 83.9 % (IC95%: 80.2 – 87.9) vs LA 82.2 % (IC95%:
78.3 – 86.3)
IBCSG 23-01, hubo una reducción de 3.4 % en DFS para GC
solo, estadisticamente significativo para no inferioridad, con seguimiento
de 5 años. HR para GC vs LA = 0.78, IC95% 0.55 – 1.11, p = 0.0042.
DFS 5 años GC: 87.8% (IC95% 84.4 – 91.2) vs LA: 84.4 (IC95% 80.7 –
88.1)
RESULTADOS
• Pregunta 2.1: Resultados Clínicos:
• Eventos adversos: ACOSOG Z0011: diferencias estadisticamente
significativas en linfedema (según reportes subjetivos, sin medición de
volumen de miembro superior) a 12 meses, siendo mayor para LA. (p<
.001)
Tambien diferencias significativas en seroma y parestesias en LA (p <
.001), pero no en limitación de movilidad a los 12 meses.
También hubo diferencias en tasa de infecciones reportadas a favor de
GC (p = .0026)
RESULTADOS
• Pregunta 2.1: Resultados Clínicos:
• Eventos adversos: IBCSG 23-01: menor tasa de linfedema (13% vs
3%, p < .0001) a favor de GC.
Las tasas de neuropatia sensitiva (18% vs 12%, p = .012) y neuropatia
motora (8% vs 3%, p = .0004) también a favor de GC
• QOL: no hay aun reportes de estos hallazgos.
RESULTADOS
• Pregunta 2.2: Es necesaria LA para todos los pacientes con GC
metastásico que planean mastectomia ?
RECOMENDACIÓN 2.2
• Se puede recomendar LA en mujeres con cancer de mama temprano y
metástasis en 2 GC que serán tratadas mastectomia.
• Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: Baja. Fuerza de
recomendación: Débil
RESULTADOS
• Pregunta 2.2: Revisión de la literatura:
• La recomendación se basa en un subgrupo de participantes del estudio
IBCSG 23-01: 9% de los participantes en cada rama recibieron
mastectomía (LA, eventos 6/44 ; no LA, 3/42 ).
• En el estudio de este subgrupo, HR para GC vs LA = 0.52 (IC99% 0.09
– 3.1)
Se necesita mayor investigación para poder responder esta pregunta.
RESULTADOS
• Pregunta 3: Cual es el rol del GC en circunstancias especiales de la
práctica diaria ?
Aclaración: la evidencia es insuficiente y escasa en la mayoría de los
casos.
RECOMENDACIÓN 3.1: Multicéntrico
• Se puede ofrecer GC en mujeres con tumores multicéntricos:
Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: intermedia.
Fuerza de recomendación: moderada.
RESULTADOS
RECOMENDACIÓN 3.1: Multicéntrico
• Revisión de literatura:
Se analizaron 5 estudios observacionales.
*1 estudio reportó SG y recurrencia axilar: no hubo diferencias
significativas.
* 1 estudio reportó SG y SLE, 2 estudios en recurrencia y 3 en
performance del GC. No hubo diferencias significativas.
Interpretación: los riesgos de omitir LA no parecen superar los
beneficios de GC.
RESULTADOS
RECOMENDACIÓN 3.2: CDIS
• Se puede ofrecer GC en mujeres con CDIS, cuando serán sometidas a
mastectomía.
Beneficios superar Riesgos. Calidad de evidencia: insuficiente.
Fuerza de recomendación: Débil.
Se puede realizar GC para CDIS diagnosticada por bx minimamente
invasiva cuando:
1)Se planea realizar mastectomía, lo que excluye la posibilidad de GC en
una segunda cirugía.
2)Las imágenes o el examen físico muestran lesión altamente sugestiva
de carcinoma invasivo
RESULTADOS
3) El área de CDIS en imágenes es grande (> o igual 5 cm).
Revisión de la literatura:
No hubo estudios que cumplieran los criterios de evaluación de GC en
pacientes con CDIS.
La tasa de identificación de GC metastásico en revisiones sistemáticas en
pacientes con CDIS puro es 0.9% para pN1 y 1.5% para pN1mic
RESULTADOS
RECOMENDACIÓN 3.3: Cirugía previa
• Se puede ofrecer GC en mujeres con cirugía previa de mama y/o axila
Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: intermedia.
Fuerza de recomendación: fuerte
Revisión de literatura:
Se encontraron 2 estudios observacionales que cumplían los criterios.
Estos no reportaron OS ni DFS.
Ambos estudios reportaron performance (precisión) de GC y no
encontraron diferencias en resultados.
RESULTADOS
RECOMENDACIÓN 3.4: Terapia sistémica neoadyuvante/preoperatoria
• Se puede ofrecer GC en mujeres con terapia sistemica neoadyuavnte o
preoperatoria
Beneficios superan riesgos. Calidad de evidencia: intermedia.
Fuerza de recomendación: moderada
GC puede ser ofrecido antes o posterior a Terapia neoadyuvante /
preoperatoria, pero el procedimiento parece ser menor preciso a
posterior de terapia sistemica.
RESULTADOS
Revisión de la literatura:
Se encontraron 3 estudios de cohortes.
Ninguno reporto resultados de SG. 1 reportó recurrencia. Los 3 estudios
reportaron performance de GC.
La mayoría de los estudios no mostraron diferencias significativas en
resultados entre los que recibieron terapia sistémica y aquellos que no,
incluyendo Tasa de Falsos Negativos.
RESULTADOS
1er estudio: Lee et al. (Breast Cancer Res Traet 2007)
N = 875 (238 recibieron QT pre-operatoria). Carcinoma de mama
temprano.
Tasa de identificación de GC:
QT preoperatoria: 77.6 %
No QT preoperatoria: 97% (p < 0.001)
TFN: 5.6 vs 7.4 % (no significativo)
Precisión: 97% vs 95.9 % (no significatvo)
RESULTADOS
2do estudio: Canavese et al. (Eur J Surg Oncol. 2011)
Inclusión: pacientes con carcinoma de mama localmente avanzado y
axila clinica positiva (N = 64) con QT neoadyuvante
Grupo comparador: RCT previo con carcinoma temprano
Identificación de GC: 93.8%
TFN = 5.1 %
Precisión: 96.7 %
Resultados similares al grupo comparador. Sin diferencias significativas.
RESULTADOS
RECOMENDACIÓN 3.4: Terapia sistémica neoadyuvante/preoperatoria
• Interpretación clínica: hace referencia a 2 estudios adicionales que no
fueron incluídos en la revisión sistemática debido a la fecha de su
publicación.
• SENTINA (Sentinel Neoadjuvant) trial. (Lancet Oncol Jun 2013)
Estudio prospectivo, multicéntrico, en 103 instituciones de Alemania y
Austria.
End Point 1º: TFN de GC luego de QT neoadyuvante en pacientes que
convertían de cN1 a ycN0
RESULTADOS
• SENTINA trial
Tasa de detección GC: 80.1% (IC 95% 76.6 – 83.2%) n= 474/592
TFN = 24.3 % (17 / 70) para 1 GC
= 18.5 % (10 / 54) para 2 GC
End Point 2º: TFN de GC luego de QT neoadyuvante en pacientes con
pN1 por GC inicial luego de QT neoadyuvante
Tasa de detección GC: 60.8% (IC 95% 55.6 – 65.9%) n= 219/360
TFN = 51.6 % (95% CI 38·7–64·2; 33/64).
RESULTADOS
• ACOSOG Z1071 (JAMA, Oct 2013)
Inclusión: Pacientes con carcinoma de mama con axila clínica positiva
(cN1 o cN2) tratados con QT neoadyuvante
End point 1º: TFN
N = 756
Tasa de identificación de GC: 92.9 %
TFN 2 GC= 12.6% (IC90% 9.8 – 16.0 %)
TFN 1 GC = 31 %
TFN (si solo 1 agente radiocoloide o azul patente) = 20%
RESULTADOS
RECOMENDACIÓN 4.1: Tumores gandes y localmente avanzados
• Hay datos insuficientes para cambiar la recomendación del año 2005
acerca de no realizar GC en pacientes con tamaño tumoral T3/T4
Calidad de evidencia: insuficiente. Fuerza de recomendación: débil
Revisión de literatura:
Se encontró solo un estudio. N = 64 , cancer de mama localmente
avanzado. El grupo comparador (pacientes con estadio temprano) fue de
un RCT previo.
La precisión global fue 96.7% en localmente avanzado vs 93 % estadio
temprano.
RESULTADOS
Otros resultados:
Tasa de Falsos Negativos: Localmente avanzados: 5.1 % vs temprano 5.8
%
VPN: localmente avanzado: 91.3% vs temprano: 91.1 %
Recomendación 4.2
No hay datos suficientes para recomendar GC en pacientes con
carcinoma de mama inflamatorio.
RESULTADOS
Recomendación 4.4
No hay datos suficientes para recomendar GC en pacientes embarazadas.
Calidad de evidencia: insuficiente.
Fuerza de recomendación: débil