Transcript MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel`a

MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
!
O
H
O
OEt
OEt
H
O
OEt
EtNH2
OEt
-H2O
+
O
O
 aktywne zw.
karbonylowe (estry kw.
malonowego)
 kat. są aminy
1
kondensacji Knoevenagel’a - mechanizm
H
HN
:
N
H
O
O:
O
OEt OEt
R2
H
R1
:
:
R1
N
: OH
N
R1
R2
N
OEt
O
1
:
H
1
R
2
N
H
H
R2
R
O
2
OEt
O
-H2O
N
H
R1
OEt
O
HN
R2
N
:
N
R
EtO
:
O
R
:O:
HN
HN
H
:
2
:
:
R
O
OEt OEt
H
N
H
:O:
R
O
OEt OEt
O
1
:
H
: :
H
O
:O
O
1
R
R
2
H
N
H
EtO
OEt
: :
OEt
: :
EtO
H
N
H
:O
R1
N
O
R2
:
N H
NH
OEt OEt
O
R1
O
+
NH
R2
2
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
zw. 1,3-dikarbonylowe - najczęściej stosowane
O
O
O
O
OEt OEt
O
O
O
O
O
O
O
OEt
O
O
O
N
N
O
N
OH
O
O
O
O
O
Produkt kondensacji Knoevenagel’a są bardzo reaktywne (niska energia orbitalu
LUMO) dzięki temu stanowią efektywny komponent reakcji wieloetapowych
realizowanych w układach „one-pot”
3
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – cyklizacja Dielsa-Aldera
Prof. Lutz Tietze – opracował nowy wariant reakcji MCR zwanej:
„Domino-Knoevenagel hetero-Diels-Alder reaction”
Tietze, L. F. ;Beifuss, U. Angew. Chem. Int. Ed. 1993, 32, 131;
Tietze, L. F. Chem. Rev. 1996, 96, 115;
Tietze, L. F. ; Modi, A. Med,. Res. Rev. 2000, 20, 304
ogólny schemat reakcji:
O
O
R3
1
+
R
R
2
O
BH
O
R3
X
R1
R2
O
X = OR, NR2
O
R3
2
O
R1
R
X
dwojaka możliwość realizacji:
R-DK (cyklizacja wewnątrzcząsteczkowa)
R-TK (cyklizacja międzycząsteczkowa)
4
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – cyklizacja Dielsa-Aldera
O
O
OH
+
O
O
O
O
Yb(OTf)3
M.S.
O
dioksan
t.pok
79%
O
OO
Appendino, G.; Cravotto, G.; Minassi, A. Palmissano, G. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3711
R
1
O
CbzN
R2
X
O
H
OBn
+
Y
R3
Z
O
EDDA
ultradzwieki
X
Y
Z
O
toluen
o
50 C, 15h
CbzN
R2
3
1R
R
Pd-C, H2 ,1atm
Y
X
Z
MeOH
t.pok, 24h
O
O
O
3
R
OBn
41, 71%
N
R2
R1
Tietze, L. F.; Evers, H.; Enno, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 903
5
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – cyklizacja Dielsa-Aldera
synteza asymetryczna :
przy udziale chiralnego aldehydu
HO
OH
EDDA
OHC
OH
H
Et3N
+
ksylen, t.w
48h
O
O
przy udziale chiralnego alkenu
O
O
65%
Machaeriol B
O
X
O
O
EDDA
OH
+
H
O
O
O
O
O
O
X
H
85%, dr 98:2
Cravotto, G.; Nano,G.M.; Palmisano, G.; Tagliapietra, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 707
6
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – cyklizacja Dielsa-Aldera
wpływ chiralnego katalizatora
OEt
ekwiwalent zw. 1,3dikarbonylowego
N
N
N
+
O
Cl
t-BuOH
pochodne proliny
N
Cl
Cl
O
MW 110oC
EtO
30 min.
Cl
70% dr syn/anti 4:1
CHO
Radi, M.; Bernardo, V.; Bechi, B.; Castagnolo, D.; Pagano, M.; Botta, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6572.
O
O
O
O
O
O
R
O
MeOH
+
RCHO
Ar
O
S
N
H
Ar
O
O
O
85%, 88%ee
Ramachary, D. B.; Chowdar, N.S.; Barbas III, C.F. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4233
7
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – heterocyklizacja Dielsa-Aldera
O
O
O
S
S
O
CHO
+
+
O
OEt
S
EtO
O
O
S
O
S
EtO
O
S
8
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – cyklizacja Dielsa-Aldera
Synteza bibliotek indolowych alkaloidów o znaczeniu farmakologicznym
NCbz
N H
t-BuO2C
NCbz
EDDA
benzen
CHO
o
O
O
60 C, 12h
(-H2O)
O
O
NCbz
N H
t-BuO2C
N
H
t-BuO2C
O
O
O
OPMP
(-Me2CO)
N H
t-BuO2C
H
O
O
t-BuO2C
N H
t-BuO2C
H
N
OPMB
O
O
HN
N
H
O
H
O
H2, Pd(C)
K2CO3
MeOH
t.p, 4h,
(-CO2)
O
OPM
B
NCbz
H2O
OPMB
H
O
O
NCbz
H
O
H
H
N
(-H2O)
H
CO2Me
Tietze, L. F.; Zhou, Y. F. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2045.
H
MeO2C
hirsutine
H
OMe
9
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
A : kondensacja Knoevenagel’a – cyklizacja Dielsa-Aldera
O
H
O
(CH2O)n
OH
+
HO
EtOH
MW 200oC
20 min.
H
O
O
H
O
O
H
H
O
H
O
H
O
O
H
80%, dr 1:1
Jiménez-Alonso, S.; Estévez-Braun, A.; Ravelo, Á. G.; Zárate, R.; López, M. Tetrahedron 2007, 63, 3066
10
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
B : kondensacja Knoevenagel’a – addycja Michaela
w tych reakcjach nukleofilami najczęściej są enaminy
O
O
+
N
H
N Boc + O
CHO
O
Boc
N O
D, L-prolina
MeCN
O
O
O
90%
N
H
Betankort, J. M.; Sakthievel, K.; Thayumanavan, R.; Barbas, C. F. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4441
11
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
B : kondensacja Knoevenagel’a – addycja Michaela
Kondensacja Yonemitsu
metoda ogólna
O
R
O
+ RCHO +
N
H
O
O
O
O
N
H
różne aldehydy
O
O
HO
CO2H
N
H
H
N
HO
H
O
H
ButO2C
NH
R
NH
N
H
N
H
O
O
Burke, M.D., Schraiber, S.L. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 46
12
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
B : kondensacja Knoevenagel’a – addycja Michaela
NO2
L-prolina (15% mol)
CH3Cl
CHO
O
+
+
O
O
NO2
O
O
O
O
t.p., 16h
O
78%
brak enancjoselektywności
List,B. Synlett 2001, 1675
List,B.; Castello, C.Synlett 2001, 1687
13
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
B : kondensacja Knoevenagel’a – addycja Michaela
użycie katalizatora (S)-1-(2-pirolidynometylo)pirolidyny wpływa na
stereoselektywność reakcji
N
H
N
EtO2C
CHO
OEt
+
O
OEt
O
(15% mol)
CO2Et
O
aceton/DMSO
52%
49% ee
J. M. Betancort, J. M.; Sakthivel, K.; Thayumanavan, R.; Barbas III, C. F.;Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4441
14
MCR z udziałem kondensacji Knoevenagel’a
B : kondensacja Knoevenagel’a – addycja Michaela
O
1
R
O
O
2
R
OEt
+
NC
CN
R1 R2
EtOH
3
R
CN
Et3N
NH2
NH2
R3
HN
t.w
15 min.
N
O
NH2
47-79%
R
R
1
O
N NH
+
3
R
2
CN
CN
15